高等中医药院校药学类十二五规划教材定稿要求

1、.第十二章第十二章 心血管疾病治疗药心血管疾病治疗药 Drugs affecting the Cardiac Disease全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）.要点导航要点导航l掌握硝苯地平、普萘洛尔、卡托普利、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、洛伐他汀、吉非贝齐的结构、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。.要点导航要点导航l熟悉抗心律失常药、调血脂药、钙通道阻滞剂、受体拮抗剂、抗高血压药的分类及作用特点；l熟悉受体拮抗剂、强心苷类、二氢吡啶类钙通道阻滞剂；l熟悉酒石酸美托洛尔、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、哌唑嗪、可乐定的结构及应用；l熟悉利血平的稳定性；l熟悉

2、NO供体药物、HMG-CoA还原酶抑制剂、ACEI及Ang受体拮抗剂的作用机制与应用；.要点导航要点导航l了解纳多洛尔、吲哚洛尔、艾司洛尔、普拉洛尔、拉贝洛尔、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、桂利嗪、普尼拉明、盐酸胺碘酮、盐酸美西律、盐酸普罗帕酮、非诺贝特、烟酸、酚妥拉明、莫索尼定、甲基多巴、肼屈嗪、胍乙啶等的结构及应用；l了解其它类型强心药的作用特点。.第1节 调血脂药 Lipid regulators 血脂（Blood lipid）指血浆或血清中的脂质，包括胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯和磷脂等，以脂蛋白的形式溶于血浆而进行转运和代谢。根据其密度不同可分为：乳糜微粒(Chylomicron，CM

3、)、极低密度脂蛋白(Very low density lipoproteins，VLDL)、低密度脂蛋白(Low density lipoproteins，LDL)和高密度脂蛋白(High density lipoproteins，HDL)。 .高血脂的原因及其后果高血脂的原因及其后果高脂血症血浆总胆固醇血浆总胆固醇 5.7mmol/L5.7mmol/L甘油三酯甘油三酯 1.7 mmol/L 1.7 mmol/L过度摄取或脂质代谢失常加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础 .调血脂药作用 调血脂药也称为抗动脉粥样硬化药。调血脂药可影响体内胆固醇

4、和三酰甘油合成和分解代谢，降低血浆中的乳糜微粒、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白等脂蛋白，或升高抗动脉粥样硬化的HDL。调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段。.调血脂药的分类调血脂药的分类羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂 胆固醇吸收抑制剂 甲状腺素.胆固醇生物转化途径.一一. .羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂人体人体70%70%胆固醇是由乙酸在肝脏经胆固醇是由乙酸在肝脏经2626步生物合成步骤合成。步生物合成步骤合成。肝源性

5、胆固醇是高胆固醇的主要原因。肝源性胆固醇是高胆固醇的主要原因。而而HMG-CoAHMG-CoA还原酶是还原酶是全过程的限速酶。全过程的限速酶。HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶抑制剂是一类新型降血脂抑制剂是一类新型降血脂药物。可阻止内源性胆固醇的合成，具选择性高、疗效确药物。可阻止内源性胆固醇的合成，具选择性高、疗效确切并能显著降低切并能显著降低LDLLDL中胆固醇水平，轻度升高中胆固醇水平，轻度升高HDLHDL中胆固醇中胆固醇水平。水平。.发现日本科学家Endo等首次在桔青霉菌中发现美伐他汀(Mevastatin)的降胆固醇作用，但因日本当时工业技术所限，为继续研究；美国默克公司从红曲

6、霉和土曲霉菌中发现洛伐他汀(Lovastatin)，于1987年上市，是他汀类首个上市药物。 美伐他汀 洛伐他汀 .他汀类药物作用机制洛洛伐伐他他汀汀HOOHHOOO体体内内水水解解活活性性形形式式HOOHCOOHHHOO1351256910.辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 他汀类重要药物他汀类重要药物 NFOHOOHOHNNFNCH3SCH3OOCH3CH3OHOOHOH匹伐他汀 罗苏伐他汀.他汀类药物构效关系由疏水性部分(R)、亲水性部分和中间连接部分三部分组成。1. 亲水性部分：3,5-二羟基(顺式)戊酸或其内酯是活性必需。2. 连接基为乙基或乙烯基（反式）为最佳。3. 疏水性

