新生儿缺氧缺血性脑病的神经保护措施

1、新生儿缺氧缺血性脑病的神经保护措施摘要：新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是指主要由宫内窘迫、新生儿缺氧等围生期因素造成新生儿大脑缺氧、缺血进而导致脑损伤的临床综合征1。新生儿HIE发病率为180/1000；其中10%20%在新生儿期死亡，存活者25%30%可能留有远期神经发育后遗症，严重地威胁新生儿的生命健康2,是目前开展中国家和欠兴旺国家新生儿围生期死亡和严重伤残的主要原因3。因此，如何改善预后提高生存质量成为国内外新生儿科医师关注的热点。随着对新生儿HIE根底和临床研究的不断深入,在其病因、发病机制、药物治疗和干预措施方面均取得

2、了较大进展4。本文主要对目前临床上用于HIE的神经保护方面的措施进行探讨。关键词：新生儿缺氧缺血性脑病；EPO;脑活素；神经营养因子；高压氧；亚低温； 缺氧缺血导致的新生儿脑损伤是一个渐进的过程,根据其发病机制可以分为三个主要阶段5: 原发性细胞损伤阶段( 原发性能量衰竭期):在此阶段，脑血流和氧运输的减少启动了潜在有害的生化级联反响，包括葡萄糖氧化磷酸化中断、细胞内ATP迅速耗竭、乳酸堆积、细胞膜去极化、兴奋性氨基酸释放以及细胞内Na 、Ca2+、水、自由基、游离脂肪酸的堆积，从而导致细胞毒性水肿和细胞死亡; 窒息复苏期间能量恢复阶段(潜伏期):窒息复苏后，脑氧合和灌注恢复，细胞内磷酸肌酸和

3、ATP水平迅速地局部或完全恢复，细胞毒水肿也在3060 min后暂时消退。然而，脑能量衰竭的过程在648 h后可以再次发生; 迟发性细胞损伤阶段(继发性能量衰竭期):此阶段以细胞能量代谢的第二次衰竭、惊厥、细胞毒性水肿、兴奋毒性物质堆积和最终神经原死亡为标志。在此阶段中，线粒体功能障碍起关键作用，细胞色素C从线粒体释放到细胞浆，激活caspases的级联反响，最终促发凋亡的发生。其中最关键的环节是继发性能量衰竭的发生,可启动一系列生化级联反响“瀑布式的发生,引起或加重最终的神经元的死亡。该期被认为是减轻脑损伤的神经保护措施能被成功应用的最正确时期。下面主要对治疗新生儿HIE神经保护方面的措施进

4、行简要综述。1.药物措施基于HIE的常见发病机制，如围生期缺血再灌注损伤，临床主要药物有促红细胞生成素治疗、促进能量代谢的药物、钙通道阻滞药、自由基去除剂、抗调亡药物和神经营养因子等。现简要分述如下：1.1 促红细胞生成素EPO EPO对围生期脑损伤的神经保护作用可能通过以下途径发挥：(1)激活神经细胞内的抗氧化物酶，去除脑的缺血再灌注损伤能生成大量氧自由基，防止细胞凋亡。(2)阻止谷氨酸诱导的神经细胞死亡而发挥神经保护作用(3)通过激活抗凋亡基因抑制NO的过度合成来抑制缺血缺氧时的神经细胞凋亡。相关临床实验已证实早期应用促红素治疗新生儿HIE有良好的效果。Zhu 等6报道用EPO治疗83例，

5、于出生24 h 内用药，剂量300500 U/kg，隔日1次，连用2周，与传统治疗对照组比较，18个月时死亡或重残的比例减少( 24.6% vs 43.8%，P = 0.017) 。Bierer 等7报道EPO用于治疗1 kg 患儿，EPO 组8 例，于日龄第4天开始用药，每次400 U/kg ，1周3 次，用至校正胎龄35 周，对照组7 例，18 个月后精神发育指数评分EPO 组为( 96 ± 11) 分，对照组为( 78 ± 7) 分，二组比较差异有统计学意义( P 0. 05)。Kumral等8在HIBD新生大鼠模型中发现，EPO还可以下调凋亡基因bax和DP5的表达

