酰胺的合成MA

1、1 药明康德新药开发有限公司药明康德新药开发有限公司药明康德版权所有药明康德版权所有酰胺的合成酰胺的合成经典有机合成反应讲座(一)化学合成部执行主任:马汝建2 羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸与胺的缩合酰化反应 氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应 氨或胺与酸酐的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应 其他缩合方法其他缩合方法 酯交换为酰胺酯交换为酰胺 氰基转化为酰胺氰基转化为酰胺常见合成酰胺的方法常见合成酰胺的方法3第一部分第一部分: :羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸与胺的缩合酰化反应4羧酸和胺的直接羧酸和胺的直接缩合反应缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法:

2、: 这一反应是这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将例如将a a- -羟基乙酸及苄胺于羟基乙酸及苄胺于9090共热，并蒸出生成的共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成水及过量的苄胺，则生成a a- -羟基乙酰基苄胺羟基乙酰基苄胺: :HOCH2COOH+PhCH2NH290oCHOCH2CNHCH2PhO5混合酸酐法混合酸酐法 ( (一一)

3、 )氯甲酸酯氯甲酸酯法法: :主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐, ,而而后再与胺反应得到相应的酰胺。后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的这一反应如果酸的a a- -位位阻大或者连有位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。这一反应也可用于无取代酰胺的合成。 COOHPhClCOOEt, NEt3CHCl3, -205oC, 1.5hNH3 (gas)rt, 30minPhNH2O91%BocH

4、NOHOBocHNOOOOBocHNNHOC5H11C5H11NH2NMM, DMFr.t.33%OOBnOCH3COOHOOBnOCH3CONH2ClCOOC2H5, TEA, THF, then NH3 (g)-20C to rt.65%6混合酸酐法混合酸酐法 ( (二二) )羰基二咪唑羰基二咪唑: :应用羰基二咪唑应用羰基二咪唑(CDI)(CDI)与羧酸反应得到活性较与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应

5、制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)(CBMIT)的缩合性的缩合性能更好。该类反应由于能更好。该类反应由于CDICDI或或CBMITCBMIT会和过量的胺反应得到会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1 1当量。最近有当量。最近有人发现应用人发现应用CDICDI合成合成Weinreb Weinreb 酰胺是一个较好的方法。酰胺是一个较好的方法。 NNONNMeOTf (2 eq.)CH3NO2

6、, 10oCNNONN-OTf2CBMIT7混合混合酸酐法酸酐法 ( (二二) )NNONNCDICH2Cl2, 0oC, 30minOORCOOHRONNNH2ONHrt, overnightOOR=TBSOHOOOHTBSOHOON(OMe)Me1. CDI, CH2Cl22. HN(OMe)Me. HCl93%23OC, 3 hr8混合酸酐法混合酸酐法 ( (三三) ) 磺酰氯：磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸- -磺磺酸的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰酸的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（氯

7、有甲烷磺酰氯（MsClMsCl），对甲苯磺酰氯（），对甲苯磺酰氯（TsClTsCl）和对硝）和对硝基苯磺酰氯（基苯磺酰氯（NsClNsCl）, , 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。 CO2HNOPhSO2ClO2NNsClEt3N, DMAP, CH3CNOOSOONO2PhNHMert, 40 minCOOHOHMsCl, (PhCH2)Et3N+.Cl-CH3CN, 50oC, 15 minOOS

8、OOOHH2NNreflux, 10 minNHOOHNSynthesis 1989, 7459混合酸酐法混合酸酐法 ( (四四) ) BocBoc酸酐酸酐: :通过酸与通过酸与BocBoc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺。到相应的伯酰胺。CbzHNCOOHBoc2OCbzHNOOOONH3CbzHNNH2ORCOOH. Py + (Boc)2OROOOONH4HCO3RONH2+ BuOH + CO210题外引伸题外引伸- -那些酰胺活性高那些酰胺活性高NORNNORNNORNNORNNORHNORGOSHNORGOONONO11碳二亚胺类缩

9、合剂法（一）碳二亚胺类缩合剂法（一） 缩合剂缩合剂: :利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺二亚胺(DCC)(DCC)、二异丙基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺(DIC)(DIC)和和1-(3-1-(3-二甲胺基丙二甲胺基丙基基)-3-)-3-乙基碳二亚胺乙基碳二亚胺(EDCI)(EDCI)。DCCNCNNNCN.HClEDCDICNCN12 使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，

10、如4-4-N,N-N,N-二甲基吡啶（二甲基吡啶（DMAPDMAP）、）、1-1-羟基苯并三氮唑羟基苯并三氮唑(HOBt)(HOBt)等等，其等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物 (Path b).(Path b).碳二亚胺类缩合剂法（一）碳二亚胺类缩合剂法（一）HNCNR2R1OROXRXORNOR3NCNHR2R1OROR1NRO

