肝性脑病-山东大学课程中心课件

1、肝性脑病-山东大学课程中心王婧婧山东大学(shn dn d xu)医学院病理生理学教研室第一页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心2概概 述述第二页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心3Kupffer cell第三页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心4第四页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心5 物质代谢：包括(boku)糖、脂、蛋白、维生素等。分泌和排泄：胆汁(包括胆盐和胆红素)。参与凝血和抗凝血的调节 免疫：产生Ig和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞。生物转化: 药物、毒物、激素等。肝脏肝脏(gnzng)的功能的功能“人体人体(rnt)化工厂化工厂”第五页，共七十五页。肝性

2、脑病-山东大学课程中心6二、肝功能不全二、肝功能不全各种致病因素使肝实质细胞(xbo)和Kupffer细胞发生严重损害，引起明显代谢、分泌、合成、生物转化和免疫功能障碍，机体发生水肿，黄疸，出血，感染，肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称肝功能不全 肝功能衰竭(shuiji)肝性脑病肝性脑病肝性肾功能衰竭肝性肾功能衰竭(shuiji)第六页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心7病因(bngyn)n1. 生物性: hepatitis virus (HBV), bacteria, parasites, etc第七页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心8Chronic viral hepat

3、itis type B frequently leads to cirrhosis第八页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心9晚期(wnq)血吸虫病第九页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心102. 化学性因素化学性因素: 药物（抗生素等）、工业(gngy)毒物（CCl4，P，苯、氯仿）、酒精Toxins such as alcohol, drugs, or poisons can cause hepatitis directly (by damaging liver tissue) or indirectly (by reducing defenses or stimulating

4、an autoimmune response), 第十页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心11Alcoholic Fatty LiverNormal liver第十一页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心12第十二页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心133. 遗传遗传(ychun)因素因素. Wilsons disease: a rare inherited condition. inability to excrete copper into bile. resulting in the toxic accumulation of copper in the liver an

5、d nervous system. 第十三页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心144. 免疫性因素免疫性因素(yn s) 慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等与肝细胞自分泌和旁分泌炎症细胞因子有关5. 营养性因素营养性因素(yn s). 饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐、毒蕈 第十四页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心15二二.肝功能肝功能(gngnng)不全时机体功能不全时机体功能(gngnng)代谢的改代谢的改变变 凝血凝血障碍障碍 物质物质(wzh)代谢代谢障碍障碍 胆汁分泌和排泄胆汁分泌和排泄障碍障碍 生物转化功能生物转化功能障碍障碍 免疫免疫功能障碍功能障碍第十五页，共七十五页。

6、肝性脑病-山东大学课程中心16(一一)代谢障碍代谢障碍(zhng i)：物质代谢中心：物质代谢中心 1.1.糖代谢糖代谢(dixi)(dixi)：低糖血症：低糖血症：受损肝细胞受损肝细胞G-6-P酶活性酶活性分解糖原能力分解糖原能力糖原糖原肝细胞大量坏死肝细胞大量坏死肝细胞灭活胰岛素肝细胞灭活胰岛素 胰岛素胰岛素2.2.蛋白质代谢蛋白质代谢：低蛋白血症低蛋白血症：白蛋白、凝血因子、运输蛋白、多种酶、：白蛋白、凝血因子、运输蛋白、多种酶、AP第十六页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心17门脉高压门脉高压淋巴循环障碍淋巴循环障碍肝动脉肝动脉-门静脉吻合门静脉吻合(wnh)支大量开放支大量开放

7、3.3.电解质：电解质：肝性腹水肝性腹水(fshu)(fshu)第十七页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心18血浆胶体渗透压下降血浆胶体渗透压下降 肝肾综合症肝肾综合症醛固酮、抗利尿醛固酮、抗利尿(l nio)激素过激素过多多第十八页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心19第十九页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心20低低K+K+：K K摄入摄入醛固酮灭活醛固酮灭活腹水腹水RARA醛固酮分泌醛固酮分泌K K排出排出 低低NaNa：有效循环有效循环(xnhun)(xnhun)血量血量 ADHADH，灭活，灭活 稀稀释性低释性低NaNa血症血症 细胞水肿细胞水肿第二十页，共七十五页

8、。肝性脑病-山东大学课程中心21(二)胆汁分泌(fnm)障碍：黄疸 1. 高胆红素血症：Hb胆红素胆红素运输运输肝细胞摄取肝细胞摄取酯化酯化排泄排泄2. 肝细胞内胆汁淤积症：黄疸黄疸+其他其他(qt)成分引起的表成分引起的表现现第二十一页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心22(三)凝血障碍(zhng i) 肝对凝血-抗凝血平衡中起重要(zhngyo)作用1.合成凝血因子、纤溶酶原、抗纤溶酶；2.清除循环中的活化凝血因子和纤溶酶激活物多种肝病易发生出血倾向或出血 第二十二页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心23(四四)免疫免疫(miny)功能功能 枯否氏细胞：枯否氏细胞：非特异性吞噬

