兽药新剂型研究及进展

1、兽药新剂型研究及进展 兽药新剂型研究及进展摘 要 随着药剂学与其他学科理论和先进的技术相结合,微囊化、微乳、固体分散等新型给药系统在兽医临床的应用有逐步增加的趋势。本文结合目前国内外兽药产业的发展,介绍几种比较新的药物剂型及其在兽医临床上的应用研究进展。关键词：兽药；新剂型；研究进展 Abstract With the combination of pharmacy and other disciplines theory and advanced technology, microencapsulated, microemulsion, solid dispersion model admi

2、nistration system in veterinary clinical application has gradually increasing trend. In this paper, combined with the development of veterinary drug industry at home and abroad, this paper introduces several new pharmaceutical dosage forms and their application in veterinary clinical research. Key w

3、ords: Veterinary drug; new dosage form; research progressI兽药新剂型研究及进展目 录中文摘要I英文摘要1. 前言12. 各种新剂型简介1 2.1 微囊化制备技术1 2.2 微乳制备技术3 2.3 固体分散技术4 2.4 聚合物纳米粒技术4 2.5 泡腾技术53. 展望5参考文献6II1. 前言 药剂学是研究药物剂型及制剂的基础理论、制剂的生产技术、产品的质量控制以及合理的临床应用的一门综合性科学,研究、设计和开发药物新剂型及新制剂是其核心内容。随着基础科学技术的快速发展,特别是数理、生命、材料、电子和信息等科学领域的发展和创造,使药剂学

4、从经验摸索阶段跨入了科学研究阶段。在现代理论指导下,利用现代技术开展药物剂型及制剂的研究,并完善和提高现有普通剂型及制剂的生产技术、质量控制是现代药剂学的核心内容,药物传递系统的出现是其现代科学技术进步的集中体现,而大量新型药物剂型及制剂的问世则是其突破性进展的重要标志。 2. 各种新剂型简介 2.1微囊化制备技术微型包囊技术(microencapsulation),简称微囊化,是近30年来应用于药物的新工艺、新技术。微囊化技术是利用天然的或合成的高分子材料(囊材)作为囊壳(membrane wall),将固态药物或液态药物(囊心物)包裹而形成的药库型(reservoir type)微囊(mi

5、crocapsules,MC);或使药物溶解或分散在高分子材料中形成的骨架型(matrix type)微球(microsphere,MS)22。MC与MS的粒径大多属于微米级别,当粒径在纳米级别(11000 nm)就分别称为纳米囊(nanocapsules,NC)和纳米球(nanpspheres,NS)1。药物经微囊化后除可达到缓释目的外,还能使药物浓集于靶区,提高药效;掩盖药物的不良气味和口味,提高药物的稳定性;防止药物在胃内失活,减小对胃的刺激;方便药物固态化,便于应用和储存。因此该技术被广泛应用于抗癌药物和抗菌药物的研究中。如Storm P B等用可生物降解的聚酐制备的喜树碱纳米粒经颅内

6、植入,可显著地延长神经胶质瘤大鼠的存活时间。Radwan M A等研制出茶碱聚氰基丙烯酸正丁脂的纳米粒,大鼠腹腔注射表明,茶碱纳米粒混悬液可维持较高药物浓度长达11 h,给药20 h后与茶碱溶液相比浓度仅降低43.5%,说明了茶碱PBCA纳米粒混悬液能有效控制药物在大鼠体内的释放。微囊技术在中药领域内也有应用,但主要是集中用于挥发油的包囊来解决它的易挥发性或掩盖不良气味。如:黎维勇首次制备出白芨微球,体内外实验证实其血液相容性好,选择性栓塞作用强,栓塞时间长。邓嵘等制备符合肝动脉栓塞要求的莪术油明胶微球,主要方法是以莪术油的明胶初乳为分散相,液体石蜡为连续相,加入乳化剂,电动搅拌制得复乳,甲醛

7、交联固化,异丙醇脱水。苏李等人以明胶为囊材制备了蓖麻油固体粉末蓖麻油微囊,该微囊成功的掩盖了蓖麻油的异味,而且同样具有很好的缓释效果。李药兰等以乙基纤维素(EC)为囊材,采用乳液溶剂挥发技术制备出茶多酚缓释微囊,可以起到提高茶多酚稳定性和具有缓释功能的双重作用。吴海珊等利用交联壳聚糖为载体,制备了壳聚糖-绞股蓝总皂苷缓释微球,收率达90%以上,不仅提高了生物利用度,还发挥了壳聚糖本身的药用价值。由于纳米尺度下的DDS及其所用材料具有优良的性质和良好的表面修饰功能,纳米给药系统(nanoparticle drug delivery system,NDDS)在实现靶向性给药、缓释药物、提高难溶性药