11、NHOR2X = ActivatorOHNCORR2NR1NHCNR1R2OROR3R4NHR4Path aPath bPath aPath bbyproduct13 缩合活化剂缩合活化剂: :常用的缩合活化剂有以下几种，目前常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-4-N,N-二二甲基吡啶（甲基吡啶（DMAPDMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用在用DMAPDMAP催化效果不好时，可采用催化效果不好时，可采用4-PPY4-PPY，据相关文献报道，据相关文献报道其催化能力要比其催化能力要比DMAPDMAP高千倍左右。高千倍左右。碳二亚胺类缩合

12、剂法（二）碳二亚胺类缩合剂法（二）NNNNNNNOHNNNNOHNOOOHNOOOHNOOOHFFFFOHFDMAP4-PPYHOSuHOBtHOAtNHPINHNIPFPOH14三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较 在三个常用的缩合剂中，在三个常用的缩合剂中，DCCDCC和和DICDIC的价格较为便宜。一般的价格较为便宜。一般DCCDCC和和DMAPDMAP合用，使用合用，使用DCCDCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化

13、方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小，彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小， 因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。二环己基脲后再进一步处理。DICDIC由于其产生的二异丙基脲在有由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。中用的较多。 目前在药物化学中用的最多的

14、是目前在药物化学中用的最多的是EDCIEDCI，其一个主要的特点，其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCIEDCI与与HOBtHOBt合用（注意合用（注意: : 这一反应这一反应HOBtHOBt一般是缺不了的，否则有可能一般是缺不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的导致缩合产率太低）。有时如果酸的a a- -位位阻大或者连有吸电子位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过可通过MSMS或或LC-

15、MSLC-MS检测到）。检测到）。 15 由于由于HOBtHOBt也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容易。一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐易。一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常用的是加酸盐等缩合，常用的是加2-32-3当量的当量的N-N-甲基吗啡啉或二异丙甲基吗啡啉或二异丙基乙胺（基乙胺（DIEA, Hunig baseDIEA, Hunig base）, , 缩合时以二氯甲烷为溶剂，缩合时以二氯甲烷为溶剂，若底物的溶解度不好，可用若底物的溶解度不好，可用DMFDMF作反应溶剂，再使用该方法作反应溶

16、剂，再使用该方法进行。进行。 在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零下零下20203030下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再室下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较ROHONHCNR1R2ORONNNHOROONNNRNOR3R3R4NHR416用用DCCDCC缩合法合成酰胺缩合法合成酰胺SOOHO2CHO2CCO2HCO2H+H2NCO2Bu-tCO2Bu-tCO2Bu-tSOOOOOOHNHNRRHNRNHRR =CO2B

17、u-tCO2Bu-tCO2Bu-t1DCC60%DMF, 25OC, 23 hr用用DICDIC缩合法合成酰胺缩合法合成酰胺 THPOHNOBzTHPONOBzONH2Bn i) Fmoc-Phe-OH, HOBt, DIC, DMF, rt.ii) 20% piperidine, CH2Cl285%三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较17三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较BrNHNH2+OHOBrNHNHOEDC, HOBt, DCM99%0OC to rt.SOONROH2NPhSOONRONHPhOBocHNR = (CH2)6NHBocEDC, HOBT, NMM D

18、MFrt., 18 hr78%用用EDCEDC缩合法合成酰胺缩合法合成酰胺18鎓鎓盐类的缩合剂法（一）盐类的缩合剂法（一） 碳碳鎓鎓盐类的缩合剂：盐类的缩合剂：近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类：于酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类： 一类是碳一类是碳鎓鎓盐，目前常用的为盐，目前常用的为O-(7-O-(7-氮杂苯并三氮唑氮杂苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（二甲胺基）碳二（二甲胺基）碳鎓鎓六氟磷酸盐（六氟磷酸盐（HATUHATU）、）、O-O-（苯并三氮（苯并三氮唑唑-1-1-基基)-)-二（二甲胺基）

19、碳二（二甲胺基）碳鎓鎓六氟磷酸盐六氟磷酸盐 （HBTUHBTU）、）、O-(5-O-(5-氯氯苯并三氮唑苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（二甲胺基）碳二（二甲胺基）碳鎓鎓六氟磷酸盐（六氟磷酸盐（HCTUHCTU）、）、O-O-（苯并三氮唑（苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（二甲胺基）碳二（二甲胺基）碳鎓鎓四氟硼酸盐四氟硼酸盐（TBTUTBTU）、）、O-(N-O-(N-丁二酰亚胺基丁二酰亚胺基)-)-二（二甲胺基）碳二（二甲胺基）碳鎓鎓四氟硼酸四氟硼酸盐（盐（TSTUTSTU）、）、O-(N-endo-5-O-(N-endo-5-降莰烯降莰烯-2,3-2,3-二碳二酰亚胺二碳二酰亚胺)-)