6、来保护神经细胞的活性。此外，EPO与血管内皮生长因子的相互作用可以刺激内皮细胞的有丝分裂，促进血管再生，能减少脑缺血后促炎因子的生成，减轻炎症反响，具有直接的神经营养作用。1.2 脑细胞代谢激活剂 主要包括脑活素、胞二磷胆碱以及其他促进脑细胞代谢的药物。脑活素是一种动物脑组织提取的含多种游离必须氨基酸和低分子多肽的混合物，较易通过血脑屏障进入脑组织，具有诱导神经细胞分化，促进神经突触形成促发新的突触与神经网络的再建立，抑制神经细胞凋亡,提高葡萄糖的透过率和有氧代谢，抑制兴奋性氨基酸释放与钙离子内流等作用。杜逸亭等9报道96例脑活素治疗HIE，治疗组在对照组治疗根底上加用脑蛋白水解物5mL静脉输

7、注，1次日，7 d 10 d为1个疗程,结果有效率( 91.8% vs 78.8%，P<005 )；且治疗组在治疗4 d6 d、7 d10 d时，新生儿行为神经评分法(NBNA)均显著高于对照组(P<005)；胡怀福10脑活素佐治新生儿缺氧缺血性脑病的系统评价中也得出脑活素佐治HIE无论从近期还是远期看都有较好的疗效,而且没有不良反响的发生的结论；胞二磷胆碱可促进卵磷脂的生物合成增强锥体系统的作用促进昏迷患儿早期苏醒,明显提高细胞内线粒体的呼吸功能，降低脑血管阻力，增加脑血流量，改善因缺氧缺血导致的区域性脑缺血，降低神经系统后遗症的发生。谢润秀11报道胞二磷胆碱治疗36例HIE患儿

8、，观察组患儿在对照组治疗根底上给予胞二磷胆碱125mg参加10葡萄糖注射液20ml，静脉滴注，1次/d，7d为1个疗程，结果为有效率( 94.44% vs77.78%，P<0.05 )。另外有研究证实1，6-二磷酸果糖(FDP)可能影响本病发病机制，能跨越细胞膜和血脑屏障，促进脑细胞的代谢调节功能，对脑功能恢复有一定的辅助作用。1.3 神经生长/营养因子 是一类对特异神经元的存活、生长和分化不可缺少的多肽类物质，中枢神经自身存在有内在的保护机制，损伤可诱导多种神经营养因子的释放增加，这些因子通过去除自由基、拮抗兴奋性氨基酸的毒性作用、调节膜钙通道、抑制神经细胞凋亡，发挥神经保护作用。目前

9、研究较多的有胶质细胞源性NF、脑衍化神经营养因子和碱性成纤维细胞等。神经节苷脂(GMI)是一类含有唾液酸的糖神经鞘脂，是神经细胞膜的天然组成局部，对中枢神经系统病变有良好的治疗效果12。可穿透血脑屏障，稳定各种酶的活性保护细胞膜；减轻由兴奋性氨基酸引发的神经毒性，减轻脑水肿；增加受损脑组织血流量，促进轴突生长，促进脑电活动的恢复，增强神经营养活性，加强神经重构。神经生长因子(NGF)是最早被鉴定出来的神经营养因子，在维持神经系统生长发育和功能参与损伤神经再生与修复中起着重要作用，对于新生儿缺氧缺血性脑病的治疗有缩短病程，减少致残率，提高治愈率的效果13。还有研究发现胰岛素样生长因子(IGF1)

10、的降介产物GPE (含3个氨基酸)能够透过血脑屏障，值得临床进一步研究。1.4 钙离子通道阻滞剂 继发性能量衰竭阶段启动后，Na+ 一K+-ATP 酶的功能大幅下降，加之细胞内自由基对其形成的直接攻击，可进一步加重其功能降低甚至失活，导致细胞去极化以及NMDA受体兴奋，该连锁反响可进一步开放受体门控钙通道，最终导致钙离子的大量内流而超载 。细胞内钙离子超载是所有细胞死亡的必经之路。钙离子通道阻滞剂具有抑制缺氧状态下脑微动脉病理性收缩的功能，同时在改善脑血流功能及脑皮质功能，降低缺血缺氧性脑组织损伤的程度等方面亦可发挥重要作用。当前临床常用的钙离子通道阻滞剂主要有尼莫地平、硫酸镁等。1.5 自由

