药理学第2章药物代谢药动学

1、 药物要产生特有的效应，必须在作用部药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度。既取决位达到适当浓度。要达到适当浓度。既取决给药剂量的大小，又取决于药物的体内过程，给药剂量的大小，又取决于药物的体内过程，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。有很大影响。 【学习要求学习要求】1 1熟悉药物的跨膜转运（脂溶扩散及影响因素、膜熟悉药物的跨膜转运（脂溶扩散及影响因素、膜孔扩散、易化扩散、主动转运）。孔扩散、易化扩散、主动转运）。2 2掌握药物的吸收及影响因素；分布及影响因素；掌握药物的吸收及影响因素；分布及影响因素；转化的方式、

2、步骤及意义；排泄及影响因素。转化的方式、步骤及意义；排泄及影响因素。3 3熟悉药代动力学的一些基本概念（时间熟悉药代动力学的一些基本概念（时间- -药物浓度药物浓度曲线、药物消除类型、房室模型的基本概念、药峰时曲线、药物消除类型、房室模型的基本概念、药峰时间和药峰浓度）及主要药代动力学参数（时量曲线下间和药峰浓度）及主要药代动力学参数（时量曲线下面积、生物利用度、表观分布容积、半衰期、清除率、面积、生物利用度、表观分布容积、半衰期、清除率、多次给药的时多次给药的时- -浓曲线和稳态浓度）。浓曲线和稳态浓度）。 药物要产生特有的效应，必须在作用部药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。

3、要达到适当浓度。既取决位达到适当浓度。要达到适当浓度。既取决给药剂量的大小，又取决于药物的体内过程，给药剂量的大小，又取决于药物的体内过程，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。有很大影响。 一、定义：一、定义：1 1、跨膜转运：、跨膜转运：药物吸收、分布、转化及排泄的过程，药物吸收、分布、转化及排泄的过程， 必须先跨过多层生物膜进行多次转运。必须先跨过多层生物膜进行多次转运。2 2、生物膜：、生物膜：细胞膜和细胞器膜的总称。细胞膜和细胞器膜的总称。二、二、药物的转运方式药物的转运方式（一）被动转运（下山转运）（一）被动转运（下山转运） 特点：

4、特点：（1 1）药物顺浓度差转运）药物顺浓度差转运 （2）不耗能）不耗能 （3）不需要载体参与）不需要载体参与 （4）无饱和现象及竞争性抑制）无饱和现象及竞争性抑制 被动转运被动转运分为简单扩散和滤过扩散两种。分为简单扩散和滤过扩散两种。一、定义：一、定义：1 1、跨膜转运：、跨膜转运：药物吸收、分布、转化及排泄的过程，药物吸收、分布、转化及排泄的过程， 必须先跨过多层生物膜进行多次转运。必须先跨过多层生物膜进行多次转运。2 2、生物膜：、生物膜：细胞膜和细胞器膜的总称。细胞膜和细胞器膜的总称。二、二、药物的转运方式药物的转运方式（一）被动转运（下山转运）（一）被动转运（下山转运） 特点：特点

5、：（1 1）药物顺浓度差转运）药物顺浓度差转运 （2）不耗能）不耗能 （3）不需要载体参与）不需要载体参与 （4）无饱和现象及竞争性抑制）无饱和现象及竞争性抑制 被动转运被动转运分为简单扩散和滤过扩散两种。分为简单扩散和滤过扩散两种。1 1、简单扩散（脂溶扩散）：、简单扩散（脂溶扩散）：大多数药物是通过该方式转运大多数药物是通过该方式转运影响因素：影响因素：a a、药物的理化性质：脂溶性、分子量、解离度药物的理化性质：脂溶性、分子量、解离度 b b、膜面积和膜两侧的浓度差膜面积和膜两侧的浓度差 c c、药物的药物的pKapKa与体液的与体液的pHpH值值对弱酸性药物：对弱酸性药物： 解离型药物