20、-二（二二（二甲胺基）碳甲胺基）碳鎓鎓四氟硼酸盐（四氟硼酸盐（TNTUTNTU）等。）等。19鎓鎓盐类的缩合剂法（一）盐类的缩合剂法（一）ClNNNNONOOONN-BF4ONN-BF4TSTUTNTUNNHATU-PF6NNNONNHBTU-PF6NNNONNHCTU-PF6NNNONNTBTU-BF4NNNNONNHAPyU-PF6NNNONNHBPyU-PF6NOO20 这些试剂性能及应用有一些区别：这些试剂性能及应用有一些区别：HATU HATU 是活性最高的碳是活性最高的碳鎓鎓盐盐类缩合剂，但由于它价格昂贵很少用于工业化生产，而且经常类缩合剂，但由于它价格昂贵很少用于工业化生产，而且

21、经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。是在其它缩合剂效果不好时才用到它。 HBTU HBTU 相对来说要经济相对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然而其利较低的收率是的多，而且可以用于大多数缩合反应，然而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。限制用于大量生产的主要原因。HCTUHCTU活性较高，可以代替活性较高，可以代替HATUHATU用于工业化生产，其高活性要归功于有更好活性的用于工业化生产，其高活性要归功于有更好活性的Cl-HOBt Cl-HOBt 中中间体。间体。 TSTU TSTU 和和 TNTU TNTU 可以用于含水溶剂的酰胺化反应。若将可以用于含水溶剂的酰胺化反应

22、。若将HATUHATU和和HBTUHBTU的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更高的高的O-(7-O-(7-氮杂苯并三氮唑氮杂苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（四氢吡咯基）碳二（四氢吡咯基）碳鎓鎓六氟六氟磷酸盐（磷酸盐（HAPyUHAPyU）、）、O-O-（苯并三氮唑（苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（四氢吡咯基）二（四氢吡咯基）碳碳鎓鎓六氟磷酸盐（六氟磷酸盐（HBPyUHBPyU）, ,但这些试剂的价格极其昂贵。但这些试剂的价格极其昂贵。鎓鎓盐类的缩合剂法（一）盐类的缩合剂法（一）21使用碳使用碳鎓鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内

23、的盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一步得到相应的活性酯，以下以转移，一步得到相应的活性酯，以下以HATUHATU的缩合反应的缩合反应为例，说明其反应机理。为例，说明其反应机理。鎓鎓盐类的缩合剂法（一）盐类的缩合剂法（一）NNNNOHORORNHOR1+HOAtNNNNONNNNORONH2R1intramolecular general basecatalysis enhances reactivityNNNNORO+NNO22鎓鎓盐类的缩合剂法（二）盐类的缩合剂法（二） 鏻鎓鏻鎓盐类的缩合剂：盐类的缩合剂：另一类为另一类为鏻鎓鏻鎓盐，最早的为苯并三盐，最早的为苯并三氮唑氮唑-1

24、-1-基氧基氧- -三（二甲胺基）三（二甲胺基）鏻鎓鏻鎓六氟磷酸盐六氟磷酸盐 （BOPBOP）试剂，）试剂，该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺（该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺（HMPAHMPA）副产物，因而）副产物，因而近年来被活性更好的，不产生致癌的副产物的苯并三氮唑近年来被活性更好的，不产生致癌的副产物的苯并三氮唑- -1-1-基氧基氧- -三（四氢吡咯基）三（四氢吡咯基）鏻鎓鏻鎓六氟磷酸盐六氟磷酸盐 （PyBOPPyBOP）所代）所代替。替。NNNOPNNBOP-PF6NNNNOPNN-PF6NPyBOPNNNNOPNN-PF6NPyAOP23 在在鏻鎓鏻鎓盐类的缩合剂中盐类的缩合剂中P

25、yBOPPyBOP的是一个较为强的缩合剂，的是一个较为强的缩合剂，一般其他缩合剂缩合不好时常常用一般其他缩合剂缩合不好时常常用PyBOPPyBOP可以得到更好的结果。可以得到更好的结果。比如比如PyBOPPyBOP可用于将氨基酸与氯化铵缩合得到相应的氨基酰胺。可用于将氨基酸与氯化铵缩合得到相应的氨基酰胺。最近有报道最近有报道PyAOPPyAOP的缩合剂具有更强的活性。的缩合剂具有更强的活性。鎓鎓盐类的缩合剂法（二）盐类的缩合剂法（二）NOOOHOClNOOONH2ClPyBOP, HOBt, NH4Cl24用用BOPBOP为缩合剂合成酰胺为缩合剂合成酰胺: : NHOHOOHOONH2OOHC

