骨质疏松诊治策略

1、南方医科大学附属珠江医院 蔡德鸿骨质疏松诊治策略骨质疏松诊治策略1骨的基本生理过程血骨交换骨折时出现修复：原有骨结构吸收，建立新骨重建：生长的骨体积构成适合力学要求的骨代谢构形：骨体积增长生长：2骨重建的生理过程骨重建的生理过程激活期激活期 破骨细胞前体转化为破骨细胞吸收期吸收期 1个月 破骨细胞出现，吸收骨质， 吸收陷窝形成转换期转换期 破骨细胞消失至成骨细胞出现形成期形成期 3个月 成骨细胞制造新骨，填充吸收陷窝3骨量的变化与年龄的关系骨量的变化与年龄的关系年龄（岁）8121620 30507090男性女性骨量608040老年骨质疏松绝经后骨质疏松4小梁骨骨再建过程步骤小梁骨骨再建过程步骤

2、ABCDHEFG5骨重建的调节因素骨重建的调节因素全身因素全身因素局部因素局部因素钙调节激素钙调节激素性激素性激素生长激素生长激素细胞因子细胞因子机械强度机械强度甲状旁腺素降甲状旁腺素降钙素、钙素、1 1，2525双羟维生素双羟维生素D D生长激素生长激素糖皮质激糖皮质激素甲状腺素甲状腺激素激素协同作用协同作用体力负荷体力负荷6钙平衡及其调节激素钙平衡及其调节激素低钙饮食肠道皮肤 2-3%血钙Ca2+20-40%Ca 70-80 %活性VD胃尿 20-25%+Ca2+甲状旁腺甲状腺C细胞降钙素骨骼+PTH+活性VDPTH15-20%高钙7骨结构与骨强度骨骨结结构构骨骨强强度度 应力应力 - 应

3、变曲线应变曲线张力剪切力8骨质量的重要性改变结构显著提高骨强度，但材料量变化甚微9抗骨吸收药物如何降低骨折发生率抗骨吸收药物如何降低骨折发生率骨量骨量 vsvs 骨质量骨质量两个看似矛盾的概念两个看似矛盾的概念 体外研究：60%-80% 压缩性骨折由骨的矿物质含量决定1 流行病学研究： BMD基线值可预测绝经妇女发生骨质疏松性骨折的危险性2 随机对照临床研究：抗骨吸收药物增加 BMD 同时降低骨折发生的危险3 因此BMD的变化被假定为评估骨折危险性治疗效果的替代终点1. Turner CH. J Biomech Eng. 1989;111:256-260. 2. Marshall D et a

4、l. BMJ. 1996;312:1254-1259.3. Eastell R. N Engl J Med. 1998;338:736-746.10. . . 但这样的假设并不正确!1,21. Sarkar S et al. J Bone Miner Res. 2002;17:1-10.2. Riggs BL, Melton LJ III. J Bone Miner Res. 2002;17:11-14.抗骨吸收药物如何降低骨折发生率抗骨吸收药物如何降低骨折发生率骨量骨量 vsvs 骨质量骨质量两个看似矛盾的概念两个看似矛盾的概念11骨量骨量vs骨质量骨质量矛盾的探讨矛盾的探讨1.Riggs

5、BL et al. N Engl J Med. 1990;322:802-92.Ettinger B et al. JAMA. 1999;282:637-453.Chesnut C lll et al. Am J Med.2000;109:267-764.Harris ST et al. JAMA. 1999;282:1344-525.Black DM et al. Lancet. 1996;348:1535-41促骨形成/抗骨吸收药物降低椎体骨折危险性增加椎体BMD氟化物10%35%鲑鱼降钙素236%1-1.5%雷诺西芬330%2-3%利塞膦酸钠441%3-5%阿仑膦酸钠547%6-8%12

6、骨量骨量概念的演变概念的演变进一步资料分析结果进一步资料分析结果FIT 研究： 椎体BMD明显升高，但椎体骨折发生率仅降低 16.4%1MORE 研究：髋骨BMD明显提高，但椎体骨折发生率仅降低 4%2“骨吸收抑制剂中，明显增加BMD的药物在降低骨折风险方面并不优于那些少量增加BMD的药物”3.FIT=Fracture intervention Trial; MORE= Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation study1. Cummings SR et al. Am J Med. 2002;112:281-92. Sarkar S et al.

7、J Bone Miner Res.2002;17:1-103. Riggs BL, Melton L J lll. J Bone Miner Res. 2002;17:11-413骨质量骨质量 VS VS 骨密度骨密度骨转换率骨转换率损伤程度损伤程度有机基质质量有机基质质量矿化质量矿化质量微结构微结构BMD142000 19902010200515骨的结构、有机基质、矿化及强度骨的结构、有机基质、矿化及强度骨结构和有机基质很重要，BMD反映的是骨的矿化正常的蜂窝状小梁骨骨质疏松的小梁骨16骨量丢失的机制骨量丢失的机制骨重建单位：骨重建单位： 是骨的基本代谢单位，是骨的基本代谢单位，10106

8、6瞬间处于瞬间处于 （BRUBRU） 活动状态活动状态激激 活活 率：率： 单位时间内骨表面新出现的单位时间内骨表面新出现的BRUBRU数，数， 激活率高，骨转换快激活率高，骨转换快骨重建负平衡：骨重建负平衡：BRUBRU中吸收的骨量大于形成的骨量。中吸收的骨量大于形成的骨量。暂时性骨丢失：暂时性骨丢失：BRUBRU吸收期短，形成期长，二者的吸收期短，形成期长，二者的 时间差使每个时间差使每个BRUBRU出现暂时骨丢失。出现暂时骨丢失。17NIH (National Institutes of Health) Consensus Development Panel on Osteoporosi

