技术标准文件的编制与工艺验证

1、技术标准文件的编制与工艺验证一、技术标准的重要性1.GMP文件的分类通常为技术标准、管理标准、工作标准、记录。2.从某种角度讲，管理标准、工作标准是技术标准得以贯彻实施的保证。3.实施GMP的目的在于最大限度地减少差错、污染、混淆，达到零缺陷目标，确保产品符合质量标准（技术标准），以这个意义上讲技术标准对药品生产是至关重要的。4.技术标准先行我国推行标准化法时曾提出了技术标准先行的观点。 由此说来技术标准是十分重要的。二、技术标准的内容1.技术标准 工艺规程 质量标准 检验规程2.工艺规程几乎包含质量标准的全部内容（原料、辅料、中间体、包材、成品）。3.工艺规程是技术标准中最为重要的文件。三、

2、关于工艺规程1工艺规程是产品生产管理的主要文件 药品生产质量管理规范（1998版）第八章第六十二条：“ 产品生产管理文件主要有1生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程”。三、关于工艺规程2工艺规程是基准性技术标准文件 工艺规程是经过验证，对产品的设计、生产、包装、规格标准及质量控制进行全面描述的基准性技术标准文件。 工艺规程是编制标准操作规程、批记录、生产指令、包装指令的重要依据。 在文件编制的实际过程中，我们经常发现由于没有充分认识工艺规程的“ 基准性”问题，没有下功夫编制好这一文件，而导致SOP、批记录等一系列生产管理的重要文件编制不理想，质量管理文件中的质量标准编制不规范，当然也直接影响

3、检验规程的编制。四、工艺规程与产品工艺验证1.验证是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺。2.工艺验证模拟性生产及试生产性验证的主要目标是验证与生产质量相关的各种规程的适用性和可靠性。具体地说就是要验证产品工艺规程和各工序岗位SOP的适用性、有效性，证明工艺的可靠性和重现性，证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品。设计/立标再验证验证监控定标生产质量四、工艺规程与产品工艺验证3. 实施GMP的六步循环：设计/立标、验证、定标、生产、监控、再验证。如图：四、工艺规程与产品工艺验证我们用这个循环模式来狭义地说明工艺规程与工艺验证关系。简而言之，工艺规程编制是

4、设计/立标的过程，是在中试优化工艺基础上编制，工艺验证则是验证过程，通过验证对工艺规程修订完善确认是定标的阶段。五、工艺规程的内容与编制1文件的编制程序 1.1 首先由本企业负责中试工作的研发部门组织起草产品的生产工艺规程，作为初稿。 1.2 由生产管理部门召开生产、质量、设备、供应有关专业技术人员对工艺规程的初稿进行初审，同时对文件统一格式、专业术语、符号、计量单位，经总工程师修订后确定初审稿。五、工艺规程的内容与编制1.3 修订后的产品生产工艺规程，特别是每个工艺过程和工艺技术标准，必须经过验证，在验证过程中进行确认，发现问题，及时修订，不断完善。1.4 通过验证，产品质量达到了设计标准，

5、起草人再根据验证中发现的问题，进行再修订定稿，确定实施日期。注明起草人、审核人签字，日期。1.5 由起草人填写产品生产工艺规程编制审批表，报公司总工程师批准后，下发实施，档案室留一份作备份。起草初稿确定初稿实施修订与确定验证初稿五、工艺规程的内容与编制 1.6 编制流程：五、工艺规程的内容与编制2编制内容，首先应阐明编制的依据 2.1 产品概述：包含药品名称、汉语拼音、剂型、性状、功能主治、用法用量、规格、贮藏、包装、有效期、批准文号。（与批准的质量标准一致）五、工艺规程的内容与编制2编制内容 首先应阐明编制的依据 2.2 处方：处方来源、历史沿革和标准处方。n 处方来源：为国家标准或新药标准