26、l+NHHOOOOHNOOBOP, TEA, CH3CN202122rt., 1.5 hr98%Tetrahedron 61 (2005) 4035C4041NHN(CH2)3OMeHOOCNHN(CH2)3OMeONO2324PyBOPONHNMM/DMFrt., 3 days65%用用PyBOPPyBOP为缩合剂合成酰胺为缩合剂合成酰胺: : 鎓鎓盐类的缩合剂法（二）盐类的缩合剂法（二）PyBOP, HOBt, NH4ClONNFNOOOOONNFNONOO2526DIEA/DMFrt., 20 min62%25有机磷类缩合剂有机磷类缩合剂 多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩

27、合。多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯（如二苯基磷酰氯（DPP-ClDPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯（）、氰代磷酸二乙酯（DECPDECP）、）、叠氮化磷酸二苯酯（叠氮化磷酸二苯酯（DPPADPPA、硫代二甲基磷酰基叠氮、硫代二甲基磷酰基叠氮（MPTAMPTA）、）、 二（二（2-2-氧氧-3-3-唑烷基）磷酰氯（唑烷基）磷酰氯（BOP-ClBOP-Cl）等。）等。DPPAPN3SMPTACrystalline, stableEtOPCNOEtODECPNPONClOOOOPhPClOPhPhOPN3OPhOSynth. Commmun. 1993,23, 349

28、DPP-ClBOP-Cl26在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECPDECP常用于小量的多肽常用于小量的多肽的合成，的合成，BOP-ClBOP-Cl特别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等特别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好。但其缺点是，当胺的反应活性低时，常常得到酰化都较好。但其缺点是，当胺的反应活性低时，常常得到酰化的唑烷。的唑烷。 另外，另外，BOP-Cl BOP-Cl 的溶解性较差，导致反应时间较长，的溶解性较差，导致反应时间较长，有时会长达四五天，常用有时会长达四五天，常用DMFDMF做反应溶剂。做反应溶剂。有机磷类缩合剂有机磷类缩合剂NPONC

29、lOOOOBOP-ClROHO+BaseROOPNONOOOORNOOO27 应用应用DPP-ClDPP-Cl为缩合剂合成酰胺：以下反应用为缩合剂合成酰胺：以下反应用DCCDCC只有只有15%15%的收率的收率, , 但但用用DPP-ClDPP-Cl可以得到可以得到94%94%收率收率: :ONHOHOOHNONH2+ONHOONHOHNiPr2NEt, BOP-Cl, DCMrt., overnightNOOOOOH+PHNMeOOCONH2COOMeH3CH2NNOOOOPHNMeOOCONH2COOMeCH3HNDPPA/DMF0OC for 2 hr, then rt. for ove

30、rnight81%用用DPPADPPA为缩合剂合成酰胺：为缩合剂合成酰胺： 用用BOP-ClBOP-Cl为缩合剂合成酰胺：为缩合剂合成酰胺：COOHPh2PCl (DPP-Cl)Et3N, AcOEt, -10oCOOPOPhPhPhNH2Et3N, rt, 12 hONHPhSynthesis 1980, 385有机磷类缩合剂有机磷类缩合剂28其它缩合剂其它缩合剂 三苯基磷三苯基磷-多卤代甲烷多卤代甲烷(Synth. Commun. 1990, 1105)、三苯基磷、三苯基磷-六六氯丙酮氯丙酮(Tetrahedron Lett. 1997, 6489)、三苯基磷、三苯基磷-NBS (Tetr

31、ahedron lett. 1997, 5359)等也可以用于酰胺的缩合。另外，等也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在时，有文献报道使用三（当分子内有多个羧基存在时，有文献报道使用三（2，6-二甲氧二甲氧基苯基）铋作缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩基苯基）铋作缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反应。合为酰胺，而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反应。用三苯基磷用三苯基磷- -多卤代甲烷合成酰胺多卤代甲烷合成酰胺 PPh3+ROPPh3.CX3ORCO2H, Base-HXR1NHR2RNOR2R1+ Ph3P=O+ HCX3CO