9、s Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA. 2001;285:785-795.骨质疏松症骨质疏松症: : 新定义新定义 骨强度受损为特征的骨骼疾病，导致骨折危险性增加 骨强度主要包括两个方面：骨量（骨密度）和骨质量 骨质量包括微结构、骨转换率、损伤积累 (例如, 微骨折)、骨质强度和矿化情况18骨质疏松的发病机制过度的骨重建破坏结构、影响胶原合成和基质矿化骨重建过程骨重建过程：破骨细胞激活前后破骨细胞激活前后成骨细胞成骨细胞19骨质疏松发病的决定因素骨质疏松发病的决定因素骨量峰值低骨量峰值低快速骨丢失快速骨丢失骨量降低骨量降低骨力学强度下降骨力学强度

10、下降骨折危险性骨折危险性骨结构退行性改变骨结构退行性改变疲劳性操作疲劳性操作骨小梁断裂骨小梁断裂骨细胞死亡速骨细胞死亡速率增加率增加骨细胞修复能力下骨细胞修复能力下降降20骨质疏松症的诊断和治疗骨质疏松症的诊断和治疗21 老年骨质疏松的发病率（年龄60岁）： 男性：14.6 % ; 女性：61.8 % 老年人骨质疏松性骨折的发生率： 男性：15.6 % ; 女性：23.5 %骨质疏松流行病学骨质疏松流行病学我国的统计资料我国的统计资料22骨质疏松特点骨质疏松特点 年龄相关性年龄相关性 在妇女更常见在妇女更常见 低骨量低骨量 骨组织微观结构退化骨组织微观结构退化 骨脆性增加骨脆性增加 骨折危险性

11、增加骨折危险性增加2324骨质疏松诊断标准骨质疏松诊断标准WHOWHO的的BMDBMD诊断分类：诊断分类：n 正常正常：BMDBMD骨峰值骨峰值 （青年成人平均值）（青年成人平均值）-1-1SDSDn 骨量减少骨量减少：BMD=BMD=骨峰值（青年成人平均值）骨峰值（青年成人平均值） - -（1 1SD-2.5SD)SD-2.5SD)n 骨质疏松骨质疏松：BMDBMD骨峰值骨峰值-2.5-2.5SDSDn 严重骨质疏松严重骨质疏松：BMDBMD 60岁男:女=1:21,25(OH)2D3合成下降下降以低转换为主松质骨, 皮质骨同时髋部绝经后骨松 老年骨质疏松27绝经后骨质疏松的发病机理绝经后骨

12、质疏松的发病机理雌激素缺乏雌激素缺乏骨对骨对PTHPTH敏感性敏感性骨胶原的转换、成熟骨胶原的转换、成熟 骨吸收骨吸收骨盐的含量骨盐的含量 血血CaCaPTH PTH 1,25(OH)2D3肠肠CaCa吸收吸收 负钙平衡负钙平衡 骨质疏松骨质疏松28老年骨质疏松症的发病机理老年骨质疏松症的发病机理户外活动减少，紫外线照射减少维生素D摄入减少肝肾功能减退，羟化酶减少1,25(OH)2VitD3减少肌力下降，神经肌肉协调下降血钙浓度下降甲状旁腺激素上升骨吸收增加骨质疏松骨矿化减少骨基质形成减少转化生长因子下降骨形成减少骨 折易跌倒29继发性骨质疏松症继发性骨质疏松症1. 内分泌疾病 柯兴氏病、性腺

13、机能减退、糖尿病、甲亢等2. 血液系统疾病 多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、贫血等3. 慢性疾病 慢性肝病、肾病、慢性多关节病等4. 先天性疾病 骨形成不全、高胱氨酸尿症等5. 废用性 全身性（长期卧床、肢体瘫痪）、局部性6. 药物 抗惊厥病、类固醇药、噻嗪类药物等可由下列疾病或药物引起30临床表现临床表现 腰背疼痛: 最常见、最主要最常见、最主要 身长缩短，驼背: 主要是椎体前部主要是椎体前部 骨折： 其中以髋部骨折髋部骨折最为严重31骨质疏松症患者发生骨痛的情况骨质疏松症患者发生骨痛的情况骨痛骨痛无骨痛无骨痛58.4%41.6%3233骨质疏松症患者发生骨折的情况骨质疏松症患者发生骨折的情况

14、骨折骨折无骨折无骨折79.8%20.2%34主要的骨质疏松性骨折皮质骨小梁骨小梁骨主要骨骼类型2 13 14 1女 男756555年龄（岁）髋部椎骨Colles骨 折 类 型35绝经后骨量丢失年龄相关的骨量丢失低骨量峰值其它危险因素低骨量低骨量非骨骼因素（跌倒倾向）骨质量（结构）骨折骨折骨质疏松骨折的决定因素骨质疏松骨折的决定因素36骨质疏松诊断方法骨质疏松诊断方法 X线摄片测量线摄片测量 光子吸收仪光子吸收仪 双能量双能量X线骨密度吸收仪线骨密度吸收仪 Q-CT（定量定量CT）测量法测量法 定量超声测量法定量超声测量法 骨形态计量学测量法骨形态计量学测量法 MicroCT骨量测定法骨量测定法