7、部分多为疏水性平面，如苯环、氢化萘环、茚环、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚、环己基等，取代基为4-氟苯基时，活性最好。4.在刚性结构中二羟基戊酸侧链的邻位引入异丙基或环丙基等烷基，可增强活性。OROHOHOH.洛伐他汀的性质内酯环上-羟基可氧化为二酮吡喃衍生物；其水溶液不稳定，特别在酸、碱条件下内酯环能迅速水解为羟基酸。.洛伐他汀的代谢OHH3COHOH3COOCH3H3COHH3COHOH3COOCH3H3COHOHH3COHOH3COOCH3H3COHOHH3COHCOOHHOH3COCH3H3COHH2COHOH3COOCH3H3COHOHOH3COOCH3H3CHOH2COHOHOH3COOC

8、H3H3CHOOC活 性活 性活 性活 性.他汀类共同的不良反应他汀类共同的不良反应1.主要是肌毒性主要是肌毒性。使横纹肌溶解，发生率0.5%,原因可能是其影响细胞正常氧化呼吸功能，从而引起循环血乳酸盐与丙酮酸浓度升高，最终导致细胞死亡和横纹肌溶解。拜耳的西立伐他汀因肌毒性，2001年上市8个月即退市。 2.视觉系统的毒副作用视觉系统的毒副作用:他汀类有可能减少局部胆固醇的合成，晶状体内胆固醇减少是诱发白内障的重要因素之一。3.中枢神经系统毒副作用中枢神经系统毒副作用:其在中枢神经系统蓄积，并直接或间接通过蓄积作用导致睡眠方式和认知力的改变。 .发现发现胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料。

9、设想以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低内源性胆固醇含量的目的。 最终发现苯氧乙酸衍生物苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 ，但作用较弱。OSCoA+OOSCoAAcetyl-CoAAcetyl-CoAAcetoacetyl-CoAOSCoAOOHHO1. 1. 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类.发现 clofibrate1962年，发现氯贝丁酯（clofibrate），用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）。药效学研究却意外发现其主要能降TG。不良反应较多，长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率。现临床

10、已比较少用。.氯贝丁酯的结构修饰结构修饰（1）成成盐盐和和成成酯酯修修饰饰 )2AlOH(ClOCCH3CH3COO降脂铝 作用与氯贝丁酯类似 优点：无氯贝丁酯的特异臭味和对胃的刺激性 OCCH3CH3COClClOCCH3CH3COOCH2CH2CH2O 降脂丙二醇 作用强度与时间稍优于氯贝丁酯 .（2）增增加加芳芳基基数数目目，亲亲脂脂性性增增加加，活活性性增增强强 R=C2H5,CH(CH3)2R=CH3,C2H5X= CH2,COClXO CCH3RCOOR ClCH2O CCH3C2H5COOC2H5 苄氯贝特 ClCO CCH3CH3COOCH(CH3)2O非诺贝特 与甲状腺素结构

11、类似，可与其竞争蛋白结 合部位，而释放甲状腺素，结果显著增加 降胆固醇作用 甲状腺素的生理作用： 促进胆固醇分解代谢 .发现发现gemfibrozil评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物，应用于临床约30个。 gemfibrozil是其中的代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。.G T P鸟 苷 酸 环 化 酶N ON O 供 体 药 物c G M Pc G M P 蛋 白 激 酶激 活肌 凝 蛋 白去 磷 酸 轻 链 肌 凝 蛋 白激 活血 管 扩 张 、 松 弛缓 解 心 绞 痛IIIIo.3. 3. 其他类其他类依西咪贝依西咪贝 为-内

12、酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂，能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收。右旋甲状腺素右旋甲状腺素 具有促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用。考来烯胺考来烯胺 为强碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸结合，使胆酸排出量可比正常多315倍，间接促使胆固醇转化为胆酸，使血中胆固醇含量降低。OOONO2HHONO2H3CONOCH3O2NOONO2ONO2O2NOONO2ONO2ONO2 依西咪贝依西咪贝 右旋甲状腺素右旋甲状腺素 考来烯胺考来烯胺 ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine ezetimibe dextrothyroxine

13、 cholestyramine.第第2 2节节 抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal Drugs 心绞痛是因冠状动脉粥样硬化（简称冠心病）引起的心肌缺血，导致氧的供需平衡失调，心肌耗氧增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低等原因所致的短暂发作。是冠心病的常见症状。治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧。. 抗心绞痛药的作用机制抗心绞痛药的作用机制（1）舒张静脉血管，减少回心血量，降低前负荷（2）通过舒张外周小动脉，降低血压、减轻后负荷并降低心室壁肌张力，减慢心率及降低心肌收缩力等作用而降低心肌耗氧量达到缓解和治疗的目的。.抗心绞痛药的分类抗心绞痛药的分类抗心绞痛药物可分为NO供体药物、钙