32、2H+ NH2PPh3, CBr4, NEt3r.t., 15 minONH CX4Ph3PX . CX337383929其它缩合剂其它缩合剂 有报道用DMTMM为缩合剂为缩合剂, 反应可以在醇或水中反应反应可以在醇或水中反应:NNNClMeOMeOONrt, 30 minNNNNMeOMeOOCl-DMTMM, rt 12 hO2NCOOHPhNH2O2NCONHPh92%MeOH or waterTetrahedron 2001, 1551-155830用三苯基磷用三苯基磷- -六氯丙酮合成酰胺六氯丙酮合成酰胺 OHO+H2NONHCCl3COCCl3, PPh3, DCM-78C to

33、r. t.95%用三苯基磷用三苯基磷-NBS-NBS合成酰胺合成酰胺 其它缩合剂其它缩合剂Ph3PNBSNOOPh3POROBrRCOOH-NHSNH2HOpyridine, -25CHOHNOPh3PBr98%31第二部分第二部分: :氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应 32氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应 酰卤酰卤( (酰氯、酰溴和酰氟酰氯、酰溴和酰氟) )与氨或胺作用是合成酰胺的最简便与氨或胺作用是合成酰胺的最简便的方法。的方法。 通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核试

34、剂较为稳定。以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核试剂较为稳定。一般酰氯、酰溴与胺反应是放热的，有时甚至极为激烈，因此一般酰氯、酰溴与胺反应是放热的，有时甚至极为激烈，因此通常在冰冷却下进行反应，亦可使用一定量的溶剂以减缓反应通常在冰冷却下进行反应，亦可使用一定量的溶剂以减缓反应速度。速度。 常用溶剂为二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。常用溶剂为二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。 由由于反应中生成的卤化氢，因此需要用碱除去卤化氢，以防止其于反应中生成的卤化氢，因此需要用碱除去卤化氢，以防止其与胺成盐。有机碱和无机碱均可用于此类反应，常用的有机碱与胺成盐。有机碱和无机碱均可用于此类反应，常用

35、的有机碱有三乙胺、吡啶等，常用的无机碱有有三乙胺、吡啶等，常用的无机碱有NaNa2 2COCO3 3, NaHCO, NaHCO3 3, K, K2 2COCO3 3, , NaOH, KOHNaOH, KOH等。在研究中我们发现，许多反应用无机碱反应更等。在研究中我们发现，许多反应用无机碱反应更干净且容易处理。对于一些位阻较大活性很低的芳胺，往往即干净且容易处理。对于一些位阻较大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有可能不发生反应，此时我们需要加入催化剂如使用酰氯也有可能不发生反应，此时我们需要加入催化剂如DMAPDMAP等，有时也可不加任何碱直接由胺和酰氯高温回流反应得等，有时也可不加任何碱直

36、接由胺和酰氯高温回流反应得到酰胺。到酰胺。 33酰卤的制备酰卤的制备 酰氯主要通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备，高沸点的底物来说，酰氯主要通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备，高沸点的底物来说，二氯亚砜是最合适的试剂；一般的酸在二氯亚砜回流数小时后，二氯亚砜是最合适的试剂；一般的酸在二氯亚砜回流数小时后，蒸掉过量二氯亚砜及溶剂后，再用些甲苯带一下残余的二氯亚蒸掉过量二氯亚砜及溶剂后，再用些甲苯带一下残余的二氯亚砜即可用于下步反应。对低沸点的底物来说，则使用三氯氧磷砜即可用于下步反应。对低沸点的底物来说，则使用三氯氧磷较为方便，主要由于低沸点很容易蒸馏出来。对于较为方便，主要由于低沸点很容易蒸馏出来。对于a

37、 a- -氨基酸，氨基酸，由于相应的酰氯在加热会分解，因而一般不通过二氯亚砜和三由于相应的酰氯在加热会分解，因而一般不通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备。氯氧磷的制备。当分子中有对酸敏感的官能团存在时，当分子中有对酸敏感的官能团存在时，无法使无法使用二氯亚砜，一般采用等当量的草酰氯和碱用二氯亚砜，一般采用等当量的草酰氯和碱( (少量的少量的DMFDMF有较好有较好的催化作用的催化作用), ), 一锅发生酰氯再直接用于下步反应，最近也有一锅发生酰氯再直接用于下步反应，最近也有文献报道应用三氯均三嗪在碱存在下可一锅将酸转化为酰氯。文献报道应用三氯均三嗪在碱存在下可一锅将酸转化为酰氯。由于酰氯的活性太高，