6、。n 历史沿革：为产品注册的历史过程。n 标准处方：为质量标准中的处方，同时还应注明处方量、辅料名称及用量和制成量。 2.3 制法：为质量标准中的制法。五、工艺规程的内容与编制2.4 生产工艺流程：以工艺流程图表示，划出每个工艺过程的方框图，标明主要工艺参数、洁净级别、质量监控点。2.5 原药材的整理炮制：按原药材质量标准中炮制项叙述。五、工艺规程的内容与编制2.6 操作过程及工艺条件n 按工序及工艺流程图叙述工艺过程，要求参数准确，术语科学、规范、明确、精炼、详细说明有关单元操作的方法。n 详细叙述工艺条件，特别是品种特性参数及条件。n 合理制定各工序物料平衡范围及计算公式。n 合理确定生产

7、批量。五、工艺规程的内容与编制2.7 原料质量标准：为国家标准或新药标准，同时还应注明储存期及微生物限度(内控标准)。2.8 辅料质量标准：为国家标准或新药标准，应注明储存期及微生物限度。五、工艺规程的内容与编制2.9 包装材料质量标准n 文字及图案按产品注册内容叙述。n 质量标准中的检查内容，应根据企业检验能力确定。n 内包材料应注明储存期及微生物限度。五、工艺规程的内容与编制2.10 中间产品质量标准：以过程检验控制为原则，合理确定中间产品的项目及检验内容。2.11 成品质量标准：为国家标准或新药标准，同时还应注明内控标准及有效期。2.12 质量监控：根据工艺过程及影响质量的关键因素，设置

8、质量监控点，并制定监控频次及监控方法和标准。2.13 物料消耗定额：应根据处方提出合理计算消耗定额，包括原辅料及包装材料消耗定额。五、工艺规程的内容与编制2.14 设备n 设备览表：列出主要工艺设备的名称、型号、生产能力及生产厂家。n 设备的使用：应注明各主要工艺设备的标准操作规程。五、工艺规程的内容与编制2.15 技术安全与劳动保护：应指明生产过程中有毒有害的岗位及工艺过程，有毒有害岗位的安全保护及劳保措施，一般岗位的安全操作要求和注意事项。2.16 卫生：包括工艺卫生、环境卫生、人员卫生，指明执行的清洁规程。五、工艺规程的内容与编制2.17 劳动组织、岗位定员与生产周期n 根据制作产品生产

9、工艺，分别设置不同的生产工序。各工序的岗位定员，应与班产量、设备生产能力及操作要求相匹配，同时还应综合考虑到操作面积大小、洁净环境要求等因素。n 产品的生产周期应将产品的检验周期计算在内。五、工艺规程的内容与编制2.18 技术经济指标计算成品率 = 合格品数/理论产量100%损耗率 = （理论产量-合格品数-不合格品数-尾料量）/理论产量100%2.19 附录生产中使用的单位换算及理化常数。六、产品工艺验证内容与编制1验证方案的定义： 指为实施验证而制定的一套包括待验证科目（系统、设备或工艺）、目的、范围、标准、步骤、记录、结果、评价及最终结论在内的文件。 按照上述定义，产品工艺验证方案就应是

10、一份包含验证所有相关内容的完整文件。六、产品工艺验证内容与编制2工艺验证要点 2.1 工艺参数的可控性与重现性 2.2 收率与物料消耗的稳定性 2.3 中间产品与成品质量的确认六、产品工艺验证内容与编制3工艺验证方案的编制 一般由验证小组组长起草，并组织有关职能部门会审，验证小组会签，最后由分管的总经理批准。 3.1验证内容 (1)封面 验证项目名称 验证方案编定人 编定日期 验证小组分工及会签 批准人 批准日期六、产品工艺验证内容与编制(2)正文内容 简介：对待验证的对象进行描述。 目的：阐述工艺验证要达到的要求， 如：工艺参数应具可控性与重现性 收率与物料消耗应稳定在一定范围 中间产品与成品质量应符合规定等 范围： 部门及人员职责 验证程序 工艺流程及说明 验证必备条件的说明