14、通道阻滞剂和受体拮抗剂等三类。NONO供体药物供体药物主要为硝酸酯类及亚硝酸酯类。.一、一、NO供体药物供体药物 1987年报道NO在哺乳动物体内的生物功能，1992年NO被美国Science杂志选为当年的明星分子（Molecule of the year）。1998年，美国药理学家Furchgott R.F.、Ignarro L.J.和Murad F.因发现NO的心血管系统的信使分子而获诺贝尔生理医学奖。.NONNOHNOOMetabolismNONNONH-HydrolysisNNOCNNOOxidationNNOCN+NOCH3在特定条件下（如乙酰胆碱），L-精氨酸经一氧化氮合酶（nit

15、ric oxide synthase）分解产生NO和L-瓜氨酸。NO具有很强的扩张血管作用，因此又称内皮舒张因子。其扩血管的作用机理如下：NO供体药作用机制供体药作用机制.硝酸甘油（Nitroglycirin）、戊四硝酯(Pentaerythrityl tetranitrate)、硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate）、亚硝酸异戊酯（ Isopropyl nitrite）等。OOONO2HHONO2硝酸甘油 丁四硝酯 硝酸异山梨醇酯 亚硝酸异戊酯常用药物常用药物.理化性质理化性质物化性质物化性质： 此类药物性质不稳定，易挥发，易水解，在高纯浓度时，具有爆炸性等。.药动学性质药

16、动学性质 此类药物口服吸收较好，其药动学特点是吸收快，起效快。经肝脏首过效应后大部分被代谢，因此血药浓度极低。本类药物在肝脏被谷胱甘肽、有机硝酸酯还原酶降解而失效，并与葡萄糖醛酸结合，经肾排出体外。主要为肾脏排泄，其次为胆汁排泄。.硝酸酯类药物的起效时间、最大有效时间和作用时程硝酸酯类药物的起效时间、最大有效时间和作用时程药物起效时间（min)最大有效时间（min)作用时程（min）亚硝酸异戊酯 0.25 0.5 1硝酸甘油 2 8 30硝酸异山梨酯 3 15 60四硝酸赤藓醇酯 15 32 180硝酸异戊四醇酯 20 70 330.非硝酸酯类包括斯得酮亚胺，噁三唑类化合物和吗多明（Molsi

17、domine）（也称潜在NO供体药物）。吗多明的NO的释放机制：硝普钠（Na2Fe(CN)5NO H2O）（Sodium nitroprusside，SNP）属于过渡金属NO络合物。.硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 Isosorbide dinitrateO2NOONO2ONO2化学名为1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯，1,4:3,6-dianhydrosorbitol dinitrate，又名消心痛、硝异梨醇。 在室温下较稳定，但摩擦、撞击或受热时会发生爆炸，因此生产时应注意。 临床用于心绞痛、冠状循环功能不全、心肌梗塞等的预防与治疗。.硝酸异山梨酯的合成硝酸异山梨酯的合成O2NOONO

18、2ONO2HOOHOHKHSO4H2CO.硝酸甘油硝酸甘油 Nitroglycerin化学名：1,2,3-丙三醇三硝酸酯1,2,3-propanetriol trinitrare浅黄色无臭略带甜味的油状液体，多晶，一种为稳定双棱型晶体，熔点13.2。另一种为不稳定的三斜晶型，熔点2.2，后者可转化为前者。HOHOHNCH3OHCH3ClClHNCH3OHCH3.在中性和弱酸碱性条件下相对稳定，在碱性条件下可迅速水解（SN2）为醇、-H消除(E2)为烯或-H消除（E2）为醛。本品加KOH加热水解为丙三醇，再加KHSO4加热可生成恶臭的丙烯醛，可作为本品的鉴别。HNCH3OHCH3OHNCH3OH

19、CH3硝酸甘油的理化性质硝酸甘油的理化性质.二、二、受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂对心脏兴奋的抑制作用和对支气管及血管平滑肌的舒张作用，表现为心率减慢，心肌收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降，临床上广泛用于心绞痛、心律失常、心肌梗死、高血压等疾病。 . 根据对的亲和力不同，可分为： （1）选择性受体亚型受体拮抗剂 （2）非选择性受体拮抗剂 （3）非典型受体拮抗剂受体拮抗剂的分类受体拮抗剂的分类.发现发现 James Black设想通过阻断交感神经，减少心肌耗氧来治疗冠心病发现丙萘洛尔发现、受体阻滞活性强，几乎无拟交感活性，但有致癌倾向及中枢副作用在丙萘洛尔的侧链结构中增加一个氧亚甲基（O