9、功能，也是免疫球蛋白和补体的产地，处理抗原非特异性吞噬功能，也是免疫球蛋白和补体的产地，处理抗原(kngyun)抗体的重要场所。抗体的重要场所。1. 细菌感染与菌血症：细菌感染与菌血症：感染致死达感染致死达20%30%2. 肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia) ：(1)通过肝窦的血流通过肝窦的血流：肝小叶结构破坏、侧枝循环建立：肝小叶结构破坏、侧枝循环建立(2)枯否氏细胞的功能受抑制：伴有淤积性黄疸者，胆汁酸和胆红素抑制其功枯否氏细胞的功能受抑制：伴有淤积性黄疸者，胆汁酸和胆红素抑制其功能能(3)LPS吸收增加，进入腹腔吸收增加，进入腹腔后果后果(1

10、)使肝组织损伤，引起肝内胆汁淤积，加剧肝功不全；使肝组织损伤，引起肝内胆汁淤积，加剧肝功不全；(2)进一步损伤肾功能进一步损伤肾功能(3)使血脑屏障通透性增加，使血脑屏障通透性增加，肝性脑病肝性脑病 第二十三页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心24(五五)生物转化生物转化(shn w zhun hu)功能障碍功能障碍 1. 药物代谢障碍药物代谢障碍(1)药物半衰期延长：增加药物的毒副作用，易发生药物中毒药物半衰期延长：增加药物的毒副作用，易发生药物中毒(2)药物或毒物代谢异常药物或毒物代谢异常(3)药物分布药物分布(fnb)发生改变发生改变2. 毒物解毒障碍毒物解毒障碍肠道吸收的蛋白质代

11、谢终末产物：氨、肠道吸收的蛋白质代谢终末产物：氨、 -GABA、硫醇、酚等硫醇、酚等肝性脑病肝性脑病3. 激素灭活减弱激素灭活减弱激素降解、排泄、转化、和储存的主要场所激素降解、排泄、转化、和储存的主要场所第二十四页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心25第二十五页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心26肝性脑病肝性脑病( (一一) ) 概念概念(ginin)(ginin)肝性脑病肝性脑病(hepatic encephalopathy): (hepatic encephalopathy): 是继发于严重肝脏疾病的神经是继发于严重肝脏疾病的神经(shnjng)(shnjng)精神综合征精

12、神综合征肝昏迷（肝昏迷（hepatic comahepatic coma）（二）、分类： 1.按毒物来源： 外源性：肝硬化，有诱因，血氨，慢性、反复(fnf)发作，预后好内源性：急性重症病毒性肝炎，无诱因，急，血氨N，预后差 2.按病程分： 急性或亚急性暴发性、急性或亚急性复发性、 慢性复发性、慢性永久性第二十六页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心271.同肝功能不全同肝功能不全2.Vascular Disorders. Sinusoidal obstructionportal hypertension:病因病因(bngyn)第二十七页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心28the

13、distal splenorenal shunt surgery The vein from the spleen is disconnected from the portal vein and reconnected to the top of the left renal vein. The left gastric vein is disconnected from the portal vein and tied off.The blood flows from the varices through the splenic vein, to the left renal vein

14、and empties into the inferior vena cava. The blood flow to the liver is maintained through the portal vein.第二十八页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心29 HE患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为地分为4期，肝性昏迷(hnm)是最后阶段。临床表现第二十九页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心30肝性脑病第一期第一期：轻微的性格及行为异常第一期：轻微的性格及行为异常 记忆力下降记忆力下降(xijing)(xijing)，学习、定向障碍，学习、定向障碍(前驱(qinq)期

15、)第三十页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心31肝性脑病第二期第二期：睡眠障碍第二期：睡眠障碍(zhng i)(zhng i)，行为失常、肌张力增，行为失常、肌张力增高、高、 扑翼样震颤扑翼样震颤 (昏迷(hnm)前期)第三十一页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心32肝性脑病第三期第三期：昏睡期，精神错乱第三期：昏睡期，精神错乱(culun)(culun)、易怒、暴躁、易怒、暴躁(昏睡(hn shu)期)第三十二页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心33肝性脑病第四期第四期：昏迷期，神志丧失第四期：昏迷期，神志丧失(sngsh)(sngsh)、不能唤醒、不能唤醒(昏迷(hnm)