38、一般很难鉴定，有时为了判断酰氯是否由于酰氯的活性太高，一般很难鉴定，有时为了判断酰氯是否生成，一般取出一点加入过量的苄胺或甲醇等，通过生成，一般取出一点加入过量的苄胺或甲醇等，通过TLCTLC确认确认反应进行的程度，也可以蒸干溶剂通过反应进行的程度，也可以蒸干溶剂通过HPLC, LC-MSHPLC, LC-MS或或NMRNMR确认。确认。a a- -氨基酰氯一般也通过以上两种方法合成。芳香酰氯相对烷基氨基酰氯一般也通过以上两种方法合成。芳香酰氯相对烷基酰氯要稳定的多，例如苯甲酰氯加入水中也要近半个小时才能酰氯要稳定的多，例如苯甲酰氯加入水中也要近半个小时才能分解完全。分解完全。 34用二氯亚砜

39、合成酰氯用二氯亚砜合成酰氯 OOHOClSOCl286%BnOOOHOBnOOClOOxalyl chlorideDCMrt. to refluxquantitatively用草酰氯合成酰氯用草酰氯合成酰氯 用三氯均三嗪合成酰氯用三氯均三嗪合成酰氯 NNNClClClO2NOOHEt3N/CCl4O2NOCl+58%酰卤的制酰卤的制备备35酰氟要比酰氯稳定的，其对水和其他亲核试剂都较为稳定，酰氟要比酰氯稳定的，其对水和其他亲核试剂都较为稳定，其可通过三氟均三嗪在吡啶的存在下制备其可通过三氟均三嗪在吡啶的存在下制备(Tetrahedron lett. 1991, 1303)。并可以通过层析分离出

40、来。酰氟对水和其他亲并可以通过层析分离出来。酰氟对水和其他亲核试剂，易于保存和使用方便，我们有时可以利用它进行酰核试剂，易于保存和使用方便，我们有时可以利用它进行酰胺类化合物库的合成。胺类化合物库的合成。用三氟均三嗪合成酰氟用三氟均三嗪合成酰氟 NHProtCO2HRProt = Protecting group+NNNFFFC5H5N/DCMNHProtCOFRNNNOHOHHO+rt.酰卤的制酰卤的制备备36酰卤的酰化制备酰胺酰卤的酰化制备酰胺用酰氯合成酰胺（有机碱）用酰氯合成酰胺（有机碱） NH2NOPhPhCOEtOCl+NHNOPhPhCOEtOPhPyridine/DCM25OC,

41、 2hr80%用酰氯合成酰胺（无机碱）用酰氯合成酰胺（无机碱） ClO+H2NHOOONHOHONa2CO3aq.THFrt., 1 hrClO+TolueneNSNH2heatingNSNHO对于活性最弱的杂环胺对于活性最弱的杂环胺: : 37用酰氟合成酰胺用酰氟合成酰胺 NHProtCOFRNHProtRONHR1 NMM/acetonitril, rt., 4 hror 10% NaHCO3 aq./DCM, rt., 2 hr酰卤的酰化制备酰酰卤的酰化制备酰胺胺38第三部分第三部分: :氨或胺与酸酐的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应 39 酸酐与酰卤类似，亦能作胺的酰化剂，但酸酐的活性比

42、相酸酐与酰卤类似，亦能作胺的酰化剂，但酸酐的活性比相应的酰卤弱，因此它的胺的反应速度比酰卤慢。应的酰卤弱，因此它的胺的反应速度比酰卤慢。 反应可被酸催反应可被酸催化，化， 常用的催化剂为硫酸、过氧酸等。常用的催化剂为硫酸、过氧酸等。 最近发现最近发现LiClLiCl为一高为一高效的催化剂。伯胺、仲胺均能与乙酐顺利反应，但脂肪族伯胺效的催化剂。伯胺、仲胺均能与乙酐顺利反应，但脂肪族伯胺与乙酐以应往往生成与乙酐以应往往生成N-N-乙酰化及乙酰化及N,N-N,N-二乙酰化的混合物，两者二乙酰化的混合物，两者的比例与伯胺的结构有关。的比例与伯胺的结构有关。 当结构为当结构为RCHRCH2 2NH2NH

43、2的伯胺乙酰化时，的伯胺乙酰化时，主要生成主要生成N,N-N,N-二乙酰化产物；当结构为二乙酰化产物；当结构为RR1CHNHRR1CHNH2 2的伯胺乙酰化时，的伯胺乙酰化时，则生则生N-N-乙酰化的混合物。乙酰化的混合物。 结构为结构为RRRR1 1R R2 2CNHCNH2 2的伯胺乙酰化时，的伯胺乙酰化时， 仅得仅得N-N-乙酰化产物乙酰化产物. .氨或胺与酸酐的酰化反氨或胺与酸酐的酰化反应应NNH2NFNOOHNOOOONNHNFNOOHNOONEt3, CH2Cl2rt., 2 hr80%40氨或胺与酸酐的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应 MeOOOORNH2MeOOHOOMeOOHO