20、CH2）即为芳基氧丙醇胺受体阻滞剂，受体阻断作用比芳基乙醇胺类强，并于1964年开发出第一个几乎无内在拟交感活性和致癌性，至今仍广泛使用的非选择性受体阻滞剂普萘洛尔（Propranolol）。. ArONRH( )n异丙肾上腺素 3,4-二氯异丙肾上腺素 丙萘洛尔 普萘洛尔发现发现.受体拮抗剂的构效关系按结构可分为乙醇胺型和氧代丙醇胺型两种类型。由取代芳环或芳杂环；乙醇或氧代丙醇，多为仲醇；含有较大的烃基的仲胺等三部分组成。其通式为： n=0 苯乙醇胺类 n=1 芳氧丙醇胺类.苯乙醇胺类醇羟基侧链苯乙醇胺类醇羟基侧链碳为碳为R型时，有较强的型时，有较强的受体阻断作用，受体阻断作用，S型则型则受

21、体阻断活性大大降低甚至受体阻断活性大大降低甚至消失。芳氧丙醇胺类侧链手性碳为消失。芳氧丙醇胺类侧链手性碳为S型与相当于苯乙型与相当于苯乙醇胺类的醇胺类的R型（由于氧原子引入，使基团优先顺序型（由于氧原子引入，使基团优先顺序发生改变）。发生改变）。中间连接部分的氧以硫、亚甲基中间连接部分的氧以硫、亚甲基或氮甲基取代，或氮甲基取代，受体阻断减弱。受体阻断减弱。取代胺基部分为仲胺，取代胺基部分为仲胺，烷基为叔丁基和异丙烷基为叔丁基和异丙基取代时活性最强，基取代时活性最强，碳原子数小于碳原子数小于3或为或为叔胺时，活性减弱。叔胺时，活性减弱。不饱和杂环，芳香环及环不饱和杂环，芳香环及环上取代基对活性影

22、响不大，上取代基对活性影响不大，可有甲基、氯、甲氧基、硝基等可有甲基、氯、甲氧基、硝基等；取代基的位置可影响；取代基的位置可影响1受体受体的选择性。的选择性。4位为醚基时，位为醚基时，为选择性为选择性1受体阻断剂。受体阻断剂。在苯环引入极性的甲在苯环引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基可降低磺酰氨基或乙酰氨基可降低脂溶性，减小副作用。脂溶性，减小副作用。.（一）、非选择性（一）、非选择性受体拮抗剂受体拮抗剂具芳氧丙醇胺类的基本结构，是由异丙肾上腺素衍生而来，代表药物是普萘洛尔。其他药物有纳多洛尔（Nadolol）波吲洛尔(Bopindolol)，噻吗洛尔（Timolol）和吲哚洛尔（Pindolol

23、）等。 纳多洛尔 波吲洛尔噻吗洛尔 吲哚洛尔OH3COONHHOHCH3CH3OHNCH3CH3OHOOHNCH3OHCH3H3CO.受体拮抗剂的副作用受体拮抗剂的副作用受体拮抗剂的抑制心脏副作用与其脂溶性有关，以软药原理在结构的非活性必需部分芳环4取代碳链末端引入脂肪酸甲酯，得到的艾司洛尔（Esmolol），体内半衰期只有8分钟，适用于室性心律失常和急性心肌局部缺血，几乎无副作用。ONHCH3OHCH2HCl艾司洛尔.（二）、选择性（二）、选择性1受体拮抗剂受体拮抗剂选择性1受体拮抗剂包括：4胺取代（包括酰胺、脲、磺酰胺等）和4醚取代两类。代表药有美托洛尔（Metoprolol）、阿替洛尔（

24、Atenolo）、倍他洛尔(Betaxolol)、醋丁洛尔（Acebutolol）和塞利洛尔（Celiprolol）等。OHOClKOHOOH2NCH3CH3ONHCH3OHCH3HClONHCH3OHCH2HCl美托洛尔 倍他洛尔 .（三）、非典型的受体拮抗剂非典型的受体拮抗剂兼有1和1受体拮抗作用。单纯的受体拮抗剂可使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生拮抗作用。故如兼有受体拮抗剂作用(扩张血管作用)的受体拮抗剂更合适于降压。.盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔 Propranolol hydrochlorideOH+NSO3-+HONNSO3HN1-异丙氨基-3-(1-萘氧基

25、)-2-丙醇盐酸盐，1-isopropylamino-3-（1-naphthyloxy ）-2-propanol hydrochloride，又名心得安。. 盐酸普萘洛尔的合成盐酸普萘洛尔的合成ONCH3CH3HOHH3COHOOHOOHHOHOH2.对热稳定，在碱性条件下较稳定。光可催化氧化，酸性水溶液可发生异丙氨基侧链氧化。溶液中与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。其杂质主要为-萘酚，可用对重氮基苯磺酸检测其限量。 Ar(OCH2)nCOHHCH2NHR结构通式： n=0,1 结构由三部分组成取代芳环或杂环乙醇基 或氧代丙醇含较大基团取代的仲胺 橙红色普萘洛尔性质、鉴别与杂质检查普萘洛尔性质、