15、37 缺乏雌激素妇女，决定是否进行治疗 放射学上椎骨异常和/或骨质减少的病人，为了证实或排除骨质疏松症 正在治疗的骨质疏松病人，为了监控骨量的变化 长期接受糖皮质激素治疗的病人 患有无症状的原发性甲状旁腺机能亢进或伴有高危的骨质 疏松或其他疾病的病人骨量测定的主要指征38主要的骨量测定技术5-103-5300-100020-30分别测量椎体中的松质骨和皮质骨X线定量计算机断层扫描（OCT ）91-255-10腰椎、股骨、近端、周围骨双能X线双能X线吸收法（DXA）3133.5尺骨、桡骨、跟骨单能X射线单能X线吸收法（DXA）8-103-55局部20-45全身40-60腰椎、髋部及全身同位素（钆

16、153）双能射线双光子吸收法（DPA）21-255-10尺骨、桡骨同位素（1125）单能射线单光子吸收法（SPA）准确度（%）精确度（%）放射剂量（毫伦琴）扫描时间（分）测定部位照射源技术3940骨质疏松诊断方法骨质疏松诊断方法1）骨的合成代谢指标）骨的合成代谢指标：PICP（I型原胶原羟基端延长型原胶原羟基端延长肽），肽），PINP（I型原胶原氨基端延长肽），型原胶原氨基端延长肽），bALP（骨骨碱性磷酸酶），碱性磷酸酶），BGP（血清骨钙素）等血清骨钙素）等2）骨的分解代谢指标）骨的分解代谢指标：HOP（尿羟脯氨酸），尿羟脯氨酸），PYD，DPYD（I型胶原吡啶交联物），型胶原吡啶交联物）

17、，TRAP（抗酒石酸酸性抗酒石酸酸性磷酸梅），以及空腹尿钙磷酸梅），以及空腹尿钙/肌肝比值等肌肝比值等生化诊断方法生化诊断方法41 人口老龄化人口老龄化 我国大于我国大于6060岁的老人达岁的老人达1 1亿多，已超过总人口的亿多，已超过总人口的10%10% 中国人均寿命延长至中国人均寿命延长至7070岁，已进入老龄社会岁，已进入老龄社会防治骨质疏松症的必要性防治骨质疏松症的必要性42防治骨质疏松性骨折防治骨质疏松性骨折骨质疏松性骨折的治疗骨质疏松性骨折的治疗 骨折的外科处理骨折的外科处理 骨质疏松症的治疗骨质疏松症的治疗骨质疏松性骨折的预防骨质疏松性骨折的预防 骨质疏松症的治疗骨质疏松症的治疗

18、 增强老年人肌力和神经肌肉协调性，预放跌倒、损伤增强老年人肌力和神经肌肉协调性，预放跌倒、损伤43临床目标临床目标 缓解疼痛 增加骨密度 降低骨折发生率骨质疏松治疗目标骨质疏松治疗目标根本目标根本目标根据骨转换状态，调节骨代谢，使骨形成 骨吸收44骨质疏松症的治疗原则骨质疏松症的治疗原则1 1、预防性治疗、预防性治疗2 2、及早发现、及早治疗、减少骨折发生率、及早发现、及早治疗、减少骨折发生率3 3、减少伤残、康复治疗、减少伤残、康复治疗4 4、在鉴别诊断基础上治疗个体化、在鉴别诊断基础上治疗个体化5 5、目前尚无使骨质疏松骨骼恢复其最高骨量、目前尚无使骨质疏松骨骼恢复其最高骨量 和骨质量的治

19、疗和骨质量的治疗45骨质疏松治疗药物的分类骨质疏松治疗药物的分类抑制骨吸收的药物抑制骨吸收的药物 增加骨量的药物增加骨量的药物 改善骨质量的药物改善骨质量的药物降钙素降钙素 氟化物氟化物 降钙素降钙素雌激素雌激素 同化类固醇激素同化类固醇激素 活性活性VDVD衍生物衍生物活性活性VitDVitD衍生物衍生物 孕激素孕激素 PTHPTH片段片段双磷酸盐双磷酸盐 PTHPTH片段片段 第第2 2、3 3代双磷代双磷酸盐酸盐 生长激素生长激素 骨生长因子骨生长因子46绝经60岁绝经期骨质疏松65岁骨吸收抑制剂骨形成促进剂原发性骨质疏松症药物选择原则原发性骨质疏松症药物选择原则老年骨质疏松年龄Sour

20、ce: Osteoporosis and Active Vitamin D (1996) Eular Publishers, Basle骨转换率正常低下增高47原发性骨质疏松症药物选择原则原发性骨质疏松症药物选择原则Source: Osteoporosis and Active Vitamin D (1996) Eular Publishers, Basle 老年人骨质疏松老年人骨质疏松是以是以低转换低转换为主的骨质疏松，骨为主的骨质疏松，骨形成和骨吸收均降低，但骨形成的降低大于骨吸收形成和骨吸收均降低，但骨形成的降低大于骨吸收的降低，导致骨代谢负平衡，因此应该以的降低，导致骨代谢负平衡，因此