6、解离型药物/非解离型药物非解离型药物=10=10pH-pKapH-pKa 对弱碱性药物：对弱碱性药物： 解离型药物解离型药物/非解离型药物非解离型药物=10=10pKa-pHpKa-pH 归纳：归纳：凡是能与体液发生中和反应的药物解离多，凡是能与体液发生中和反应的药物解离多，吸收少，排泄多；反之则解离少，吸收多，排泄少。吸收少，排泄多；反之则解离少，吸收多，排泄少。药物的跨膜转运与药物存在的内环境的药物的跨膜转运与药物存在的内环境的pH和自身的解离特性和自身的解离特性pKa有关。这有关。这三者的关系可用三者的关系可用Handerson-Hasselbalch式说明，式中式说明，式中Ka是解离常

7、数，是解离常数，pKa是其负对数。是其负对数。无论是弱酸性或弱碱性药物，无论是弱酸性或弱碱性药物，pKa值为值为50%解离时溶液的解离时溶液的pH值。值。各种药物的各种药物的pKa值是固定不变的，其在体内的解离度就与药物所处环境值是固定不变的，其在体内的解离度就与药物所处环境 的的pH值有关。值有关。 2 2、滤过扩散（膜孔或水溶扩散）：、滤过扩散（膜孔或水溶扩散）：指水溶性小分子药物受指水溶性小分子药物受流体静压或渗透压的影响，通过生物膜膜孔的被动转运方式流体静压或渗透压的影响，通过生物膜膜孔的被动转运方式。如尿素、水、乙醇等。如尿素、水、乙醇等。问题：问题：阿司匹林的阿司匹林的pKa=3.

8、5,pKa=3.5,请估计其在胃中的吸请估计其在胃中的吸 收难易情况收难易情况( (胃的胃的pH=1.5)pH=1.5)。（二）载体转运（二）载体转运 1 1、主动转运（上山转运）、主动转运（上山转运） 特点：特点：（1 1）药物逆浓度差转运）药物逆浓度差转运 （2 2）耗能）耗能 （3 3）需要载体参与）需要载体参与 （4）有饱和现象及竞争性抑制）有饱和现象及竞争性抑制2、易化转运、易化转运 特点特点：（1）药物顺浓度差转运）药物顺浓度差转运 （2）不耗能）不耗能 （3）需要载体参与）需要载体参与定义：定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。药物自给药部位进入血液循环的过程。 静脉注射和静脉

9、滴注直接进入血液，没有吸收过程。静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。 吸收速率：吸收速率：吸入吸入 舌下、直肠舌下、直肠 i.m.i.m. s.c. s.c. p.o.p.o. 经皮经皮 皮下注射皮下注射 s.c. s.c. 口服口服p.o. p.o. 腹腔注射腹腔注射 i.p. i.p. 肌肉注射肌肉注射 i.m.i.m.常用的给药途径：常用的给药途径：一、口服给药一、口服给药影响因素：影响因素：1、药物的理化性质：、药物的理化性质：脂溶性、分子量、解离度等脂溶性、分子量、解离度等 2、药物的剂型、药物的剂型3、药物的制剂工艺、药物的制剂工艺4 4、首过消除（首关效应）首过消除（首

10、关效应）：口服给药后，有些药物在口服给药后，有些药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏就被代谢灭活大部分，使进入胃肠道、肠黏膜和肝脏就被代谢灭活大部分，使进入体循环的药量减少的体循环的药量减少的此现象称为之。具有饱和性。此现象称为之。具有饱和性。5、吸收环境：、吸收环境：胃排空的速度、肠蠕动的快慢、胃肠道胃排空的速度、肠蠕动的快慢、胃肠道的血容量、胃内容物的多少和性质等。的血容量、胃内容物的多少和性质等。二、直肠给药二、直肠给药 大部分直肠给药避免不了首过消除，大部分直肠给药避免不了首过消除，唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。三、舌下给药三、舌下给药 由舌下静脉，

11、不经肝脏而直接进入体由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，无首过消除，适合经胃肠道吸收时循环，无首过消除，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素四、注射给药（四、注射给药（sc、im） 与口服给药比较优点：吸收迅速、完全；与口服给药比较优点：吸收迅速、完全；适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；适用于肝中首过消）；适用于肝中首过消除明显的药物（除明显的药物（利多卡因）；药物产生效应更）；药物产生效应更快。快。 但有些药物注射后因为注射部位发生理化但有些药物注射后因为