26、鉴别与杂质检查.酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔 Metoprolol tartrate化学名为1-异丙氨基-3-对-(2-甲氧乙基)苯氧基-2-丙醇 L-（+）-酒石酸盐，1-(isopropylamino)-3-(p-(2-methoxyethyl)phenoxy)-2-propanol L-(+)-tartrate 第一个选择性1受体阻滞剂，属于4醚取代苯氧丙胺类药物，适用于轻中型原发性高血压及心绞痛的预防等，并可减少心肌梗死的危险。.1 1受体阻滞剂的受体阻滞剂的结构特点与构效关系：结构特点与构效关系：NNOCH3H3CClNHNHNONHN.第第3节节 抗高血压药抗高血压药 Antihy

27、pertensive agents 高血压是指患者动脉血压升高超过正常值，世界卫生组织(WHO)的高血压诊断标准为：成人血压超过18.6kPa/12.0kPa(140mmHg/90mmHg)。如动脉血压长期高于正常血压，不仅能引起头痛、头昏、心悸等症状，甚至可能发生出血性脑卒中、心肌梗死、心力衰竭和脑血栓等并发症，导致患者死亡或偏瘫。.降压机制血压的高低与血容量、外周阻力及心排出量等有关，通过交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节。抗高血压药物可通过影响一个或几个生理环节而发挥降压效应。通常需要联合用药。.按作用机制不同，抗高血压药可分类为：作用于植物神经系统的药物，包括受体阻滞剂、神经节

28、N1受体阻断剂、外周1受体拮抗剂、中枢2受体激动剂；影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物，包括转换酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂；作用于离子通道的药物；利尿药及其他药物。 分类分类.CH3CH3CH3NHCH3H3CN+N+CH3H3CH3CCH32Br-CH3NH3CH3CCH3CH3CH3抗高血压药物的作用部位抗高血压药物的作用部位.一 作用于植物神经系统的药物 Drugs acting on the antagonistic system作用于中枢神经系统的药物是通过激动中枢2肾上腺素受体和咪唑啉受体，导致去甲肾上腺素释放减少，使心率减慢、血管平滑肌松弛，血压下降。此类药物有较高的脂溶

29、性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用。. 主要有甲基多巴(Methyldopa)和盐酸可乐定(Clonidine hydrochloride)、胍那苄(Guanabenz)和胍法辛(Guanfacine)等。NHNHHH3COOCOOCH3OOCH3OCH3OCH3H3CO甲基多巴 盐酸可乐定 胍那苄 胍法辛（一）作用于中枢的药物可乐定在生理pH下主要以未解离的分子形式存在，故容易进入CNS起效。可乐定通过兴奋中枢侧网状核的咪唑啉受体（Imidozoline receptor）来起效的。.随着盐酸可乐定及其类似物的发现，引发了新一代中枢咪唑啉受体拮抗剂的开发。NNH3COHOOCOHOC

30、H3HHHHNN+HNN+H 莫索尼定 利美尼定可乐定的类似物可乐定的类似物莫索尼定和利美尼定对莫索尼定和利美尼定对I1咪唑啉受体有高度的亲和力，咪唑啉受体有高度的亲和力，而对而对2受体的亲和力小，因此几乎没有可乐定的镇静、受体的亲和力小，因此几乎没有可乐定的镇静、心动过缓和抑郁等副作用。心动过缓和抑郁等副作用。.(二二)作用于神经节的药物作用于神经节的药物神经节阻断药即N1受体拮抗剂，为早期的抗高血压药物，可阻断神经冲动的传导，引起血管舒张、血压下降。本类药物的作用强而可靠，但无选择性，对肾上腺素能神经和胆碱能神经均产生阻断作用，故副作用多，如口干，便秘，排尿困难和视力模糊等。现已较少使用。

31、.作用于神经节的药物有美卡拉明(Mecamylamine)、六甲溴铵(Hexamethonium bromide)、潘必啶（Pempidine）等，这类药物多是体积较大的胺类和季铵类。NHNNH2NHNHNHNH2NHOONHNH2NH美卡拉明 六甲溴铵 潘必啶.(三)作用于交感神经末梢的药物从植物萝芙木根中提取分离得到利血平（利舍平，Reserpine）是第一个天然抗高血压药物，通过抑制转运Mg2+-ATP酶的活性，使交感神经末梢囊泡内的神经递质释放增加，并阻止交感神经递质进入囊泡，导致囊泡内的递质减少并可使交感神经的传导受阻而产生降压作用。常与肼屈嗪、双氢氯噻嗪合用，以增加疗效。. 利血平

