植物来源抗老年痴呆症药物的研究进展

1、 植物来源治疗阿尔茨海默病药物的研究进展 摘要：阿尔茨海默病是老年人常见疾病之一,严重影响老年人的生活质量。植物药在治疗阿尔茨海默病方面具有多途径、多方式、多靶点作用的优势,生物碱类、黄酮类、皂苷类、香豆素类、酚酸类和木脂素类等植物活性成分针对阿尔茨海默病的发病机制,有较好的防治作用。本文详细介绍了多种植物活性成分用于治疗老年性痴呆症的研究进展。关键词：阿尔茨海默病；植物药；活性成分Advances in research on drug of Plant source in treatment of Alzheimer's disease Abstract：Alzheimer dis

2、ease (senile dementia) is one of the common diseases which affects the life quality of the aged people seriously. Many kinds of active constituents such as alkaloids, flavonoids, saponins, coumarins, phenolic acids and lig-nanoids,etc, in Plant medicine aim directly at the pathogenesy of Alzheimer d

3、isease, and have good efficacy in preven-tion and treatment of the disease. In this paper, advances in research on active constituents of Plant medicine medi-ca in treatment of Alzheimer disease are reviewed in detail.Key words：Alzheimer disease;Plant medicine;active constituents;review阿尔茨海默病是老年人常见的

4、一种慢性进行性精神衰退性疾病，其临床主要表现为意识模糊、记忆缺损、行为和语言障碍、抑郁等。随着人类社会年龄结构老龄化，阿尔茨海默病发病率日趋上升，已成为仅次于心脑血管疾病和肿瘤的第三大健康杀手。阿尔茨海默病类型包括:(1)阿尔茨海默病(AD)型痴呆,俗称老年性痴呆,是大脑原发型退变性病变;(2)血管型痴呆(VD),常由于缺血性脑梗死反复发作引起;(3)混合性痴呆;(4)其他原因引起的痴呆。西方国家以AD多见,而我国那么以VD多见1。随着我国人口老龄化,AD发病率不断上升,给家庭和社会带来很大的负担,严重影响老年人的健康和生活质量。传统植物药具有多靶点、多环节和多方式的作用机制,在治疗阿尔茨海默

5、病方面可能发挥重要作用,因此备受政府、社会和广阔科研工作者的关注。因植物活性成分复杂,目前的研究主要集中在生物碱类、黄酮类、皂苷类、香豆素类、酚酸类和木脂素类等方面,现综述如下。1生物碱类 生物碱主要通过作用于中枢神经系统(CNS)的乙酰胆碱酯酶(AChE)发挥抗AD作用,还涉及其他途径。许多植物中含有生物碱类活性成分,目前研究较多的有以下几类。1.1石杉碱甲国内外对蛇足石杉的生物碱进行了大量的研究2-8，其中研究最多的、并被开发出新药的就只有石杉碱甲(huperzine A)。石杉碱甲是可逆性强效AChE抑制剂9,在具有抑制AChE作用的植物活性成分中,作用最强、选择性最高,具有易通过血脑屏

6、障、作用时间长、治疗指数高和稳定性好的特点。石杉碱甲进入中枢后在全脑抑制AChE活性,增加突触间隙乙酰胆碱(ACh)含量,对记忆减退有治疗作用。除抑制AChE外,石杉碱甲还可减少谷氨酸诱发的神经细胞凋亡,明显保护神经细胞对抗脑内-淀粉样蛋白(-amyloid protein, A)产生的毒性反响9,10。石杉碱甲还能提高多发性脑梗死患者的记忆和认知功能,促进记忆的再现11,是治疗阿尔茨海默病平安、有效的药物。1993年FDA批准石杉碱甲为类胆碱能剂新药，1995年石杉碱甲在国内上市应用。目前国际上已将石杉碱甲列为第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂之一12,13。1.2加兰他敏加兰他敏是从石蒜科植物石蒜中

7、提取的雪花莲胺碱,是经FDA批准用于治疗AD的另一种可逆性AChE抑制剂。与丁酰胆碱酯酶相比,加兰他敏对AChE具有更高的选择性,且口服可全部吸收,患者对其有较高的耐受性14。加兰他敏与ACh竞争结合AChE,减少后者的降解,增加突触间隙ACh浓度,改善突触后神经元功能,使胆碱能功能缺陷严重部位的功能得到改善,而不明显影响胆碱能正常的脑区。提高脑内ACh浓度是其主要作用机制,此外加兰他敏还有抗神经细胞凋亡、阻断Ca2+激活的K+通道作用,能明显改善AD和VD患者的记忆和生活质量15。1.3原阿片碱原阿片碱(protopine)为存在于多种罂粟科植物中的异喹啉生物碱,具有多种药理作用。研究发现,