8、物的溶解度与药物的生物利用度、降低药物毒副作用方面都呈现出良好的应用前景2。然而微囊化技术在应用中也存在着一些问题,其中制备问题是主要问题,如在制备过程中都要使用到大量的有机溶剂,这给后续的处理造成了困难,易造成有机溶剂的残留;制备工艺及制剂稳定性尚不理想,重复性差;而且可供选择的囊材种类较少;粒径的分布、包封率的大小、囊膜降解和渗透率的变化受所选择的聚合物影响较大,不易控制。以明胶为囊材制备了蓖麻油固体粉末蓖麻油微囊,该微囊成功的掩盖了蓖麻油的异味,而且同样具有很好的缓释效果。李药兰等以乙基纤维素(EC)为囊材,采用乳液溶剂挥发技术制备出茶多酚缓释微囊,可以起到提高茶多酚稳定性和具有缓释功能

9、的双重作用。吴海珊等利用交联壳聚糖为载体,制备了壳聚糖-绞股蓝总皂苷缓释微球,收率达90%以上,不仅提高了生物利用度,还发了壳聚糖本身的药用价值。但其脂质体注射液的最大耐受量高于纯注射液,且毒性低于后者。近十几年来,脂质体技术也广泛用于中药的研究中,相关报道层出不穷:姚亚红等对所制备的黄芩素脂质体进行了体外释放研究,在pH7.4磷酸缓冲溶液中,其释放动力学符合Higuchi方程,且室温保存一个月后,药物未见渗漏,说明其性质稳定,符合肝靶向要求。徐云龙等采用逆向蒸发法制备了茶树油脂质体,考察了它的体外透皮性,纯茶树油的透皮速度较其脂质体快,前者2 h时药物累积透过率为36.22%,48 h时达6

10、9.43%,而相同时间下,后者仅为7.86%和18.73%,充分说明该脂质体能有效的透过皮肤,且能缓慢释放,提高了茶树油的用药安全性,解决了茶树油浓度过大时对皮肤产生刺激的问题。脂质体及包封的药物在血液循环中保留的时间,多数要比游离药物长得多。体内动力学研究表明,不同的脂质体药物在体内的存留时间可以从几分钟到几天不等。但是,一般脂质体进入循环系统后,因血中的蛋白、调理素、抗体、酶等的作用容易发生破裂。为了消除这一弊端,人们设计出了长循环脂质体。通过在脂质体的成分中加入一定比例的糖脂(如单唾液酰神经节苷脂GMI)或在磷酸分子上联接含多羟基团的物质(如PEG),使脂质体表面暴露出一些亲水性的多糖或

11、多羟基基团等方式,增加了脂质体在血液中的稳定性。孙萍等将大蒜素(DATS)包封于PEG修饰的脂质双分子层制成大蒜素长循环脂质体,改变了大蒜素药物动力学性质,延长生物半衰期,显著提高其稳定性,降低刺激性,且具有靶向、缓释长效作用。王琳等用PEG修饰脂质膜制备了马钱子碱长循环脂质体,用马钱子碱溶液与马钱子碱长循环制质体做体外释放度试验比较:前者6.5 h时释药已达到95%以上,而后者在24 h时的累积释药率仅为14%,说明马钱子碱在脂质体的包裹下药剂学性质稳定,保证了脂质体在体内循环时将所载药物转运至靶部位,可认为马钱子碱借助于脂质体这一药物载体到达缓慢释放的效果。综上可以看出脂质体应用于药学领域

12、是涉及高分子化学、物理化学、药理学等相关学科基础理论较多的一项新技术,它作为药物载体的应用虽然具备了许多的优点和特性,但在诸如脂质体对某些器官靶向性不明显、对某些药物包封率低、其自身表面特性对药物的影响研究及体内动力学研究方面等仍存在一定局限性,有些问题有待进一步解决。 2.2微乳制备技术微乳是一种特殊的液液分散体系,由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂在适当的比例下自发形成的透明或半透明、低黏度且热力学稳定的油水混和体系,包括纳米乳与亚微乳。微乳粒径均匀,一般在10100 nm范围,根据结构可分为水包油型(O/W),油包水型(W/O)及双连续型。作为药物载体,微乳制备技术近年来已得到广泛研