32、 Reserpine化学名为18-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基）-11，17-二甲氧基-3,20-育亨烷-16-甲酸甲酯18-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-11,17-dimethoxy-3,20-yohimban-16-carboxylic acid methyl ester)又名蛇根碱、血平安、利舍平。H3CNHONHNNHNONCH3Cl.1.在光和热的影响下，3-H可发生差向异构化，生成无效的3-异利血平。2.利血平及其水溶液都比较稳定，最稳定的pH为3.0。但在酸、碱条件下，水溶液可发生水解，碱性时两个酯键水解生成利血平酸，仍有抗高血压活性。利血平的稳

33、定性.3.在光和氧的作用下发生脱氢氧化，生成无效的34-二去氢利血平及3,4,5,6-四去氢利血平，前者呈黄绿色荧光，后者具有黄绿色荧光，故应在避光、密闭和干燥的条件下保存。NNH3COH3CONNONH2OONNH3COH3CONNOONH2CH3CH3HO 利血平酸 3,4二去氢 3,4,5,6四去 利血平 氢利血平利血平的稳定性.作用于交感神经末梢的药物还有胍乙啶(Guanethidine)及类似物胍甲啶(Guanzodine)和胍那决尔(Guanadrel)，进入神经细胞囊泡取代去甲肾上腺素，适用于中至重度的高血压，作用较强，可出现体位性低血压等副作用，现已少用。NNH3COH3CON

34、NOONH2HCl胍乙啶 胍甲啶 胍那决尔其他药物.(四四)肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂1.1.1 1受体拮抗剂受体拮抗剂1受体拮抗剂可选择性地阻断与血管收缩有关的1受体，导致血压下降。该类药物常用于改善微循环，治疗外周性血管痉挛性疾病及血栓性疾病等。.代表药物有短效的酚妥拉明（Phentolamine）和妥拉唑啉（Tolazoline）以及长效的酚苄明(Phenoxybenzamine)。此类药物被称为经典的受体拮抗剂。NNNHNH2NNNHNH2NHNH2NNHNNCH3CH3CH3 酚妥拉明 妥拉唑啉 酚苄明经典经典受体拮抗剂受体拮抗剂.通过选择性地阻断血管平滑肌上的1受体而不影

35、响2受体，能松弛血管平滑肌，产生降压作用。与经典的受体阻滞剂不同，该类药物不引起反射性心动过速，副作用小，口服有效。该类药物还可用于治疗良性前列腺增生导致的排尿困难。选择性1受体拮抗剂.代表药物有哌唑嗪（Prazosin hydrochloride）及其衍生物，如特拉唑嗪（Terazosin），多沙唑嗪（Doxazosin）和曲马唑嗪（Trimazosin）等，均为2-哌嗪-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的衍生物，作用机制也相似。肝脏N+NNNH2NH2葡萄糖醛酸NNNH2NH2ON+NNNH2NH2OgluSO3- 多沙唑嗪 曲马唑嗪全国高等中医药院校药学类“十三 五”规划教材1受体拮抗剂

36、.盐酸哌唑嗪盐酸哌唑嗪 Prazosin hydrochloride1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪盐酸盐，1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-furanylcarbonyl) piperazine hydrochloride选择性突触后1受体拮抗剂，可降低外周血管阻力而产生降压作用。对冠状动脉有扩张作用，对肾血流影响较小，用于轻中度高血压或肾性高血压，也适用于治疗顽固性心功能不全。NHNHNCH3NCH3CH3CH3CN全国高等中医药院校药学类“十三 五”规划教材.2. 受体拮抗剂受体拮抗剂见抗

37、心绞痛药一节。.（五）直接松弛血管平滑肌的药物血管扩张药物直接作用于外周小动脉平滑肌，扩张血管，降低外周阻力，使血压下降。代表药苯并哒嗪类药物肼屈嗪(Hydralazine)及类似物双肼屈嗪(Dihydralazine)等。肼屈嗪 双肼屈嗪 布屈嗪.米诺地尔又名长压定，体外无药理活性，口服经代谢为活性代谢物米诺地尔硫酸酯，使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。 米诺地尔（前药） 活性形式 失活直接松弛血管平滑肌的药物直接松弛血管平滑肌的药物.吡那地尔（Pinacidil）属于氰胍类钾通道开放剂，为高效血管扩张药，其降压作用强于哌唑嗪。NCOOHNHOCH3OOH3CNCOO

