抗癌药物喜树碱的功能化改

1、简介简介问题引出问题引出抗癌作用机理抗癌作用机理改性改性给药体系给药体系结语结语 20-(S)-喜树碱喜树碱(camptothecin，简称，简称CPT，结构见图式结构见图式1)是是1966年首次由年首次由Wall等从中等从中国特有的珙桐科植物喜树的果实中提取出国特有的珙桐科植物喜树的果实中提取出来的一种具有抗癌活性的生物碱。来的一种具有抗癌活性的生物碱。它由它由5个个平面环组成，依次编号为平面环组成，依次编号为AE。其其内酯环E能与细胞内的能与细胞内的DNA拓扑异构酶拓扑异构酶结合，致结合，致使使DNA的复制和的复制和RNA的转录过程发生紊乱，的转录过程发生紊乱，从而表现出从而表现出良好的抗

2、癌活性。良好的抗癌活性。 CPT的的水溶性差、毒副作用大以及在生理以及在生理条件下条件下80%的的CPT会因发生开环而失去抗癌活性等，极大地限制了它的临床应用。等，极大地限制了它的临床应用。喜树碱在体内会发生内酯环形式与羧酸盐喜树碱在体内会发生内酯环形式与羧酸盐形式的转变形式的转变(图式图式1)，因此提高喜树碱内酯，因此提高喜树碱内酯E环的稳定性，降低对正常组织的细胞毒性，环的稳定性，降低对正常组织的细胞毒性，同时保持高效的抗癌活性，是推广喜树碱同时保持高效的抗癌活性，是推广喜树碱在抗癌领域应用的前提条件在抗癌领域应用的前提条件DNA拓扑异构酶拓扑异构酶 DNA拓扑异构酶存在于细胞核中，可与拓

3、扑异构酶存在于细胞核中，可与DNA主链上的主链上的磷酸二酯基团磷酸二酯基团共价结合形共价结合形成可瞬间断裂的成可瞬间断裂的二元复合物二元复合物，连接键的断，连接键的断裂将超螺旋裂将超螺旋DNA结构中的扭力释放出来，结构中的扭力释放出来，进而形成具有正常拓扑结构的进而形成具有正常拓扑结构的DNA链，从链，从而完成细胞而完成细胞DNA的复制和的复制和RNA的转录。根的转录。根据拓扑异构酶是与单链还是双链据拓扑异构酶是与单链还是双链DNA作用作用将其分为将其分为top型和和top型。 在DNA的复制和RNA的转录过程中，型拓扑异构酶的酪氨酸羟基与单链DNA上的3-磷酸盐反应，进而形成可分裂的二元复合

4、物。正常情况下，该连接键会瞬间断裂，从而完成DNA的复制或RNA的转录但是当喜树碱等喜树碱等top抑制剂抑制剂存在时会与DNA-top二元复合物非共价结合，形成CPT-top-DNA三元复合物三元复合物，长时间作用会使细胞复制过程出现致命的此类三元复合物，结果导致细胞凋亡 喜树碱改性过程中，必须保持内酯E环的完整性其中，喜树碱小分子小分子衍生物衍生物和大分子给药体系大分子给药体系是两种既能保持CPT抗癌活性又能增加水溶性、稳定性，降低毒副作用的改性方法。 喜树碱小分子衍生物研究主要集中在对喜树碱活性位点的化学改性上。在对喜树碱活性位点的化学改性上。 研究发现，喜树碱A环上的环上的912号位氢号

5、位氢以及B环上的环上的7号位氢号位氢相对较为活泼，在有效催化剂作用下，通过硝化、氧化、取代、酯化反应等可合成较为活泼的喜树碱衍生物。特殊基团的引入不仅可有效改变CPT的溶解性，增加稳定性，还可以在此基础上进行更多的改性。除此之外，桥接键、扩环反应等也常用于喜树碱改性中与A、B环相比，喜树碱的C、D环较稳定，因而相关改性研究尚未见报道。 E 环的完整性和稳定性是喜树碱发挥抗癌环的完整性和稳定性是喜树碱发挥抗癌活性的关键因素，但对活性的关键因素，但对E环氢的改性较难协环氢的改性较难协调好内酯环稳定性和抗癌活性之间的关系。调好内酯环稳定性和抗癌活性之间的关系。随后发现随后发现20位羟基的酯化反应不仅