13、究与应用,具有许多特点:粒径小、透明、可采用过滤灭菌;热力学稳定,易于制备和保存;在同一体系中可以作不同疏水性药物的媒介物,进一步可制成复方制剂;低粘度,注射时不易引起疼痛;吸收迅速、靶向释药、提高药物的生物利用度、降低毒副作用。通常来说,O/W型微乳可以增加亲脂性药物的溶解度,W/O型则可延长水溶性药物的释放时间,起到缓释作用。现在的研究大多是将微乳作为疏水性药物的载体,解决它们溶解度和生物利用度较小、靶向性不明显的问题。抗肝炎药物联苯双酯(BDD)的水溶性很差(3.6g/ml),其生物利用度仅为20%30%。将BDD与Tween 80、NeobeeM-5(辛酸和葵酸的三甘油酯)、甘油三醋酸

14、酯制备成微乳后,与混悬液相比较,血药浓度-时间曲线下面积(AUC)提高了5倍,最大血药浓度Cmax提高了9.8倍,另外,口服之后,微乳在胃内更容易分散成直径<5m的液滴,有利于药物在胃肠道的分。Brime B等制备了两性霉素B的微乳,其半数致死量较同等剂量的常规制剂提高1倍多Park K M等用油酸乙酯和Tween 80制备了氟比洛芬的O/W型微乳给药体系,溶解度可达10 mg/ml,是其磷酸盐缓冲盐溶液中的8倍,对大鼠注射微乳注射液和磷酸盐缓冲盐注射液后,药物动力学参数并无明显差别,说明给药剂量相同时,制成微乳可以减少注射液体积。Hwang S R等21用大豆油、磷脂等制备了全反式维A

15、酸(ATRA)的微乳给药体系,将ATRA包封在微乳中可以提高其溶解度和化学稳定性。大鼠注射后发现较ATRA钠盐注射液,ATRA微乳注射液抗肿瘤活性增大。当用聚乙二醇(PEG)修饰微乳后可增加其表面的亲水性,减少被巨嗜细胞吞噬的几率,明显延长在血液循环系统中滞留的时间,即得到长循环微乳(long-circulating microemulsion)。微乳凭借其自身的优点受到人们的关注,随着微乳的微观结构、形成理论和结构性质等研究的不断深入,出现了新型的自乳化给药系统(self-emulsifying drug delivery systems,SEDDS),除具有微乳的优点外,其主要特点是在生理

16、条件下(主要是在胃肠液中)能自发形成微乳,且稳定性好,分散后形成的乳滴粒径小,分布均匀,自微乳化效率高。如:Itoh K等用Gelucire 44/14(聚乙二醇月桂酸甘油酯),HCO-60(聚乙烯氢化蓖麻油)、SDS(十二烷基硫酸钠)等制备了SMEDDS,大鼠口服N-4472/VC(维生素C)微乳的AUC是口服N-4472/VC水溶液的24倍。Kang BK等用Carpryol 90(聚乙二醇甘油酯)、Cremophor EL、Carbitol(卡必醇、二甘醇单乙酯)和水等制备了辛伐他汀(Zocor)的自乳化微乳给药系统,药物溶出速率高于片剂Zocor,beagle狗口服微乳硬胶囊,生物利用

17、度是口服Zocor的115倍,可见,自乳化微乳给药系统有助于辛伐他汀的快速起效。Subramanian N等用十四酸异丙酯(IPM)、中等链长脂肪酸甘油酯、Tween 80和水制成塞来昔布自微乳释药体系。用大鼠试验,自微乳的经皮渗透速率分别是其微乳凝胶剂和其膏剂的5倍和11倍。使用纳米乳与亚微乳作为药物的载体,将药物包封于其中,可在很大程度上促进药物的口服吸收。纳米乳中药物的吸收需要透过油水膜和生物膜,这样可以起到控制药物释放的作用3。此外,将不稳定的药物溶于油相或水相中制成纳米乳,可大大提高药物的稳定性,并可降低体内酶的破坏程度,从而提高药物的生物利用度。但诸如药物在胃肠内的动力学及吸附动力

18、学变化,药物在处方中的物化稳定性,脂质系统与胶囊囊壳成分的相互作用等问题目前尚不清楚。在制备过程和应用方面需注意的是:虽然非离子表面活性剂毒性低、口服安全性好,但处方中所用乳化剂的浓度较大,长期使用可能会刺激胃肠道黏膜,引起黏膜渗透性的改变和对全身的慢性毒性。另外,作为助乳化剂的醇也有一定的刺激性和生理活性,且其挥发可能会造成胶囊破裂等不利影响。因此仍有待进行多学科包括高分子材料学和物理化学等领域的研究4。 2.3 固体分散技术 固体分散技术(solid dispersion technique ,SD)是将难溶性药物以微粒、微晶、分子、胶态或无定形等形式均匀分散在另一种水溶性或难溶性材料中使