8、从中药夏天无中提取到的5个单体成分中,原阿片碱的抗AChE活性最强16,是总碱提取物抗AChE作用的主要有效成分,作用强度与总碱根本相同。原阿片碱可明显抑制学习记忆障碍模型大鼠脑内AChE活性,提高ACh含量而增加中枢胆碱能系统功能,改善多种因素造成的学习记忆障碍17。另有研究说明,原阿片碱也可显著增加痴呆大鼠脑内5-HT和DA含量,通过调节单胺类递质代谢治疗AD18。因此,原阿片碱可能是治疗AD的一种潜在新药,国内正对夏天无总碱进行新药临床研究。1.4一叶萩碱一叶萩碱是从大戟科植物一叶萩叶中别离得到的生物碱,可通过拮抗中枢-氨基丁酸(GABA)受体、兴奋中枢而对记忆过程起到促进作用19。1.

9、5黄皮酰胺黄皮酰胺是从芸香科植物黄皮的叶中提取的吡咯烷酮类生物碱。实验证明,(-)黄皮酰胺能拮抗以A为核心的老年斑的形成,减轻因微管相关蛋白tau异常过度磷酸化而致神经纤维缠结,减少神经细胞凋亡,并可增强突触根底传递活动,提高高频电刺激引起的海马长时程增强的幅度,增加脑皮质厚度,使海马区突触数增加。口服(-)黄皮酰胺510 mg/kg,对学习记忆过程有促进作用,促智作用强于吡拉西坦20。2黄酮类 目前银杏提取物和葛根素是研究得较多的黄酮类化合物,其抗AD的机制均与去除自由基和抗脂质过氧化有关。2.1银杏提取物银杏提取物含有银杏黄酮、银杏内酯、双黄酮类化合物(bisflavones)和萜类(te

10、r-penes)等。双黄酮类化合物和萜类能降低A诱导的NO的细胞毒性,保护神经细胞,提高注意力和短时记忆等认知功能,对轻、中度AD有明显疗效21。银杏叶提取物能改善AD患者的认知功能,延缓痴呆的进展22。银杏提取物具有去除自由基、抗脂质过氧化、保护脑缺血再灌注损伤和改善脑功能作用,能治疗脑机能不全和轻、中度VD,且无明显不良反响。2.2葛根素葛根素为豆科植物野葛或甘葛藤中提取的黄酮苷,具有活血、抗氧化和益智的作用。葛根素能使小鼠脑组织及血清超氧化物歧化酶(SOD)水平提高,丙二酰醛含量降低,显著提高D-半乳糖致衰老小鼠的抗氧化能力23,提示其抗AD作用机制是多方面的,与去除自由基、提高抗氧化能

11、力,对抗A的神经毒性有关。3皂苷类3.1人参皂苷人参皂苷是传统滋补植物药的主要成分,具有营养神经、增强脑能量代谢、减少NO产生、抗自由基损伤和保护神经元的作用,还能增加突触对递质的摄取,对AChE有明显抑制作用,有改善智能,增强学习记忆的能力24。其主要成分人参皂苷Rgl可保护中枢胆碱能系统,并通过促进脑内蛋白质合成起到促智、抗衰老的作用。Rgl还通过促进胆碱能神经元对酪氨酸蛋白激酶A(Trk A)表达,促进神经生长因子表达并增加与Trk A结合机率,启动细胞活性25。另外,Rg1通过启动神经元中核转录因子NF-B的活化而上调凋亡抑制基因Bcl-2的表达,抑制半胱天冬酶(caspase-3)活

12、性,从而保护神经元26。3.2知母皂苷知母皂苷存在于百合科植物知母的根茎中,以甾体皂苷为主,甾体皂苷有知母皂苷A、B、C、D、E、E1、E2等20多种,其中知母皂苷B可通过缓解A对信号转导通路的抑制,减轻tau蛋白的异常磷酸化,维护海马神经元微管的正常结构和功能,发挥治疗和改善AD的作用27。知母皂苷还能显著上调脑M受体密度和提高学习记忆能力,且两者具有量效相关性28。此外,在单侧基底核内联合注射A2535片段和兴奋性氨基酸建立大鼠痴呆模型,知母皂苷元能有效减少A沉积,明显改善模型动物的学习记忆功能,并提高脑内胆碱乙酰转移酶活性和M受体密度,对阿尔茨海默病的胆碱能神经系统功能渐进性退化有一定预