21、应该以促进骨形促进骨形成药物成药物治疗为主治疗为主 绝经后骨质疏松是以高转换为主的骨质疏松，骨绝经后骨质疏松是以高转换为主的骨质疏松，骨形成和骨吸收均增高，但骨吸收的增加大于骨形成形成和骨吸收均增高，但骨吸收的增加大于骨形成的增加，导致骨代谢负平衡，因此应该以抑制骨吸的增加，导致骨代谢负平衡，因此应该以抑制骨吸收药物治疗为主收药物治疗为主48骨质疏松症的诊断和治疗程序是否危险性识别骨量、骨质量测定是否存在危险选择预防或治疗饮食锻炼药物治疗钙制剂VD制剂鲑鱼降钙素其它药物雌激素常规预防和再评价定期预防49骨质疏松疗效的评估骨密度是一个必要、但局限的判断标准骨密度降低可以提示骨折的危险，但提高骨密

22、度并不意味就能减少骨折评估的最终和最精确的标准是骨折发生率，它受骨量和骨质量两方面的影响50骨 质 疏 松 的 预 防预防的关键是年轻时获得一个高的峰值骨量合理膳食，摄取足够的钙和维生素D适量户外运动以便提高维生素D的活化，并且增加肌力，增加骨骼负荷，维持骨量51抑制破骨细胞的药物：抑制破骨细胞的药物：双磷酸盐双磷酸盐 降钙素降钙素 雌激素雌激素 选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂促进成骨细胞的药物促进成骨细胞的药物：氟制剂：氟制剂作用于骨矿化的药物作用于骨矿化的药物：活性维生素：活性维生素D 钙剂等钙剂等药物按作用机理分类药物按作用机理分类521、快速、快速 -降低骨转换率降低骨转

23、换率 -提高骨密度提高骨密度 -降低骨折发生率降低骨折发生率2、有效、有效 -降低全身所有部位骨折发病率降低全身所有部位骨折发病率3、可靠、可靠 -长期应用疗效可靠长期应用疗效可靠 -安全，副作用少安全，副作用少53双双 磷磷 酸酸 盐盐54选择性结合在骨吸收的活选择性结合在骨吸收的活跃部位，抑制破骨细胞的跃部位，抑制破骨细胞的活性，从而减少骨量吸收活性，从而减少骨量吸收二磷酸盐的作用机制二磷酸盐的作用机制平 均 新 形 成平 均 新 形 成的 骨 量 超 过的 骨 量 超 过被 吸 收 的 骨被 吸 收 的 骨量时量时-当二磷酸盐治疗使骨量获当二磷酸盐治疗使骨量获得持续的净增加，使骨量得持续

24、的净增加，使骨量趋于恢复正常。趋于恢复正常。55-Q4，1995：10mg治疗绝经后妇女骨质疏松症治疗绝经后妇女骨质疏松症-Q4，1995：40mg治疗治疗Pagets病病-Q2，1997：5mg预防绝经后骨质疏松症预防绝经后骨质疏松症-Q3，1999：5mg/10mg预防及治疗皮质激素引起预防及治疗皮质激素引起的的 骨质疏松症骨质疏松症-Q4，2000：10mg治疗男性骨质疏松症治疗男性骨质疏松症FDA已批准的适应症（以福善美为例）已批准的适应症（以福善美为例）56二磷酸盐治疗的新策略表现在两个方面二磷酸盐治疗的新策略表现在两个方面-其一是间歇用药其一是间歇用药-其二是静脉途径用药其二是静脉

25、途径用药57-2001年福善美年福善美70mg/周研究结果发布：其效周研究结果发布：其效果与安全性等同于果与安全性等同于10mg/日，极大提高了患者日，极大提高了患者的依从性。的依从性。-依本磷酸钠是一个更强效，可口服及静脉使依本磷酸钠是一个更强效，可口服及静脉使用的含氮基团二磷酸盐，展示了该类药物临床用的含氮基团二磷酸盐，展示了该类药物临床应用的新前景。应用的新前景。二磷酸盐治疗新应用举例二磷酸盐治疗新应用举例58依本磷酸钠是一种强效的含氮基团二磷酸盐依本磷酸钠是一种强效的含氮基团二磷酸盐-依本磷酸钠促进了：依本磷酸钠促进了： 1.长给药间期抗骨质疏松用药方案的发展长给药间期抗骨质疏松用药方

26、案的发展 2. 快速静脉注射用药途径在临床的运用快速静脉注射用药途径在临床的运用-目前有一项临床研究课题正在研发持续（每目前有一项临床研究课题正在研发持续（每日）和间歇给药的依本磷酸钠口服制剂，同时日）和间歇给药的依本磷酸钠口服制剂，同时亦观察了间歇静脉注射依本磷酸钠在临床的应亦观察了间歇静脉注射依本磷酸钠在临床的应用。用。依本磷酸钠：介绍依本磷酸钠：介绍59-依本磷酸钠较既往的二磷酸盐作用强依本磷酸钠较既往的二磷酸盐作用强2-500倍倍-即使使用很大的剂量也不会损害骨的矿化即使使用很大的剂量也不会损害骨的矿化-剂量依赖性地保护骨量和骨强度剂量依赖性地保护骨量和骨强度,同时防止骨同时防止骨结构

27、的脆弱结构的脆弱-在代谢性骨病治疗中保护骨强度和骨的完整在代谢性骨病治疗中保护骨强度和骨的完整性性-增加骨量和骨密度的同时增加骨量和骨密度的同时,维持或轻度提高骨维持或轻度提高骨质量质量-可用于间歇给药治疗方案可用于间歇给药治疗方案-其疗效取决于累积剂量其疗效取决于累积剂量,而不是给药频率而不是给药频率.依本磷酸钠：临床前期总结依本磷酸钠：临床前期总结60三、三、HRT 和和 SERMS S electiveelectiveE E strogenstrogenR R eceptoreceptorMM odulatorodulator 非激素类药物非激素类药物 与雌激素受体结合与雌激素受体结合