16、期)第三十三页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心34？肝性脑病的发病(f bng)机制多数肝性脑病病人脑组织没有明显(mngxin)的特异性形态学改变。第三十四页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心35一. 氨中毒(zhng d)学说(ammonia intoxication)二. 假神经递质学说(false neurotransmitter hypothesis)三. 氨基酸失衡学说(amino acid imbalance)四. -氨基丁酸(GABA)及其受体的作用(the gamma-amiobutyric acid/benzodiazepines receptor compl

17、ex)五. 多毒物协同作用学说(synergistic actions of multiple toxins)发病发病(f bng)机制机制(pathogenesis)第三十五页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心36氨中毒氨中毒(zhng d)学说学说ammonia intoxication1. 肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH32. 慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。3. 动物实验：给予(jy)大量铵盐，可诱发肝脑4. 临床采用降血氨治疗有效证据证据(zhngj)第三十六页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心37NH3 produ

18、ctionNH3 clearance（ urea cycle ）Under normal condition, the production and the clearance of NH3 is in balance NH3 production主要(zhyo)论点第三十七页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心38Severe hepatic dysfunctionNH3 productionNH3 clearanceHEHyperammonemia第三十八页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心39NH3 产生产生(chnshng)1.肠道：40% 2. 肾：glutamine NH

19、3 +glutaminic acidglutaminasePr、尿素、尿素(nio s)NH3肠菌酶肠菌酶NH3pHH+NH4+3. 骨骼肌：腺苷酸分解代谢 第三十九页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心40NH3 清除清除(qngch)肝：鸟氨酸循环肝：鸟氨酸循环(xnhun)尿素尿素CO2 + NH3 + 3ATP + Aspartate + 2H2O Urea + 2ADP + 2 Pi +AMP + PPi + Fumarate肝、肝、 脑、肾：脑、肾： ammonia+glutaminic acid glutamine第四十页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心41肝功能不全

20、时肝功能不全时NH3 生成(shn chn) 1. 肠道产氨(intestinal) 肠粘膜淤血、水肿、胆汁分泌肠粘膜淤血、水肿、胆汁分泌肠蠕动肠蠕动消化吸消化吸收功能收功能细菌丛生细菌丛生(cngshng)肠菌酶肠菌酶 未消化蛋白未消化蛋白 尿素尿素 出血出血 躁动、抽搐等使肌肉活动增加。腺苷酸分解躁动、抽搐等使肌肉活动增加。腺苷酸分解 碱中毒碱中毒肾小管腔肾小管腔H+NH3弥散弥散Pr、尿素、尿素(nio s)肠菌酶肠菌酶pHNH3第四十一页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心421.鸟氨酸循环(xnhun)障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶酶氨氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素尿素肝严重受

21、损，底物肝严重受损，底物 , ATP , 酶活性酶活性2.门-体分流(fn li) 氨绕过肝脏肝功能不全时血氨清除肝功能不全时血氨清除(qngch)减少减少第四十二页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心43肠道肠道protein、尿素、尿素(nio s)NH3NH3ureaBlood NH3Brain NH3第四十三页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心44肌肉肌肉(jru)(jru)产氨产氨合成合成(hchng)(hchng)尿素尿素通过通过(tnggu)(tnggu)侧支侧支循环入血循环入血肾脏泌氨肾脏泌氨来源来源去路去路碱中毒碱中毒liverliver肠道产氨肠道产氨血氨血氨 p

22、H对肠道氨吸收的影响对肠道氨吸收的影响第四十四页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心45第四十五页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心46第四十六页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心47草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱NH3-氨基丁酸氨基丁酸NH3第四十七页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心48脑内神经递质异常(ychng)(abnormal neutrotransmitter)脑功能脑功能(gngnng)抑抑 制制disturbed

23、brain function第四十八页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心49有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。氨与钾离子有竞争(jngzhng)作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。细胞细胞(xbo)3. 干扰(gnro)神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport)Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3第四十九页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心50氨中毒氨中毒(zhng d)学说的不足学说的不足v部分肝昏迷的病人，血氨正常v血氨很高的病人不一定

24、出现昏迷v有些血氨并昏迷的病人，降低(jingd)血氨后，昏迷并不好转第五十页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心51二. 假性神经递质学说(xu shu)(FNT hypothesis)v19701970年年ParkesParkes首先报道首先报道L-L-多巴治疗肝昏迷获得成功多巴治疗肝昏迷获得成功v其后，其后，FischerFischer等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学说说v主要论点：主要论点： 严重肝病时，假递质在脑干网状结构中堆积，使神经冲动的传递严重肝病时，假递质在脑干网状结构中堆积，使神经冲动的传递发生障碍，引起发生障碍，引起CNSCNS

25、功能功能(gngnng)(gngnng)紊乱。紊乱。第五十一页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心52HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2真递质FNT第五十二页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心53 FNT形成(xngchng)的机制(mechanism of FNT synthesis)第五十三页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心54Normal metabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO第五十四页，共七十五页