38、HNHOH3CCH3OO吡那地尔直接松弛血管平滑肌的药物直接松弛血管平滑肌的药物吡那地尔为三取代胍，取代基分别为吡啶基、氰基和烷基。结构有一个手性碳原子，活性型R型，药用外消旋体。.二 影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物 Effects of renin angiotensin aldosterone system drugs (RAS)从抗高血压药物设计的角度出发，阻断RAS级联反应的几个部位如： 肾素释放； 血管紧张素I的形成； 血管紧张素的形成； A与受体的结合等环节均可降低血压。有肾素抑制剂、ACE抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂等几类。.1971年从巴西蛇毒分离得到的替普罗肽(Tep

39、rotide)可抑制ACE。结构为谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯（Glu-trp-pro-arg-pro-glu-leu-pro-pro）9肽口服无效(一)血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）发现发现.卡托普利的发现卡托普利的发现SSNCOOHHNOCH3OOCH3NCOOHONHOOCH31981年首先在美国上市.在结构中引入不同的环系，与酶的结合能力增强，并且在吸收、蛋白结合、排泄以及作用时间和剂量等方面都有较好的改善。雷米普利 莫昔普利其他ACEI药物NHNCH3OHOOCOCH3OH3COOH3CHNNCH3OOOH.POHONHOOCOPOOH3CCH3OONHOOCOCH3喹那普

40、利 群多普利 HSONCOOHCH3H螺普利 贝那普利其他ACEI药物.H3CSHOH3CCH2OOHH3COSCH3OOHSOCl2H3COSCH3OClHNCOOHNaOHH3COSCH3ONCOOHR,S-and S,S-HNS,S-NH3CH3OHHSONCOOHCH3H 培哚普利 地拉普利NHNOOOH3CCOOHOHOHOO 福辛普利 福辛普利拉全国高等中医药院校药学类“十二三五”规划教材其他ACEI药物.卡托普利 Captopril1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸，1-(2s)-2-methy-3-mercapto-1-oxopropyl-l-proli

41、ne，又名巯甲丙脯酸。第一个可口服的合成的非肽类血管紧张素转化酶抑制剂，可降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量。并具有舒张外周血管作用。无反射性心率加快，不减少脑、肾的血流量，无中枢副作用，无耐受性，停药后也无反跳现象。少数人使用本品有皮疹、嗜酸性粒细胞增高、味觉障碍及蛋白尿等副作用。OCH3OO+NH2NCH3HOOCO分子筛NNOOOH3CCOOH.卡托普利的理化性质 白色或类白色结晶性粉末；略有大蒜气味。 同质多晶：两种晶型：两种晶型：不稳定型，熔点较低，不稳定型，熔点较低，mp.8788，稳定型，熔点较高，稳定型，熔点较高，mp.105.2105.9。低熔点晶型在醋酸丁酯中回

42、流，能定量转化成高熔点晶型； 酸性；本品固体稳定性好，但其水溶液不稳定。.卡托普利的稳定性卡托普利的稳定性其结晶在固体状态时稳定性好 其甲醇液稳定溶液状态时 其水溶液则易 1）发生氧化反应（SH)氧化受pH值、金属离子及本身浓度有关,pH间位对位；苯环与二氢吡啶环在空间互相垂直是活性必需。NH3.硝苯地平 Nifedipine NO2CHOH3COCH3OONH3NHH3CCH3COOCH3H3COOCNO22,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-1,4-Dihydro-pyridin-3,5-

43、dicarboxylic acid dimethyl ester，又名硝苯吡啶,心痛定。.本品遇光极不稳定，发生分子内部光催化的歧化反应，降解产物硝基苯吡啶衍生物和亚硝基苯吡啶衍生物。后者对人体极为有害，故在生产、贮存过程均应注意避光。硝苯地平稳定性.通过Hantzsch反应制得 对称对称1 1，4-4-二氢吡啶类的二氢吡啶类的合成 如硝苯地平的合成NHCOOH3CCH3OH3COClONH2SO3H.合成通法是乙酰乙酸酯类化合物缩合后再与-氨基巴豆酸酯缩合成环制得NH3COH3COCH3NCCH3CH3OCH3OCH3NH3COH3COCH3NCCH3CH3OCH3OCH3 不对称对称1 1

44、，4-4-二氢吡啶类的二氢吡啶类的合成 .如氨氯地平的合成NH3COH3COCH3NCCH3CH3CH3OCH3NH3COH3COCH3OCH3OCH3OCH3NO.苯磺酸氨氯地平 Amlodipine besylate() -2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢- 6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯苯磺酸盐，（2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydropyridine-6-methyl3-ethyl-5- methyl ester benzensulphonate）。左旋体的降压活性是右旋