28、对某些组织具有雌激素样作用对某些组织具有雌激素样作用 阻断雌激素对某些组织的作用阻断雌激素对某些组织的作用S H electiveormoneE R strogeneplacementR T eceptorreatment61-HRT：雌激素、雌孕激素、雄激素雌激素、雌孕激素、雄激素-替代治疗的诠释：利弊争议大替代治疗的诠释：利弊争议大-SERM：药物本身不是激素类，但能与雌激素药物本身不是激素类，但能与雌激素受体结合，具有组织特异性，在一些组织有类受体结合，具有组织特异性，在一些组织有类雌激素作用。雌激素作用。62-HRT不作为预防心血管疾病的措施不作为预防心血管疾病的措施-临床上应用临床上

29、应用HRT一定要权衡利弊一定要权衡利弊: -权衡利弊要全面权衡利弊要全面 -权衡利弊要个体化权衡利弊要个体化,针对每个妇女作出决策针对每个妇女作出决策63-对每位对每位HRT的妇女要弄清：该患者需不需的妇女要弄清：该患者需不需要要,能不能用，用药的目的是否恰当，用什能不能用，用药的目的是否恰当，用什么方式、药品、剂量及给药途径，何时开么方式、药品、剂量及给药途径，何时开始用，用多久以及如何制定监测计划始用，用多久以及如何制定监测计划64-对对WHI结果各国专家在发出警示的同时均结果各国专家在发出警示的同时均纷纷发表述评及指导性意见，我国为此召纷纷发表述评及指导性意见，我国为此召开北京专家研讨会

30、，得出以下建议。开北京专家研讨会，得出以下建议。-WHI是众多研究中的一个。是众多研究中的一个。WHI的设计是的设计是一大规模、双盲、随机对照的临床实验研一大规模、双盲、随机对照的临床实验研究，主要目的是研究究，主要目的是研究HRT与心血管疾病和与心血管疾病和乳腺癌发病风险的关系，并没有全面总结乳腺癌发病风险的关系，并没有全面总结HRT的益处。的益处。65-WHI的研究中，的研究中，ERT（单用倍美力单用倍美力0.625mg组）因没有发现乳腺癌和心血管组）因没有发现乳腺癌和心血管疾病的相对风险增加，实验仍在进行中，疾病的相对风险增加，实验仍在进行中，只是停止了连续联合雌孕激素组（倍美力只是停止

31、了连续联合雌孕激素组（倍美力0.625mg+安宫黄体酮安宫黄体酮2.5mg）。）。孕激素对孕激素对乳腺和心血管的作用还有待深入研究。乳腺和心血管的作用还有待深入研究。66-应用应用HRT必须权衡利弊必须权衡利弊 益处：益处：改善更年期症状，泌尿生殖道症改善更年期症状，泌尿生殖道症状状 ，骨质疏松预防等。，骨质疏松预防等。 风险：风险：长期应用（长期应用（4年）年）,须考虑相对风须考虑相对风险险67-HRT从绝经早期开始使用从绝经早期开始使用,可能收益更大可能收益更大-目前目前,HRT对改善绝经后妇女的绝经期症状对改善绝经后妇女的绝经期症状 是其他药物无法替代的是其他药物无法替代的,应在严格掌握

32、适应应在严格掌握适应 症及禁忌症下应用症及禁忌症下应用.68-使用任何使用任何HRT的药物都应坚持规范化的监测的药物都应坚持规范化的监测.-HRT应用要个体化应用要个体化.包括剂量包括剂量,配伍方案配伍方案,使用使用 时间等需遵循个体化的原则时间等需遵循个体化的原则69雷洛昔芬的雷洛昔芬的3维模式维模式拮抗雌激素拮抗雌激素 子宫 乳腺苯骈噻吩结构苯骈噻吩结构雌激素激动剂雌激素激动剂 骨 血脂 血管内皮 中枢神经系统基本的侧链基本的侧链70骨骨4 4年内使第一次椎体骨折的风险下降年内使第一次椎体骨折的风险下降49%49%使即往有骨折的妇女再次发生椎体骨折的风险下降使即往有骨折的妇女再次发生椎体骨

33、折的风险下降34%34%第第1 1年时使新发临床椎体骨折的风险下降年时使新发临床椎体骨折的风险下降68%68%BMDBMD MORE MORE试验中浸润性乳腺癌的风险下降试验中浸润性乳腺癌的风险下降72%72%乳腺乳腺心血管心血管 改善心血管危险因素改善心血管危险因素LDL HDL TG LDL HDL TG 不增加不增加C C反应蛋白反应蛋白子宫子宫 不引起子宫内膜增生不引起子宫内膜增生 不增加子宫内膜癌的风险不增加子宫内膜癌的风险 bleeding bleeding71Ettinger B. J Bone Miner Metab. 2000;18:299-304 患者3 75岁妇女 有痛性