13、防和治疗作用29,具有广阔的研发前景。4香豆素类 蛇床子素是从伞形科植物蛇床子果实中提取的香豆素类成分之一,可能通过影响脑内胆碱酯酶活性及延缓细胞老化等,促进小鼠的记忆30。蛇床子素还对AlCl3引起的急性衰老模型小鼠记忆障碍有保护作用,作用机制可能是通过增强抗氧化酶GHX-PX和SOD活性来去除氧自由基对神经细胞的损伤31。蛇床子素还可改善东莨菪碱引起的切除卵巢的雌性大鼠的空间感知障碍,可能与其雌激素样作用和激活中枢类胆碱能神经系统有关32。此外,蛇床子素还能纠正精氨酸升压素和生长抑素的代谢异常,增强阳虚小鼠的学习记忆能力33。5酚酸类 丹酚酸B是从丹参中提取得到的酚酸类化合物,有很强的抗氧

14、化活性,能明显抑制A聚集和纤维形成作用,明显减轻A对神经细胞PC12的毒性作用34。在应用A造成神经细胞凋亡和大鼠线粒体损伤模型中,丹酚酸B具有抗神经细胞凋亡作用,机制主要是抑制A聚集和纤维的形成,改善能量代谢,抑制钙超载、细胞色素C的释放和caspase-3活化与表达35。6木脂素类 五味子酮是五味子所含木脂素类活性成分的一种。研究说明,华中五味子酮有抗氧化作用,能显著降低AD样大鼠海马内白介素1及一氧化氮合酶(iNOS) mRNA水平,提高A2535介导的AD大鼠学习记忆能力,可能通过抑制A诱导的氧化应激和炎性反响,提高脑内抗氧化酶系统活性,发挥神经保护作用36。有研究显示,五味子所含的另

15、一种木脂素类成分五味子乙素,是新的-分泌酶抑制剂,对M146L细胞分泌的A42有明显的抑制作用37。广东海风藤为木兰科植物异型南五味子的枯燥藤茎,含有多种木脂素类成分,不同剂量的提取物HS2能改善AD小鼠的学习记忆能力,降低脑内早老素-1含量、抑制位点的淀粉样前体蛋白(APP)内切酶(BACE)基因的表达,从而减少A沉积形成的老年斑38。7其他 还有许多植物药活性成分可用来防治阿尔茨海默病。长春胺是从夹竹桃科植物中提取的成分之一,可改善脑部微循环、增加脑供氧和改善脑代谢。川芎嗪和阿魏酸是川芎的主要成分,具有改善脑循环,抗血小板聚集,抗血栓作用24。川芎嗪还可显著提高SOD活性和降低细胞中丙二醛

16、含量39。茶叶中的茶多酚可去除自由基,提高SOD活性,降低脂质过氧化物,抑制A诱导的细胞凋亡40,41。绞股蓝皂苷也具有增强学习记忆的作用,可使脑内谷氨酸水平提高及GABA水平降低。螺旋藻多糖对D-半乳糖所致衰老有明显的改善作用39。益智仁、砂仁和鱼腥草等中药的挥发油含有多种单萜类和含氧单萜类,如桉树脑、樟脑、乙酸龙脑酯、-蒎烯等,均具有抑制AChE的活性,可能是防治AD很有希望的新药42。总之,鉴于阿尔茨海默病发病机制复杂、西药治疗疗效有限的现状,植物药具有多靶点、副作用小等特点,在治疗AD方面具有广阔的前景,但需要利用现代药学的理论和方法,克服植物活性成分因在提取别离技术和方法、含量测定方

17、法上各自不同,差异性较大,从而可能影响实验结果的缺点,在植物活性成分研究方面多加探讨,不断推出上市植物药,造福人类。1 赵宁红.天然药物防治老年痴呆J.医药导报,2005,24(12):1141-1142.2 储宾孟, 李君.高效薄层扫描法测定十四种石松植物中福定碱的含量J.中草药,1986,17(3)：13- 14.3 袁珊琴,栾新慧.石松生物碱成分的研究进展J. 军事医学科学院院刊,1999,23 (1)：58- 61.4 栾新慧,徐择邻.石松生物碱成分的研究J.药学学报,1986, 21(4)：310- 317.5 李军,韩燕艺,刘嘉森.千层塔生物碱的研究J .中草药,1987, 18

18、(2)：2- 3, 21.6 张秀尧,王惠康,齐一萍.蛇足草(千层塔)的化学成分研究J.中草药,1990,21(4)：2- 3.7 William A A yer, LoisM B, Helena O. A lkaloids of Lycopodium selago. on the identity ofselagine with huperzine A and the structure of a related alkaloidJ. CAN. J. CHEM , 1989,67:1538- 1540.8 余红英，孙远明，杨跃生.蛇足石杉生物碱的研究J.时珍国医国药，2002, 13(3):