12、注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。）。五、吸入给药五、吸入给药 气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，以局表面吸收，产生全身作用的给药方式，以局部治疗为主要目的部治疗为主要目的六、经皮给药六、经皮给药 仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、阴囊）类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、阴囊）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。或有炎症病

13、理改变的皮肤，经皮吸收增加。药物加入促皮吸收剂药物加入促皮吸收剂一、定义一、定义：指吸入血液的药物被转运至组织器指吸入血液的药物被转运至组织器 官的过程官的过程。 药物作用快慢和强弱取决药物分布进药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。脏）的速度。（一）药物（一）药物与血浆蛋白的结合率与血浆蛋白的结合率 药物药物 + 蛋白质蛋白质复合物复合物 无活性、贮存型、难进入组织无活性、贮存型、难进入组织二、影响药物分布的因素：二、影响药物分布的因素： 药物

14、与白红蛋白结合后的特点：药物与白红蛋白结合后的特点： 差异性；差异性； 暂时失活，暂时贮存；暂时失活，暂时贮存； 可逆性；可逆性； 具饱和性及竞争性。具饱和性及竞争性。 由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：当药物结合达到饱和的非特异性，出现两个问题：当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强；同时使用两种以上的药物物作用或不良反应增强；同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物

15、游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。离型增加，出现药物作用或不良反应增强。 当血液血浆蛋白过少（当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）或变质（或变质（尿毒症），使可与药物结合的血浆蛋白下），使可与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用增强和中毒。降，也容易发生药物作用增强和中毒。 研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。（二）（二）细胞膜屏障细胞膜屏障（1）血脑屏障：）血脑屏障：血管壁与神经胶质细胞形成的血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的

16、血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。血浆与脑脊液间的屏障。（2）胎盘屏障：）胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。大多数药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程大多数药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。度和快慢不同。 另外还有血另外还有血-眼屏障、血眼屏障、血-关节囊屏障关节囊屏障（四）其他因素（四）其他因素 1、药物、药物与组织的亲和力与组织的亲和力 2、组织器官的血流量、组织器官的血流量 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现血

17、流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象，称为象，称为再分布再分布。（三）体液的（三）体液的pH 体液的体液的pH决定药物分布重要因素，决定药物分布重要因素，细胞内液细胞内液pH略略低于细胞外液低于细胞外液，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中酸性药物在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。毒进行解毒。一、定义：一、定义：药物作为外源性活性物质在体内发生化学药物作为外源性活性物质在体内发生化学 结构的改变结构的改变二、转化的场所二、转化的场所：肝脏、肠、肾、肺。肝脏、肠、肾、肺。三、转化的步骤、

18、方式、意义：三、转化的步骤、方式、意义：（一）转化的步骤（一）转化的步骤第一时相第一时相：药物药物氧化、还原、水解氧化、还原、水解代谢产物代谢产物 第二时相：第二时相：（葡萄糖醛酸）（葡萄糖醛酸）结合结合药物或代谢物药物或代谢物 结合产物结合产物（活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）（三）代谢的意义：（三）代谢的意义： 1 1、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物；、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物； （灭活：灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象。）药物经转化后活性降低或消失的现象。） 2、少数药物仍有药理活性；、少数药物仍有药理活性； （活化：活化：药物经转化后，由无活性转变为有活性的现

19、药物经转化后，由无活性转变为有活性的现象。象。 L-左旋多巴左旋多巴 转化为多巴胺）转化为多巴胺） 3、药物经代谢后生成水溶性和极性增加的代谢产物。、药物经代谢后生成水溶性和极性增加的代谢产物。（二）转化的方式（二）转化的方式 氧化、还原、水解、结合氧化、还原、水解、结合 三、药物转化的酶系统：三、药物转化的酶系统：1、非专一性酶：非专一性酶：是混合功能氧化酶系统，称为细胞是混合功能氧化酶系统，称为细胞色素色素P-450P-450酶系统，简称肝药酶，主要功能是促进多酶系统，简称肝药酶，主要功能是促进多种脂溶性药物的转化种脂溶性药物的转化 。 2、专一性酶（非微粒体酶）专一性酶（非微粒体酶） ：