6、能提高位羟基的酯化反应不仅能提高喜树碱的溶解性和抗癌活性，同时内酯环喜树碱的溶解性和抗癌活性，同时内酯环稳定性也得到极大改善。稳定性也得到极大改善。9号位被三级胺取号位被三级胺取代的托普替康代的托普替康(topotecan)以及以及7号位和号位和10号位分别被乙基及二哌啶氨基甲酸酯取代号位分别被乙基及二哌啶氨基甲酸酯取代的依立替康的依立替康(irinotecan)是喜树碱小分子衍是喜树碱小分子衍生物中的成功代表。生物中的成功代表。Thank you 拓扑替康相关信息相关信息拓扑替康拓扑替康英文名称中文名称英文名称中文名称Topotecan中文别名中文别名拓普替康拓普替康CAS RN123948

7、-87-8EINECS号号分分 子子 式式C23H23N3O5分分 子子 量量421.4458危险品标志危险品标志风险术语风险术语安全术语安全术语物化性质物化性质用途用途用作抗肿瘤药用作抗肿瘤药 伊立替康伊立替康【药品名称【药品名称】 通用名称：通用名称：盐酸伊立替康盐酸伊立替康 商品名称：商品名称： 开普拓（进口）亿迈林开普拓（进口）亿迈林 艾力（国产）英文名称：艾力（国产）英文名称：Irinotecan Hydrochloride 汉语拼音：汉语拼音：Yansuan Yilitikang 【成【成 份份】 本品主要成份是盐酸伊立替康。其化学名称为（本品主要成份是盐酸伊立替康。其化学名称为（

8、+）（）（4S）4,11二乙基二乙基4羟基羟基9(4哌啶基哌啶哌啶基哌啶) 羰基羰基-1H-吡喃并吡喃并3，4：6，7吲哚吲哚嗪嗪1，2b喹啉喹啉3，14（4H，12H）二酮盐酸盐三水合物。）二酮盐酸盐三水合物。 分子式：分子式：C33H38N4O6HCI3H20 分子量：分子量：67719 其辅料为乳酸和甘露醇。其辅料为乳酸和甘露醇。 【性【性 状状】 本品（艾力本品（艾力江苏恒瑞产）为淡黄色至黄色的疏松块状物或粉末，（开江苏恒瑞产）为淡黄色至黄色的疏松块状物或粉末，（开普拓普拓辉瑞制药产）及（亿迈林辉瑞制药产）及（亿迈林齐鲁制药产）均为淡黄色至黄色液体。齐鲁制药产）均为淡黄色至黄色液体。

9、【适【适 应应 症症】 用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5Fu化疗失败的患者，本品化疗失败的患者，本品可作为二线治疗。同时，伊力替康应用于可作为二线治疗。同时，伊力替康应用于胃癌胃癌、食管癌、广泛期小、食管癌、广泛期小细胞细胞肺癌肺癌的多种临床试验正在的多种临床试验正在进行中，就以得出的阶段性观察结果来看，有很好的临床适用前景，值得密切关注。 CPT改性后不仅提高了药物的溶解性和稳改性后不仅提高了药物的溶解性和稳定性，同时减少了药物对机体的毒副作用，定性，同时减少了药物对机体的毒副作用，增加了药物的血液循环时间，有的甚至具增加了药物的血液循环时间，有的甚

10、至具备靶向性和可控释放的功能。然而，除了备靶向性和可控释放的功能。然而，除了少数少数CPT衍生物及其大分子载药体以外，衍生物及其大分子载药体以外，只有少数的只有少数的CPT衍生物和载药体系已经进衍生物和载药体系已经进入到了临床实验阶段，其中的大多数的细入到了临床实验阶段，其中的大多数的细胞实验和动物实验效果不太理想，体内分胞实验和动物实验效果不太理想，体内分布和药效发挥机理也不甚清楚。因此，在布和药效发挥机理也不甚清楚。因此，在CPT及其衍生物和复合物广泛用于临床之及其衍生物和复合物广泛用于临床之前，仍需要大量的细致的研究工作。前，仍需要大量的细致的研究工作。 随着纳米科技的蓬勃发展，随着纳米

11、科技的蓬勃发展，纳米材料的小尺寸纳米材料的小尺寸效效应使其穿越人体天然屏障而进入细胞成为通过共应使其穿越人体天然屏障而进入细胞成为通过共价或非共价键作用将价或非共价键作用将CPT与这些纳米尺寸的功能与这些纳米尺寸的功能性大分子相连，形成性大分子相连，形成纳米载药体系纳米载药体系是改性的另一是改性的另一重要途径。纳米载药体系一方面可以提高药物稳重要途径。纳米载药体系一方面可以提高药物稳定性和溶解性及生物利用率，另一方以利用肿瘤定性和溶解性及生物利用率，另一方以利用肿瘤细胞对大分子良好的通透效应和对某些修饰基团细胞对大分子良好的通透效应和对某些修饰基团的靶向选择性，使复合体系进入细胞的靶向选择性，