19、 176-1799刘卫刚,肖向建,李敏,等.石杉碱甲对体外培养大鼠脊髓片前角运动神经元损伤的保护作用J.中国新药与临床杂志,2005,24(12):933-937.10章海燕,唐希灿.石杉碱甲:具有治疗神经退行性疾病的前景药物J.上海医药,2003,24(3): 112-120.11陈美娟,高之旭,邓红玉,等.石杉碱甲胶囊和片剂治疗阿尔茨海默病的多中心双盲研究J.中国新药与临床杂志,2000,19(1):10-12.12 余红英, 孙远明, 杨跃进. 草药蛇足石杉的研究进展J.中草药，2001，323：279-28113 王斌, 何煦昌, 白东鲁. 老年痴呆药物石杉碱甲类似物研究V·

20、光学活性(-) -1-甲基石杉碱甲的合成J. 药学学报, 1999, 34 (6) : 434-438.14Howes M-J R, Perry N S L, Houghton P J. Plants with tra-ditional uses and activities, relevant to the management ofAlzheimer ' s disease and other cognitive disordersJ.Phytother Res, 2003, 17(1):1-18.15朱奇,李振涛,纪宇,等.加兰他敏治疗阿尔茨海默病作用机制的研究进展J.天津药学,

21、2005,17(3):38-40.16徐丽华,顾振纶,蒋小岗,等.夏天无总碱中抗胆碱酯酶活性成分的研究J.药学学报,2002,37(11):902-903.17张慧灵,顾振纶,曹奕.夏天无总生物碱对痴呆大鼠学习记忆障碍及中枢胆碱能神经系统功能的影响J.中国药理学通报,2004,20(10):1158-1160.18张熠,顾振纶,蒋小岗.夏天无总碱提取物对痴呆大鼠脑内5-HT和DA含量的影响J.苏州大学学报(医学版),2004,24(2):134-136.19许琳,张均田. (+)和(-)一叶萩碱对大鼠海马突触传递功能的影响及其作用机制J.药学学报,2001,36(8):565-568.20张均

22、田,段文贞,刘少林,等.(-)黄皮酰胺的抗老年痴呆作用J.医药导报,2001,20(7): 403-404.21 Bastianetto S, Zheng Wen-hua, Quirion R.TheGinkgo bi-lobaextract (Egb 761) protects and rescues hippocampal cellsagainst nitric oxide-induced toxicity: involvement of its fla-vonoid constituents and protein kinase CJ. J Neurochem,2000, 74(6):2

23、268-2277.22任非,龚淑英.银杏叶提取物治疗老年痴呆症J.中国临床康复,2005,9(32):166-168.23徐晓虹.葛根素抗D-半乳糖致衰老小鼠的脂质过氧化作用J.中国中药杂志,2003,28(1): 66-69.24任振华,李光武.中药有效成分治疗老年性痴呆的研究进展J.中成药,2004,26(12): 1054-1056.25邬伟,马飞煜,杨景全,等.人参皂苷Rgl对痴呆模型大鼠行为学及酪氨酸蛋白激酶A表达的影响J.中国老年学杂志.2007,27(1):41-43.26吴蕾,陈云波,王奇,等.人参皂苷对A25-35蛋白诱导的老年性痴呆体外模型NG108-15神经元细胞凋亡的抑

24、制作用J.广州中医药大学学报,2007,24(2):126-131.27钟雷,谭洁,欧阳石,等.知母皂苷B对大鼠海马注射-AP(2535)致tau蛋白磷酸化的影响J.南方医科大学学报,2006,26(8):1106-1109.28孙启祥,胡雅儿,管宏,等.知母活性成分ZDY101对脑内定位注射鹅膏蕈氨酸拟痴呆大鼠的影响J.核技术,2004,27(4):297-300.29陈勤,夏宗勤,胡雅儿.知母皂苷元对拟痴呆大鼠-淀粉样肽沉积及胆碱能系统功能的影响J.中国药理学通报,2002,18(4):390-393.30张春梅,冯霞,钟艺.蛇床子的药理研究进展J.实用药物与临床,2006,9(1):55-57.31沈丽霞,金乐群,张丹参,等.蛇床子素对AlCl3致急性衰老模型小鼠记忆障碍的保护作用J.药学学报,2002,37(3):178-180.32Hsieh M T,Hsieh C L,Wang W H,et al.Osthole improves aspects of spatial performance in ovariectomized ratsJ.AmJChin Med,2004,32(1):11-2