11、基去除剂 在缺血缺氧状态下，脑组织会产生大量氧自由基，进而对细胞膜造成继发性损害。内源性氧自由基去除系统，如超氧化物歧化酶等，可减少或防止氧自由基对脑组织的损伤。氧自由基去除剂方面，临床主要采用维生素C、维生素E以及辅酶A等。1.6 抗调亡药物 HI的早期神经细胞死亡以坏死为主，HI后数小时至数天，由于自由基生成增多、脂质过氧化和细胞内钙超载等因素，凋亡通路被活化，激活核酸内切酶和凋亡。抗凋亡药物可以干扰该过程，对抵抗缺氧缺血过程中脑细胞凋亡有一定作用。2.非药物措施2.1 高压氧疗法 高压氧HBO治疗能够使在常压下无法到达的深部组织细胞获得足够的氧供，纠正缺氧状态，逆转脑部缺氧14因此针对新

12、生儿缺氧缺血性脑病的治疗，在常规治疗的根底上加用高压氧，能增加血氧含量及氧弥散，直接纠正脑缺氧，同时可使血管收缩减少血流和毛细血管渗出，切断脑缺氧和脑水肿的恶性循环，增加参与神经传导物质合成的酶对氧的亲和力，恢复可逆损伤神经元的功能15 ，临床在高压氧治疗新生儿缺氧缺血性脑病的时候，一定要掌握好治疗的最正确时机，越早治疗效果越好，有研究报道HBO的治疗窗在缺血后6h内，缺血后12h或24h后开始治疗那么效果不明显16-17 。根底研究和国内多中心研究也说明，高压氧早用胜于晚用，压力以2 个大气压最正确，稳压时氧体积分数900 mL/L 以上，稳压时间30 min，疗程每天1 次，连用7 10

13、d，停7 10 d 再开始下1 个疗程，一般用2 3 个疗程18-19。然而虽高压氧对HIE 有一定疗效，但对眼、肺有无毒性尚不清楚，?儿科学?上也发表论文警示HBO的可能并发症。高压氧的禁忌证为：胎龄不满37周、有出血病变尚未止血者，低出生体重儿、一般状况太差，或有严重并发症者20。高压氧治疗足月儿HIE的研究缺乏如亚低温那样的多中心RCT研究的可靠结论，有待设计良好的多中心、大样本RCT研究在证实其平安性的前提下再进一步观察其确切的疗效。足月儿缺氧缺血性脑病循证治疗指南2021 标准版不建议高压氧治疗足月儿HIE。2.2 亚低温疗法 亚低温治疗可以减少脑耗氧量，提高中枢神经系统对缺氧的耐受

14、性，缓解脑血管痉挛，改善脑组织的供血及供养能力，保护血脑屏障，减轻脑水肿21 。同时亚低温治疗可以抑制脑损伤后早期出现的高血糖反响及儿茶酚胺等内源性有害因子的生产和释放，还可以抑制脑损伤后钙离子内流以及减轻钙超载的毒性作用，有利于防止继发性脑损害，阻断脑损伤后的恶性循环。国内外报道均证实低温治疗是新生儿HIE脑保护的有效措施，并且时间越早越有效22-23。通常在新生儿出生6h内，即继发性能量衰竭期启动之前实施 。有临床研究显示，亚低温疗法与常规药物治疗在患儿并发症及治疗不良事件的发生率方面比较差异性不大(P>O05)，提示亚低温疗法在降低中重度HIE病死率及改善预前方面具有确切的疗效。但

15、目前认为轻度HIE无需亚低温治疗，重度HIE 应用非死即残，应用亚低温的适宜对象是中度HIE患儿。重度HIE 是否适用亚低温，是一个伦理学的难题24。2.3 干细胞移植 近年来人们从神经系统中别离出来的神经干细胞(NSCs)作为神经细胞和神经胶质细胞的共同前体细胞,不仅具有极强的自我更新和增殖能力,同时在神经损伤的修复过程中也发挥着极其重要的作用 25。大量研究说明,移植后的神经干细胞不仅可以在受体内存活,而且可以进一步增殖、分化,完成受损部位结构和功能的修复。关于神经干细胞在脑损伤修复方面的研究虽已取得较大进展,但仍存在许多问题,如供体细胞的来源、保存,细胞体外培养中分化增殖的调控机制不十分