12、使复合体系进入细胞 杀死癌细胞。杀死癌细胞。常用到的大分子载药体系主要包括常用到的大分子载药体系主要包括聚合物纳米颗聚合物纳米颗粒、聚合物胶束、水凝胶、微乳液等粒、聚合物胶束、水凝胶、微乳液等。 喜树碱的喜树碱的纳米微球制剂纳米微球制剂用于运载喜用于运载喜树碱的大分子纳米颗粒主要是树碱的大分子纳米颗粒主要是聚合聚合物物。制备喜树碱。制备喜树碱-聚合物纳米微球聚合物纳米微球制剂的一般步骤为制剂的一般步骤为:先对聚合物和先对聚合物和喜树碱分别进行活化，然后各自的喜树碱分别进行活化，然后各自的活性基团反应形成含可降解的酯键活性基团反应形成含可降解的酯键或肽键的纳米微球制剂。载药体系或肽键的纳米微球制

13、剂。载药体系进入人体后发生多肽酶解或水解，进入人体后发生多肽酶解或水解，而聚合物链段要么被机体降解，要而聚合物链段要么被机体降解，要么被肾脏排出体外么被肾脏排出体外。 脂质体也是一类常用的疏水药物载体。早脂质体也是一类常用的疏水药物载体。早期的喜树碱的脂质体载体大多是心磷脂、期的喜树碱的脂质体载体大多是心磷脂、鞘磷脂、卵磷脂、胆固醇等天然脂质体，鞘磷脂、卵磷脂、胆固醇等天然脂质体，在增加在增加CPT及其衍生物的溶解性、内酯环及其衍生物的溶解性、内酯环稳定性等方面取得了较好的效果。随后，稳定性等方面取得了较好的效果。随后，一些全合成的脂质体也逐渐发展起来。按一些全合成的脂质体也逐渐发展起来。按照

14、用于喜树碱及其小分子衍生物的脂质体照用于喜树碱及其小分子衍生物的脂质体形态特点又可以将其分为形态特点又可以将其分为固体脂质纳米固体脂质纳米粒、纳米脂质载体、脂质乳剂粒、纳米脂质载体、脂质乳剂等。 Huang等比较了这等比较了这3类脂质体作为喜树碱载体的类脂质体作为喜树碱载体的优缺点，发现由优缺点，发现由甘油棕榈酸硬脂酸酯甘油棕榈酸硬脂酸酯(PrecirolATO5)与与水溶性乳化剂水溶性乳化剂Myverol制备得制备得到的固体脂质纳米粒因具有良好的持续释药、高到的固体脂质纳米粒因具有良好的持续释药、高效的细胞杀伤性能、较低的溶血性和高载药量而效的细胞杀伤性能、较低的溶血性和高载药量而可作为可作

15、为CPT的脂质体类载药体系。最近，的脂质体类载药体系。最近，Shen等等提出了一种多功能、类脂质体胶囊载药体系。该提出了一种多功能、类脂质体胶囊载药体系。该体系体系以以CPT作为疏水链，以寡聚作为疏水链，以寡聚PEG为亲水头，为亲水头，以减少载药体系中不必要的惰性成分以减少载药体系中不必要的惰性成分，该体系不，该体系不仅可以作为仅可以作为CPT的前药发挥抗癌活性，同时作为的前药发挥抗癌活性，同时作为纳米胶囊，对喜树碱的载药率高达纳米胶囊，对喜树碱的载药率高达58%，并能用，并能用于如盐酸阿霉素于如盐酸阿霉素(DOXHCl)等亲水药物的包裹。等亲水药物的包裹。 在制备喜树碱大分子给药系统时，环糊精、在制备喜树碱大分子给药系统时，环糊精、壳聚糖等壳聚糖等天然高分子材料天然高分子材料因良好的生物相因良好的生物相容性也常被于喜树碱改性研究。除此之外，容性也常被于喜树碱改性研究。除此之外，一些新颖的方式和概念也被用以指导一些新颖的方式和概念也被用以指导CPT的功能化改性，如的功能化改性，如T等制备了金纳米粒子做等制备了金纳米粒子做为为CPT的载体的载体;Li等为了利用不同药物对癌等为了利用不同药物对癌细胞的协同