44、O+NHRNHR低温majorminorO2NOOORNH2O2NOHOOO2NOHOO+NHRNHR低温majorminor酸酐一般不易制备，常用的为乙酸酐和环二酸酐如：环戊二酸酐、邻苯二甲酸酐等等。当邻苯二甲酸酐的5，6位有强推电子或吸电子的基团时，两个酸酐的反应活性并不一样。 41第四部分第四部分: :其他缩合方法其他缩合方法 42酰基叠氮酰基叠氮 酰基叠氮也是一个较为温和的酰化试剂，由于在反应时其酰基叠氮也是一个较为温和的酰化试剂，由于在反应时其不会引起光学活性物质的消旋且对水及其他亲核试剂较为稳定，不会引起光学活性物质的消旋且对水及其他亲核试剂较为稳定，因而常用于肽及化合物库的合成因

45、而常用于肽及化合物库的合成. .但酰基叠氮由于反应活性低，但酰基叠氮由于反应活性低，对于位阻大且亲核性低的胺是不适用的。对于位阻大且亲核性低的胺是不适用的。HONHBocONHNH2HOBocHNOOHNHBocONNOHNHHNisopentyl nitrite/DMFNNH2NNH2+HCl, dioxane, NMM54%43硫噻唑啉硫噻唑啉 3-3-酰基酰基-2-2-硫噻唑啉是一个较为温和的酰化试剂硫噻唑啉是一个较为温和的酰化试剂, , 其对各类胺的反应选择性较好，同时反应可以用乙醇作其对各类胺的反应选择性较好，同时反应可以用乙醇作溶剂。该反应的一个特点是一般溶剂。该反应的一个特点是一

46、般3-3-酰基酰基-2-2-硫噻唑啉是硫噻唑啉是黄色的，但反应完黄色的，但反应完2-2-硫噻唑啉为无色，因此可以通过黄硫噻唑啉为无色，因此可以通过黄色是否消失来跟踪反应。色是否消失来跟踪反应。OCOOHONOSSDECI, HOBt, DCM86%ONOSSMe3SiOOHNOMe3SiOONH2O+DCMrt., overnight3 3- -酰酰基基- -2 2- -硫硫噻噻唑唑啉啉的的合合成成3 3- -酰酰基基- -2 2- -硫硫噻噻唑唑啉啉的的合合成成酰酰胺胺quantitative yield44第五部分第五部分: :酯交换为酰胺酯交换为酰胺45酯交换为酰胺酯交换为酰胺酯和氨水反

47、应可以很方便地得到酰胺。酯和氨水反应可以很方便地得到酰胺。N-N-取代酰胺一般可以利用相应的胺与酯直接取代酰胺一般可以利用相应的胺与酯直接反应得到，在有些条件下，需要有反应得到，在有些条件下，需要有n-BuLin-BuLi等强等强碱或碱或AlMeAlMe3 3存在反应才能够顺利进行。存在反应才能够顺利进行。46酯与氨交换酯与氨交换1. 1. 一般酯的氨解通过氨的醇溶液或氨水来进行：一般酯的氨解通过氨的醇溶液或氨水来进行： a). a). 氨的醇溶剂氨解反应可通过加入适量的甲醇钠和氰化氨的醇溶剂氨解反应可通过加入适量的甲醇钠和氰化钠来催化。钠来催化。b). b). 用氨水直接氨解一般需要加热（当

48、该反应温用氨水直接氨解一般需要加热（当该反应温度到度到100100度时，一定要用高压釜做这一反应），这类反应一般度时，一定要用高压釜做这一反应），这类反应一般可以通过硫酸铜来进行催化。反应的条件选择主要看酯的活可以通过硫酸铜来进行催化。反应的条件选择主要看酯的活性程度，一般脂肪酸酯的交换要比芳香羧酸酯来得容易，甲性程度，一般脂肪酸酯的交换要比芳香羧酸酯来得容易，甲酯要比乙酯来得快。对脂肪酸酯，酯要比乙酯来得快。对脂肪酸酯，位的位阻大小也决定了位的位阻大小也决定了反应的快慢。反应的快慢。 2. 2. 酯通过甲酰胺在乙醇钠的存在下，高温也可得到相应的酰胺。酯通过甲酰胺在乙醇钠的存在下，高温也可得到