20、专一性强，主要催专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如胆碱脂酶（化水溶性较大的药物。如胆碱脂酶（AchEAchE）、）、单胺单胺氧化酶（氧化酶（MAOMAO）。 四、药酶的诱导剂和抑制剂四、药酶的诱导剂和抑制剂药酶的特点：药酶的特点：选择性低、变异性大、易受药物选择性低、变异性大、易受药物的影响而出现增强或减弱现象。的影响而出现增强或减弱现象。药酶诱导剂：药酶诱导剂：凡能够增强药酶活性的药物凡能够增强药酶活性的药物（巴（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他药的剂量。

21、药的剂量。药酶抑制剂：药酶抑制剂：凡能够减弱药酶活性的药物凡能够减弱药酶活性的药物（异（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。剂量。一、定义：一、定义：药物及其代谢产物排出体外的过程。药物及其代谢产物排出体外的过程。二、途径：二、途径：肾脏、胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺肾脏、胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺（一）（一）肾脏排泄：肾脏排泄：（1）肾小球滤过：）肾小球滤过：（2）肾小管被动重吸收：）肾小管被动重吸收：（3） 肾小管主动分泌：肾小管主动分泌： 肾脏排泄

22、药物的多少，与药物和血浆蛋白结合率、肾脏排泄药物的多少，与药物和血浆蛋白结合率、尿液的尿液的pH和肾血流量有关和肾血流量有关弱酸性药物在尿中非解离型多，重吸收多，排泄慢；弱酸性药物在尿中非解离型多，重吸收多，排泄慢； 弱碱性药物在尿中非解离型少，重吸收少，排泄快。弱碱性药物在尿中非解离型少，重吸收少，排泄快。（二）胆汁排泄（二）胆汁排泄肝肠循环：肝肠循环：有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸等结合后有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收进入体循环的过程称为肝肠循环。重吸收进入体循环的过程称为肝肠循环。洋地黄毒苷、地

23、高辛、地西泮等有明显肝肠循环，其半衰期会延长（三）其他途径：（三）其他途径：通过唾液、乳汁、汗液、泪液等通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁排泄。乳汁pH略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿托品）可较多自乳汁排泄，应注意。托品）可较多自乳汁排泄，应注意。 第六节第六节 药物代谢动力学的基本概念药物代谢动力学的基本概念一、时间一、时间- -药物浓度曲线药物浓度曲线定义：定义：以药物浓度（以药物浓度（C）为纵坐标，以时间（为纵坐标，以时间（t）为横为横坐标绘出曲线图，称为时间坐标绘出曲线图，称为时间-药物浓度曲线药物浓度曲线，简称时浓简称时浓曲线或时量曲线。曲线或时量曲线

24、。三个时程：三个时程：潜伏期潜伏期持续期持续期残效期残效期2 2个水平：个水平：中毒及有效中毒及有效2 2个点：个点：起效和峰值起效和峰值二、药物消除类型二、药物消除类型1一级消除动力学一级消除动力学又称恒比消除，即单位时间内，又称恒比消除，即单位时间内，药物总是按血药浓度的恒定比例进行消除，其消除药物总是按血药浓度的恒定比例进行消除，其消除速率总是与血药浓度成正比。速率总是与血药浓度成正比。大多数药物的消除都属于一级动力学消除。而且药物吸收、分布中的被动转运，也是按照一级动力学方式进行的。特点：1单位时间内实际消除的药量于血中药物浓度成正比，消除量不恒定。2药物消除半衰期恒定，t1/2=0.