19、药物呈固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散技术可使难溶性药物以不同状态分散在载体中,大大提高药物的溶解速率和溶出速率,从而提高药物的吸收及生物利用度。对于不同用药目的的药物,可以选用不同的载体,如胶囊剂、片剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等可根据需要使用水溶性聚合物、脂溶性材料或脂质材料等为载体制备成缓释、控释、肠溶等剂型5。固体分散体技术的应用,为药物的剂型革新提供了新的途径。 黄华等应用固体分散技术对葛根中的有效成分葛根素进行了体外溶出度的试验,结果表明运用固体分散技术使原本水溶性较小的葛根素(在水溶液里只溶解 0. 011 mol/ L) 溶解度明显提高。 Barker SA 等将液

20、态的维生素 E 制成固体分散体,含药量可达 50 %(w/ w) ,药物吸收比普通制剂增加两倍,提高了生物利用度,且维生素 E 的 SD 装入胶囊后储存 18 个月未见渗漏。 2.4 聚合物纳米粒技术 聚合物纳米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料为载体制成的粒径在 11 000 nm 的载体系统。聚合物由于结构的可修饰性，在纳米给药系统的研究中占有重要的地位。药物包裹于载体材料中所形成的高分子纳米粒可以改变药物的体内分布，具有控释和靶向特性，增加药物的稳定性，提高药物的生物利用度6。纳米粒在进人体循环后主要被网状内皮系统(RES)所吞噬，这为治疗 RES 系统丰富的器官和组织如肝、脾

21、、骨髓的疾病创造了条件。另一方面，对于非 RES 系统的靶向给药，可以通过亲水性高分子链段修饰等隐形技术、抗体包裹技术或体外磁性导向技术等方法，减少 RES 系统对纳米粒的吞噬，延长体内的循环时间。 Storm 等用可生物降解的聚醉制备的喜树碱聚合物经颅内植入，可显著地延长神经胶质瘤大鼠的存活时间7。 2.5 泡腾技术 泡腾技术系指在药物制剂中加入碳酸盐与有机酸,遇水后产生 CO2 气体而调节释药行为的一种技术。泡腾技术应用于不同的制剂,在调节药物释放方面具有不同的作用,在普通泡腾片中可以促进片剂的崩解,在漂浮制剂中能够增加制剂的漂浮能力,在单室渗透泵片中,有利于处方中成分复杂、极性差异大的药

22、物协调释放,而在脉冲制剂中,有利于制剂在时滞后,保证药物迅速释放8。目前,泡腾技术应用于制剂研究和生产中存在的主要问题是制剂稳定性差和生产效率低,其原因与制剂处方、生产设备、生产环境、中间产品质量控制、包装方法与材料等密切相关,现有的解决方法和措施有时效果不佳9,影响了泡腾技术的应用与发展,相信随着相关理论和技术的不断完善与发展,这些的问题会得到较好的解决,使泡腾技术在药物释药系统中具有更加广泛的应用前景10。3. 展望 随着高分子化学、免疫学、医学、生物学等学科以及材料和机械工业的发展,现代药物制剂技术已摆脱了药剂学常规制备技术的束缚并取得了显著的进展,特别在药物载体制备技术方面获得了飞速发

23、展,揭示了交叉学科在药剂学研究领域中的强大生命力,为人类疾病的治疗、预防和诊断提供了极大帮助。纵观药物新剂型、新制剂、新技术的研发历程,动物试验是检验其安全性和有效性的必然途径,因此,能用于人体的给药系统一般均可用于动物给药。尽管新型给药系统的昂贵研发和生产成本制约了其在兽药方面的应用,但通过借鉴已成熟的制剂关键技术,采用适宜的廉价载体材料,开展兽药(特别是宠物给药)新剂型、新制剂的研发,对推动我国兽药产业高水平发展应具有积极意义。参考文献1 张丽丽.微球的给药途径与临床应用J.药物与临床，2005，10（1）：6233.2 马骎骎，封兴华.微球制剂的给药途径及在医学康复的应用进展J.西北药学杂志,2003，7（1）：110-113. 3 Tang Y, Sing J. Biodegradable and biocompatible thermosensitive polymer based injectable implant for c