45、体的1000倍，具有更高效、更安全、更持久(t1/23550小时)、生物利用度更高（近100%）。. NH3COH3COCH3NCCH3CH3OCH3OCH3.HClNH3COH3COHNCCH3CH3OCH3OCH3.HClHCHO/HCOOHHClNH3COH3COCH3NCCH3CH3OCH3OCH3戈洛帕米 法利帕米 依莫帕米2、苯烷胺类钙通道阻滞剂R-(+)-维拉帕米 S-(+)-维拉帕米.NSONH3CCH3OONOCH3盐酸维拉帕米 Verapamil hydrochloride（）-32-(3,4-二甲氧基苯基）乙基甲氨基丙基-3,4-二甲氧基-2-异丙基苯乙腈，又名异搏定、戊

46、脉安（）-32-(3,4-Dimethoxyphenethyl)ethylmethylamino propyl3,4- dimethoxyl)-2-isopropylphenylacetonitrile hydrochloride。 用于治疗阵发性室上性心动过速、急慢性冠状动脉不全或心绞痛，对房室交界的心动过速的疗效也较好。副作用小。.盐酸维拉帕米的合成 .（三）苯并硫氮杂 类Benzothiazepine derivatives苯并硫氮杂 一类可扩张冠脉动脉及侧支循环，有减慢心率作用的钙通道阻滞剂。对L-钙通道具有选择性作用。主要有地尔硫 (Diltiazem)和尼克硫 ，可用于各种心绞痛，

47、也用于降血压。地尔硫地尔硫 尼克硫尼克硫 .盐酸地尔硫 Diltiazem hydrochloride顺-（+）-5-(2-二甲氨基)乙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2，3-二氢-1,5-苯并硫氮杂 -4(5H)-酮盐酸盐，(cis)-(+)-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetyloxy-2,3,-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one hydrochloride，又名硫氮 酮 。.盐酸地尔硫 的合成.主要代谢途径.苯并硫氮类药物的构效关系苯并硫氮类药物的构效关系. 非选择性钙

48、通道阻滞剂二苯基哌嗪类二苯基哌嗪类 有桂利嗪(Cinnarizine)、氟桂嗪(Flunarizine)、利多氟嗪(Lidoflazine)等，主要作用于脑血管和脑细胞，可减轻缺血性脑缺氧引起的脑损伤、脑水肿和代谢异常，并能增加脑血流量，显著改善脑循环普尼拉明普尼拉明(Prenylamine) 对心脏的作用强于对血管平滑肌的作用，可抑制窦房结及房室结的功能，负性肌力作用较小，用于心绞痛、心肌梗死及冠脉粥样硬化 .CH3OHHR4R3R2HOOR1OCH3OHHR4R3R2HOOR1O桂利嗪桂利嗪 氟桂利嗪氟桂利嗪利多氟嗪利多氟嗪 普尼拉明普尼拉明苄普地尔苄普地尔. 桂利嗪 Cinnarizin

49、e 1-二苯甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)哌嗪，1-diphenylmethyl-4-(3-phenyl-2-propenyl)-piperazine，又名肉桂苯哌嗪，脑益嗪。属三苯基哌嗪类钙通道阻滞剂，直接作用于血管平滑肌而使血管扩张，能显著改善循环，缓解血管痉挛，同时有预防血管脆化作用。临床适用于脑血管障碍，脑栓塞，脑动脉硬化等症。 .第第5 5节节 强心药强心药Cardiotonic Agents 心力衰竭又称为充血性心力衰竭（Congeotive hearts failure，CHF），表现为慢性心力衰竭，心肌收缩力减弱，心脏不能将血泵出至外周部位，因此无法满足机体代谢需要。.按作

50、用机制分类 强心苷类（抑制Na+/K+-ATP酶）如地高辛受体激动剂如多巴酚丁胺(Dobutamine)；磷酸二酯酶抑制剂如米力农（Milrinone）；钙敏化药（加强肌纤维丝对Ca2的敏感性）如匹莫苯（Pimobendan）。.一、强心苷类一、强心苷类强心苷是存在于许多有毒植物中的具有甾体苷元结构特征的苷类药物，例如洋地黄、铃兰毒毛旋花子、黄花夹竹桃等。是治疗充血性心力衰竭和水肿的主要药物。 .强心苷的作用机理强心苷类药物通过抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶的活性，使Na+/K+交换减少，因膜内Na+不能泵出，而使膜内Na+水平升高，进而启动Na+-Ca2+交换系统，促使Na+外流，Ca2+内流，膜内胞浆内游离Ca2的浓度升高，从而产生正性肌力作用。.代表药物.构效关系构效关系C10C10和和C13C13的角甲基与的角甲基与C3C3、C14C14羟基均为羟基均为-构型，构型，3-3-羟基活性必需羟基