34、椎体压缩性骨折 有跌倒史，即往有腕部骨折 BMD降低 身高缩短4 cm 从未用过雌激素二膦酸盐二膦酸盐 65岁妇女 绝经后 身体健康 无停经症状 BMD T-值为 -2.6 身高缩短3 cm 椎体契型变化 患者2雷洛昔芬雷洛昔芬患者1 50岁女性 自然停经 有血管舒缩症状 由于乳腺痛和腹胀而停用HRT小剂量雌激素小剂量雌激素7273降钙素的镇痛作用机理降钙素的镇痛作用机理作用于中枢神经作用于中枢神经抑制骨吸抑制骨吸收减少骨收减少骨溶解溶解降钙素降钙素抑制炎症组织抑制炎症组织生成前列腺素？生成前列腺素？调节神经细胞调节神经细胞内钙离子浓度？内钙离子浓度？升高升高 -内啡肽内啡肽74疼痛导致骨质疏

35、松的恶性循环 疼痛疼痛 骨折骨折 骨吸骨吸收收 增加增加 病情病情 加重加重骨质疏骨质疏松松恶性循恶性循环环 活动减少活动减少 卧床卧床75密钙息给药途径及推荐剂量密钙息给药途径及推荐剂量1 1疾病种类疾病种类密钙息密钙息皮下注射皮下注射肌肉注射肌肉注射 静脉注射静脉注射静滴静滴经鼻吸入经鼻吸入骨质疏松症骨质疏松症每日或每日或 隔隔日日50-100IU，具体按照疾具体按照疾病的严重性。病的严重性。每日或每日或 隔隔日日50-100IU，具体按照疾具体按照疾病的严重性。病的严重性。100-200IU/日，日，或隔日或隔日200IU经经鼻吸入。鼻吸入。(单次单次或分次给药，或分次给药，具体根据病人

36、具体根据病人的反应的反应)急性胰腺炎急性胰腺炎300IU/24小时，小时，静滴，静滴，连续使连续使用用6天天76密钙息给药途径及推荐剂量密钙息给药途径及推荐剂量2 2疾病种类疾病种类密钙息密钙息皮下注射皮下注射肌肉注射肌肉注射 静脉注射静脉注射静滴静滴经鼻吸入经鼻吸入Pagets骨病骨病每日或隔日每日或隔日100IU，(具具体按照疾病体按照疾病的严重性和的严重性和治疗方案治疗方案)至少连续使至少连续使用用3个月，个月，如有必要可如有必要可以延长使用以延长使用时间时间。200IU/日，或日，或隔日隔日200IU经鼻经鼻吸入。吸入。(单次或单次或分次给药分次给药)至少至少连续使用连续使用3个月，个

37、月，如有需要可以如有需要可以延长使用时间。延长使用时间。在某些患者治在某些患者治疗开始时，可疗开始时，可能需要每日分能需要每日分次给予次给予400IU密密钙息钙息每日或隔日每日或隔日100IU，(具具体按照疾病体按照疾病的严重性和的严重性和治疗方案治疗方案)至少连续使至少连续使用用3个月，个月，如有必要可如有必要可以延长使用以延长使用时间时间。77密钙息给药途径及推荐剂量密钙息给药途径及推荐剂量3 3疾病种类疾病种类密钙息密钙息皮下注射皮下注射肌肉注射肌肉注射 静脉注射静脉注射静滴静滴经鼻吸入经鼻吸入溶骨和或骨溶骨和或骨质缺乏相关质缺乏相关的骨痛的骨痛每日每日100-200IU，分分次注射。直

38、次注射。直至取得满意至取得满意的疗效。的疗效。每日每日100-200IU，分分次注射。直次注射。直至取得满意至取得满意的疗效。的疗效。200-400IU/日，日，分次经鼻吸入。分次经鼻吸入。100-200IU/日，缓日，缓慢静滴慢静滴痛性营痛性营养障碍养障碍开始开始100IU/日日24周周,然后根据临然后根据临床进程隔日床进程隔日100IU 6周周开始开始100IU/日日24周周,然后根据临然后根据临床进程隔日床进程隔日100IU 6周周200IU/日日24周周(单次用药单次用药),然后根据临床然后根据临床进 程 隔 日 给进 程 隔 日 给200IU 6周周78密钙息给药途径及推荐剂量密钙息

39、给药途径及推荐剂量4 4疾病种类疾病种类密钙息密钙息皮下注射皮下注射 肌肉注射肌肉注射 静脉注射静脉注射静滴静滴经鼻吸入经鼻吸入急性高急性高钙血症钙血症5-10IU/公斤公斤体重体重/日，缓日，缓慢静注。全慢静注。全日剂量分日剂量分24次给药。次给药。5-10IU/公斤公斤体重体重/日日,静滴静滴时间不少于时间不少于6小时小时慢性高慢性高钙血症钙血症5-10IU/公公斤体重斤体重/日，日，分分12次次给药。给药。5-10IU/公公斤体重斤体重/日，日，分分12次次给药。给药。200-400IU/日，每次可日，每次可以给药以给药200 IU经鼻吸经鼻吸入入79密钙息的副作用密钙息的副作用胃肠道症

40、状胃肠道症状头晕、呕吐、腹痛、腹泻、血管症状血管症状注射部位症注射部位症状状肾脏症状肾脏症状过敏症状过敏症状面部及手心的潮红发热，极度兴奋注射部位红斑及疼痛 尿频、尿多罕见有患者出现过敏反应口腔金属异味感80QUEST研究研究鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素对骨质量的作用对骨质量的作用Quantitative Effects of Salmon Calcitonin TherapyOP研究的里程碑-HMRI研究鲑鱼降钙素对微结构作用的先驱试验81QUEST: 研究目的研究目的 评价鲑鱼降钙素（密盖息鼻喷剂）对骨质量的作用 研究评价骨质量的方法学以验证骨质量的假设82QUEST研究：相关研究：相关参数参数