16、清楚,产生的神经细胞的数量和功能活性不太满意,修复组织内细胞分子生物学特性还不完全明确等。但神经干细胞作为理想的种子细胞,为修复缺氧缺血性脑损伤提供了时机窗口,开启了临床应用干细胞治疗的时代，有望成为新生儿脑损伤的一条新的治疗途径，给新生儿HIE的治疗带来了新的希望。2.4 基因疗法 对调节基因进行有效的控制，可能会改变细胞凋亡的病理过程26。基于这个原理很多研究提出了细胞凋亡的基因治疗，但是该方法还处于试验阶段，但该疗法前景广阔。 总之，任何针对HIE的神经保护药物和措施都应该从“治疗时间窗、血脑屏障通透性、疗效、平安性和费用等几个方面来考虑，并根据循证医学的原那么，基于客观的临床科学研究依

17、据。因此。在上述诸多的神经保护措施中亚低温是最有可能在近期内获得美国FDA批准用于l临床治疗新生儿HIE的神经保护措施。但是，HIE是一个多环节、多因素综合造成的病理生理过程，任何单一的神经保护措施都不可能完全有效的阻断神经元死亡的缺氧缺血性瀑布的发生，在临床工作中，应针对HIE发病的不同阶段，分清主次，采取综合措施，有的放矢地进行治疗，才能提高产儿成活率，减少HIE病死率及致残率，提高儿童生存质量。参考文献：1 赫羽，赵立宏新生儿缺氧缺血性脑病的发病机制和防治进展J临床和实验医学杂志，2007，10(6)：158 1592杨玉珍.新生儿缺血缺氧性脑病的治疗进展J.中国现代药物应用，2021，

18、2(4) : 109 - 110.3Shao XM(邵肖梅)，Zhou WHDiagnosis and therapy of hypoxicischemic eneephalopathy in China：current challengesand suggestionsChin J Pediatr(中华儿科杂志)，2021，469 ：641 - 643.4李熙鸿.我国新生儿缺氧缺血性脑病的诊断及治疗J.实用儿科临床杂志 ,2021,6(14):1037 - 1039.5邱莉,黄俊山.新生儿缺血缺氧性脑病治疗研究进展J.中外健康文摘, 2021,5(8) : 11 - 12. 6Zhu C，K

19、ang W，Xu F，et al Erythropoietin improved neurologic outcomes in newborns with hypoxic ischemic encephalopathyJ Pediatrics，2021，124( 2) : 218 226 7Bierer R，Peceny MC，Hartenberger CH， et al Erythropoietin concentrations and neuro developmental outcome in preterm infantsJ Pediatrics，2006，118( 3) : 635

20、e6408 Kumral A，Gene S，Ozer E，et a1Erythmpoietin downregulatesbax and DP5 proapoptofie gene expression in nepnatal hypoxicischemic brain injuryJBiol Neonate，2006，89(3) ：205 一 21O9杜逸亭，徐假设梅，覃琳.脑蛋白水解物治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察J.中西医结合心脑血管病杂志,2021,8(11):1332-1333. 10胡怀福.脑活素佐治新生儿缺氧缺血性脑病的系统评价J.山东医学高等专科学校学报, 2021,6(2

21、):16-19.11谢润秀.胞二磷胆碱辅助治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察J.中国健康月刊,2021,3O(6):102.12 Qi R，Mullen DG，Baker JR，et a1The mechanism of polyplex internalization into cells：testing the GM1caveolin一1 lipid raft mediated endocytosis pathwayJMol Pharm，2021，7(1)：267 269.13刘彩霞,舒爱兰.神经生长因子联合高压氧治疗高原地区新生儿缺血缺氧性脑病的疗效观察,中国卫生产业J,2021,8(7

22、) : 74. 14张扬.高压氧治疗新生儿缺氧缺血性脑病临床疗效分析J. November 201 1，VOI9，NO31 临床研究,154-155.15Calvert JW,Yin W,Patel M，et a1Hyperbaric P revented brain in iury induced by hypoxiaischemia in a neonatrat modelJBraiRes，2002，95(10)：1-816 Blom gren K，Zhu CL，Hallin U，et al Mitochond血and ischemicreperfusion damage in the adult and in the developing brainJNovember 201 1，VOI9，NO31Biochem Biophy Commun,2003，304(12)：551 - 55917穆靓，杨健，鱼博浪磁共振弥散加权及张量技术在新生儿缺血缺氧性脑病中的应用J磁共振成像，2021，1(1)：60·6418王庆红，杨于嘉，谌崇锋.等不同疗程高压氧对缺氧缺血性脑损伤新生大鼠神经干细胞增殖和分化的影响J 实用儿科临床杂志，2021，24( 12): 897 90019Yang YJ，Wang XL，Yu XH， et al Hyperbaric ox