26、。肝性脑病-山东大学课程中心55Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine Liver failure 肝衰竭肝衰竭(shuiji)Shunting门门- 体分流体分流(fn li)Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶第五十五页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心56FNTreplacingNT(取代取代(qdi)DisturbingNeuro-transmission神经冲动神经冲动(chngdng)传递受传递受阻阻脑脑病病部位部位(bwi)？FNT引起脑病的机制(

27、possible mechanism leading to encephalopathy)第五十六页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心57FNT取代取代(qdi)NT的部位的部位脑干网状结构上行激动脑干网状结构上行激动(jdng)系系统统嗜睡，昏迷嗜睡，昏迷(hnm)锥体外系黑质锥体外系黑质-纹状体纹状体扑翼样震颤扑翼样震颤性格行为改变性格行为改变第五十七页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心58假性神经递质学说(xu shu)的证据(1)门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇胺、NE(2)肝性脑病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺，且其的程度与脑功能紊乱相平行。(3)L-多巴可有效地改善

28、(gishn)脑病的病情，此是该学说的最具说服力的证例第五十八页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心59假性神经递质学说(xu shu)的不足(1)肝硬化死亡(swng)病人，脑多巴胺和NE并不减少(2)大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴胺，但动物活动无明显变化第五十九页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心60三. 血浆(xujing)氨基酸失衡学说(amino acid imbalance hypothesis)该学说是假性神经递质学说的补充和发展该学说是假性神经递质学说的补充和发展历史：历史：MurnoMurno观察到肝衰时，血观察到肝衰时，血BCAABCAA，胰岛素、胰岛素

29、、AAAAAA某些氨基酸含量与脑病的发展平行。如：游离色氨酸某些氨基酸含量与脑病的发展平行。如：游离色氨酸/ /BCAABCAA可可反映脑病昏迷程度反映脑病昏迷程度第六十页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心61liverfailure肝衰竭肝衰竭(shuiji)Blood AAABloodBCAA氨基酸失衡(sh hn)的机制(pathogenesis of AA imbalance)肌肉肌肉肝、肌肉肝、肌肉肝肝第六十一页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心62第六十二页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心63苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧脱羧-羟羟 化化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯

30、乙醇胺脱羧脱羧-羟化羟化5-羟色氨酸羟色氨酸5-羟色胺羟色胺5-HT羟化羟化脱羧脱羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯丙苯丙aa酪酪aa色色aa羟羟 化化羟羟 化化脱羧脱羧羟羟 化化第六十三页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心64色氨酸在肝性脑病中的作用(zuyng) 脑内色氨酸脑内色氨酸 机制机制(jzh)(jzh)(1)(1)色色aaaa分解分解 (2)(2)白蛋白白蛋白 游离型游离型 色氨酸色氨酸 的后果的后果(hugu)(hugu)( (1 1)5)5- -HTHT生成生成 (2(2) )干扰正常递质干扰正常递质实验表明，在肝昏迷患者脑脊液中的氨基酸当中唯有游离色氨实

31、验表明，在肝昏迷患者脑脊液中的氨基酸当中唯有游离色氨酸明显高于无昏迷的肝硬化患者，且游离色氨酸与肝昏迷的出酸明显高于无昏迷的肝硬化患者，且游离色氨酸与肝昏迷的出现、严重程度及其发展呈平行关系，可见游离色氨酸在肝性脑现、严重程度及其发展呈平行关系，可见游离色氨酸在肝性脑病发生中起着关键性作用。病发生中起着关键性作用。第六十四页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心65 5-HT既是抑制性介质既是抑制性介质(jizh)，又是假性神经介质！又是假性神经介质！第六十五页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心66氨基酸失衡(sh hn)学说的不足1. BCAA/AAA与脑病病情不平行2. 增加BCA

32、A不一定(ydng)逆转肝性脑病3. 食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。尽管如此，该学说仍是用BCAA治疗肝性脑病的理论基础第六十六页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心67四. -氨基丁酸学说(xu shu)GABA/benzodiazepines(BZ) receptor complex and hepatic encephalopathy GABA是最主要的抑制性神经介质。 不足：以动物实验为基础，临床报道少，有待验证(ynzhng) liver failure，GABA ：1. Increased GABA in blood and brain肠道来源 GABA 在肝内清除 BBB 对 GABA的通透性 increased GABA in brain2. 脑突触后膜 GABA 受体第六十七页，共七十五页。肝性脑病-山东大学课程中心68GABA作用作用(zuyng)示意图示意图GABA进入脑内，与突触后膜的受体结合，引起细胞膜外Cl-内流，使神经元呈超级化阻滞(z zh)状态，造成中枢神经功能抑制。Cl-Cl-cellBRBZ