41、骨质量： - 磁共振成像 (MRI)：腕部、髋部、跟骨 - 骨活检：组织形态学检查 - 活检骨标本的显微CT成像 骨量： - DEXA 检测腕部、椎体、髋部、跟骨四部位BMD 骨转换： - 血清 CTx, 血清 NTx, 尿 NTx, 血清 BSAPMRI: 磁共振成像; DEXA: 双能X线吸收仪; CTx: I型胶原C终端肽; NTx: I型胶原N终端肽, BSAP: 骨特异性碱性磷酸酶 83QUEST 研究研究: 椎骨椎骨 BMDDEXA 结果结果-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00.2鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素安慰剂安慰剂与基线值比较的平均变化（与基线值比较的平均变化（%）84Q

42、UEST 研究研究: 血清骨生化标记物检验结果血清骨生化标记物检验结果*p 0.05 与基线值比较与基线值比较-25.0-20.0-15.0-10.0-5.00.0CTxNTxBSAP*CTxNTxBSAP与与基线值基线值比较平均值的变化（比较平均值的变化（%）85骨质量骨质量桡骨远端骨桡骨远端骨微结构微结构区域 1 距远端终板7mm每一区域层厚为 2.5 mm, 符合完成5张MRI的断层扫描的要求区域 1区域 2区域 3区域 4MRI 桡骨远端检测桡骨远端检测86桡骨远端桡骨远端MRI:骨小梁骨容量骨小梁骨容量24 个月时骨小梁骨容量的平均变化个月时骨小梁骨容量的平均变化 (BV/TV)区域

43、区域 1区域区域 2区域区域 3区域区域 4组间比较及各自基线值的比较组间比较及各自基线值的比较: *p 0.05; *p 0.005 -14.0-12.0-10.0-8.0-6.0-4.0-2.00.02.04.06.0 p = 0.03 p = 0.02 *鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素安慰剂安慰剂与基线值比较的平均变化（与基线值比较的平均变化（%）87桡骨远端桡骨远端MRI:骨小梁数量骨小梁数量组间及各自基线值的比较组间及各自基线值的比较: *p 0.01; *p 0.005-12.0-10.0-8.0-6.0-4.0-2.00.02.04.06.0 p = 0.01 p = 0.01 p = 0

44、.049 区域区域 1区域区域 2区域区域 3区域区域 4*鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素安慰剂安慰剂与基线值比较的平均变化（与基线值比较的平均变化（%）24 个月时骨小梁数量的平均变化个月时骨小梁数量的平均变化88桡骨远端桡骨远端MRI: 骨小梁分离度骨小梁分离度24 24 个月时骨小梁分离度的平均变化个月时骨小梁分离度的平均变化-6.0-4.0-2.00.02.04.06.08.010.012.014.016.0 p = 0.01 p = 0.01 区域区域 1区域区域 2区域区域 3区域区域 4*鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素安慰剂安慰剂与基线值比较的平均变化（与基线值比较的平均变化（%）组间比较（与各自基

45、线值的变化）组间比较（与各自基线值的变化）: *p 0.05; *p 0.005 89区域区域 1区域区域 2区域区域 3区域区域 4*-5.0-4.0-3.0-2.0-1.00.01.02.03.0鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素安慰剂安慰剂桡骨远端桡骨远端MRI: 骨小梁厚度骨小梁厚度24 个月时骨小梁厚度的平均变化个月时骨小梁厚度的平均变化与基线值比较的平均变化（与基线值比较的平均变化（%）组间比较（与各自基线值的变化）组间比较（与各自基线值的变化）: *p 0.05; 90桡骨远端桡骨远端MRI与与腰椎腰椎BMD对比对比LS: 腰椎-0.50.00.51.01.52.02.53.0组组1: 椎体椎

46、体 BMD 降低降低组组2: 椎体椎体BMD 升高升高桡骨远端区域桡骨远端区域 1骨小梁数目骨小梁数目MRI检测反映腰椎骨密度检测反映腰椎骨密度与基线值比较的平均变化（与基线值比较的平均变化（%）鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素安慰剂安慰剂91桡骨远端区域桡骨远端区域4骨小梁数目骨小梁数目MRI检测反映腰椎骨密度检测反映腰椎骨密度LS: 腰椎桡骨远端桡骨远端MRI反映腰椎反映腰椎BMD与基线值比较的平均变化（与基线值比较的平均变化（%） 组组1: 椎体椎体 BMD 降低降低组组2: 椎体椎体BMD 升高升高-10.0-8.0-6.0-4.0-2.00.02.04.0鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素安慰剂安慰剂92T2

47、*延迟时间 T2* 延迟时间是骨密度和微结构的综合性检测指标 T2* 延迟时间受以下因素影响 - 骨小梁密度（骨成分） - 骨小梁数量 , 分离度 及厚度 (空间分布) - 骨小梁定位 T2* 延迟时间减少反映骨密度增加骨密度增加和/或微结构性状改善微结构性状改善93髋部各区域髋部各区域 T2T2* *分析分析股骨颈股骨颈Wards Wards 三角区三角区转子上区域转子上区域转子下区域转子下区域94髋部髋部MRI 检测检测-6.0-4.0-2.00.02.04.06.08.010.012.014.0股骨颈股骨颈Wards 三角三角转子上区域转子上区域转子下区域转子下区域*p = 0 .004