25、693/ke，消除速率不变。3为曲线消除，纵坐标取对数为线性消除。4大多数药物。二、药物消除类型二、药物消除类型2 2零级消除动力学零级消除动力学又称恒量消除，即单位时间内，称恒量消除，即单位时间内，药物始终以一个恒定的数量进行消除，其消除与血药物始终以一个恒定的数量进行消除，其消除与血药浓度无关。药浓度无关。药物吸收、分布中的主动转运及易化扩散则多是按零级动力学方式进行的。特点：a药物按恒量方式消除，以最大量进行消除 b半衰期不恒定 c消除曲线为直线。纵坐标取对数时为曲线。 e 较少3 3米氏消除动力学：米氏消除动力学：是指包括零级和一级动力学是指包括零级和一级动力学消除在内的混合型消除方式

26、。消除在内的混合型消除方式。三、房室模型的基本概念三、房室模型的基本概念 为预测药物在体内的动力学过程，我们可以从数学的角度把机体概念化为一个系统，并按动力学的特点将系统分为若干房室来进行研究，称为房室模型。1一室开放模型一室开放模型是假定机体是由一个房室组是假定机体是由一个房室组成，且药物在其中的消除速率也始终一致的成，且药物在其中的消除速率也始终一致的模型。模型。2二室开放模型二室开放模型是假定机体是由二个房室组是假定机体是由二个房室组（即中央室与周边室），并有二种速率消除（即中央室与周边室），并有二种速率消除的模型。的模型。四、药物代谢动力学的主要参数四、药物代谢动力学的主要参数（一）药

27、峰时间和药峰浓度（一）药峰时间和药峰浓度1 1、药峰时间、药峰时间是指用药以后，血药浓度达到峰值所需是指用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间。的时间。2 2、药峰浓度药峰浓度又称峰值又称峰值，是指用药后所能达到的最高是指用药后所能达到的最高血药浓度。血药浓度。四、药物代谢动力学的主要参数四、药物代谢动力学的主要参数（二）时量曲线下面积（二）时量曲线下面积（AUCAUC）又称曲线下面积，是指由坐标横轴与时间又称曲线下面积，是指由坐标横轴与时间- -药物浓度药物浓度曲线围成的面积。曲线围成的面积。它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量，也是研究药物制剂的一个重要指标。（三）生物利用度（三）生物

28、利用度（F）生物利用度生物利用度是指血管外给药时，药物吸收进入血液是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。循环的相对数量。生物利用度也是评价药物制剂质量的一个十分重要的指标。通常用吸收百分率表示。 相对F 是评价厂家产品质量的重要标准之一。一般药典上都规定药厂生产的制剂，生物利用度的差距不应超过10%。生物利用度的意义：生物利用度的意义：从机体方面而言，剂量、剂型甚至制剂都完全相从机体方面而言，剂量、剂型甚至制剂都完全相同的药物，因为在不同生理或病理条件下应用，也同的药物，因为在不同生理或病理条件下应用，也可引起生物利用度的改变如空腹和饱食后给药，或可引起生物利用度的改变如空腹和饱食

29、后给药，或肝、肾功能不全时给药，均可因生物利用度的改变，肝、肾功能不全时给药，均可因生物利用度的改变，而使时间而使时间-药物浓度曲线发生改变药物浓度曲线发生改变。从制剂方面而言，剂量和剂型相同的药物，如果从制剂方面而言，剂量和剂型相同的药物，如果厂家的制剂工艺不同，甚至同一药厂生产的同一制厂家的制剂工艺不同，甚至同一药厂生产的同一制剂的药物，仅因批号不同，都可以使药物的晶型、剂的药物，仅因批号不同，都可以使药物的晶型、颗粒大小或其他物理特性，以及药物的生产质量控颗粒大小或其他物理特性，以及药物的生产质量控制等发生改变，从而影响药物的崩解和溶解度，使制等发生改变，从而影响药物的崩解和溶解度，使药物的生物利用度发生明显的改变。药物的生物利用度发生明显的改变。（四）表观分布容积（四）表观分布容积（Vd）Vd 是指药物在理论上应占有的体液容积量（以是指药物在理论上应占有的体液容积量（以L 或或L/kg 为单位）。为单位）。是一个计算所得的理论数值，而并非指药物在体内所实际占有的体液真正容积，也不代表某个特定的生理空间，故称为表观分布容积。Vd 值的大小可反映药物在体内分布的广泛程度，值的大小可反