49、相应的酰胺。这一方法对各类的酯都比较有效，只是产品的分离比直接氨这一方法对各类的酯都比较有效，只是产品的分离比直接氨解稍微麻烦一些，但反应较快。解稍微麻烦一些，但反应较快。 3. 3. 另外近年来，另外近年来，AlMeAlMe3 3-NH-NH4 4ClCl或或MeMe2 2AlNHAlNH2 2在多官能团及复杂化合在多官能团及复杂化合物的合成中用的较多，该方法条件较强，各类酯都能很快的物的合成中用的较多，该方法条件较强，各类酯都能很快的氨解。其缺点是氨解。其缺点是AlMeAlMe3 3易自燃，操作不是太方便。易自燃，操作不是太方便。47酯与氨交换酯与氨交换氨水用于脂肪羧酸酯氨解氨水用于脂肪羧

50、酸酯氨解 NOOOOONOH2NOOONH4OH conc. aq.EtOH, rt, 14 h92%氨甲醇氨解脂肪羧酸酯氨甲醇氨解脂肪羧酸酯 氨水用于芳香羧酸酯氨解氨水用于芳香羧酸酯氨解 NHOOCOOEtNHOOCONH2NH3/ MeOHrt., 3 daysNCOOMeNH4OH conc. aq.NCONH2EtOH, 80OC, 2 days55%48HCONH2-NaOEt HCONH2-NaOEt 体系用于酯氨解体系用于酯氨解 NCOOEtBocNaOEt, HCONH2DMF, 100oC, 2 hNCONH2Boc70%NH4Cl-AlMe3 NH4Cl-AlMe3 体系用

51、于酯氨解体系用于酯氨解 SNHCOOEtNH4Cl, AlMe3toluene, 5-50oCSNHCONH2100%酯与氨交酯与氨交换换49酯与脂肪伯胺的交换酯与脂肪伯胺的交换1. 1. 酯与脂肪伯胺的交换一般直接用无溶剂的方法加热进酯与脂肪伯胺的交换一般直接用无溶剂的方法加热进行，对于低沸点的伯按胺直接用其作溶剂回流即可。行，对于低沸点的伯按胺直接用其作溶剂回流即可。 2. 2. 有时两个反应底物物都是固体无法混溶时，将两者溶有时两个反应底物物都是固体无法混溶时，将两者溶解到某一溶剂后再浓缩干即可混合均匀，一般的无溶解到某一溶剂后再浓缩干即可混合均匀，一般的无溶剂加热反应最好一边抽真空一边

52、反应。剂加热反应最好一边抽真空一边反应。3. 3. 有时胺的位阻较大时，也不好交换，一般也可仲胺交有时胺的位阻较大时，也不好交换，一般也可仲胺交换反应条件来进行。换反应条件来进行。 在此有一点需要指出的，当我们用在此有一点需要指出的，当我们用LAHLAH还原酰胺还原酰胺和腈到胺时，最后的产物为胺的铝盐，如果我们用酯和腈到胺时，最后的产物为胺的铝盐，如果我们用酯去淬灭反应时常常得到的是相应的酰胺，如用乙酸乙去淬灭反应时常常得到的是相应的酰胺，如用乙酸乙酯淬灭即得到相应的乙酰胺。酯淬灭即得到相应的乙酰胺。50 脂肪胺氨解芳香酸酯脂肪胺氨解芳香酸酯 NNNOClCOOMen-BuFBrNNNOClC

53、OnBun-BuFBrneat reaction76%65OC, overnightn-BuNH2酯与脂肪伯胺的交酯与脂肪伯胺的交换换51酯与脂肪仲胺的交换酯与脂肪仲胺的交换 酯与脂肪仲胺的交换一般直接交换是不行的，但其可通酯与脂肪仲胺的交换一般直接交换是不行的，但其可通过相应的氨的负离子来反应，如通过正丁基锂作碱，同过相应的氨的负离子来反应，如通过正丁基锂作碱，同样三甲基铝可用于这类交换反应。样三甲基铝可用于这类交换反应。 52酯与芳胺的交换酯与芳胺的交换 1. 1. 由于芳香胺的亲核性不是太强，因而与酯直接交换不太由于芳香胺的亲核性不是太强，因而与酯直接交换不太容易，一般需要高温才能交换。如果通过强碱将芳胺变容易，一般需要高温才能交换。如果通过强碱将芳胺变为相应的负离子，其亲核能力大大加强，可以发生相应为相应的负离子，其亲核能力大大加强，可以发生相应的酯交换反应。目前常用的碱为的酯交换反应。目前常用的碱为NaHMDS, NaOEt, BuLi, NaHMDS, NaOEt, BuLi, EtMgBrEtMgBr等。等。2. 2. 有文献报道在微波下，用有文献报道在微波下，用KOtBuKOtBu作碱在没溶剂的情况下作碱在没溶剂的情况下可一分钟内完成胺交换反应。通过可一分钟内完成胺交换反应。通过AlMeAlMe3 3也可顺