48、9鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素安慰剂安慰剂2424个月时个月时T2T2* *延迟时间的平均变化延迟时间的平均变化与基线值比较的平均变化（与基线值比较的平均变化（%）组间比较（与各自基线值的变化）组间比较（与各自基线值的变化）: *p 0.05; *p 0.005 95QUEST研究：研究： 结论结论密盖息鼻喷剂200IU治疗两年结果： 改善腕部骨质量 (与安慰剂对照) 。即： 腕部MRI体内检测证实骨小梁骨容量、数量及分离度等的改善 改善髋部骨质量 (与安慰剂对照) 。由T2*延迟时间显示，股骨颈、转子上下区域均获改善，转子下区域与安慰剂转子下区域与安慰剂组比较具有统计学显著差异组比较具有统计学显著差

49、异 MRI检测显示：无论BMD是否有变化，密盖息均能够改善骨质量 96QUEST研究：研究： 结论结论密盖息鼻喷剂200IU治疗两年结果： 腰椎BMD 增加0.8%（P=ns） 血清 CTx检测显示，骨吸收减少 24% (p0.05) 与安慰剂组比较，骨形成指标没有变化 (血清 BSAP) 组织形态学检查确认了密盖息对骨的安全性，骨骼保持正常形态且无对骨生长和矿化不利的迹象97QUEST 研究研究: 结论结论 本研究作为迄今第一个针对抗骨吸收药物对于骨小梁微结构作用的人体试验，可能部分地解释了鲑鱼降钙素鼻喷剂对骨质量的作用机制 MRI 可量化性检测骨小梁的微结构， 该技术在因后骨质疏松症的诊断

50、和治疗中可具有重要意义98QUEST研究的进一步探讨研究的进一步探讨: 桡骨远端桡骨远端和髋部和髋部高分辨率高分辨率MRI MRI 数据解释了同区域内和不同区域间骨微结构的异质性 MRI 数据显示了安慰剂组（单纯补充钙剂组）内骨微结构的退化和骨丢失现象 MRI 数据显示了鲑鱼降钙素鼻喷剂可保护和改善骨小梁微结构（与安慰剂相比） 今后将会出现更高分辨率的MRI，使我们在了解骨量的同时可以形象地观测骨质量99鲑鱼降钙素的安全性 具有与安慰剂类似的安全性和安全性 鲑鱼降钙素的顺应性良好100四、钙与维生素四、钙与维生素D D 钙制剂：钙制剂：碳酸钙、枸橼酸钙、牛奶中的钙合称三大钙源碳酸钙、枸橼酸钙、

51、牛奶中的钙合称三大钙源钙含量钙含量：碳酸钙：碳酸钙：40 磷酸钙：磷酸钙：2338氯化钙：氯化钙：27 枸橼酸钙：枸橼酸钙：21乳酸钙：乳酸钙：13 葡萄糖酸钙：葡萄糖酸钙：9101-能在胃肠道自然溶解：如牛奶中钙和枸橼能在胃肠道自然溶解：如牛奶中钙和枸橼酸钙等，老年人胃酸低较适合此类钙剂。酸钙等，老年人胃酸低较适合此类钙剂。-溶解如需胃酸条件，则限制老年人及胃酸溶解如需胃酸条件，则限制老年人及胃酸低的患者的利用，例如碳酸钙等。低的患者的利用，例如碳酸钙等。-枸橼酸钙的服药时间可以在胃排空时服用枸橼酸钙的服药时间可以在胃排空时服用-碳酸钙制剂最好餐中服用，胃酸和食物中碳酸钙制剂最好餐中服用，胃

52、酸和食物中酸可助其溶解酸可助其溶解102-枸橼酸钙不受食物中草酸盐、磷酸盐等物枸橼酸钙不受食物中草酸盐、磷酸盐等物质抑制钙离子吸收的影响，也不存在钙离质抑制钙离子吸收的影响，也不存在钙离子妨碍事物中铁吸收的弊病。子妨碍事物中铁吸收的弊病。-需要胃酸溶解的碳酸钙制剂最好不在空腹需要胃酸溶解的碳酸钙制剂最好不在空腹服药，而应在餐中服用。服药，而应在餐中服用。103-无机酸酸根中：无机酸酸根中： -碳酸根可产生二氧化碳气体碳酸根可产生二氧化碳气体 -磷酸根提供磷磷酸根提供磷 -氯离子产酸氯离子产酸-有机酸酸根中：有机酸酸根中： -葡萄糖酸、乳酸、醋酸等的利害关系葡萄糖酸、乳酸、醋酸等的利害关系小小 -枸橼酸酸根在尿中的浓度升高可以抑枸橼酸酸根在尿中的浓度升高可以抑制制 尿中钙离子在肾实质内形成结石尿中钙离子在肾实质内形成结石104-定义：含相同量元素钙的不同制剂，口服定义：含相同量元素钙的不同制剂，口服后血钙升高值大者，称为钙剂的生物利用后血钙升高值大者，称为钙剂的生物利用度高。度高。-枸橼酸钙和牛奶中的钙优于碳酸钙枸橼酸钙和牛奶中的钙优于碳酸钙-服法：同一种钙剂（如：服法：同一种钙剂（如：600mg元素钙的元素钙的 碳酸钙）一日两次分服，比一次顿服的肠碳酸钙）一日两次分服，比一次顿服的