抗菌药物的作用机制

1、第二节抗菌药物的作用机制一、传统抗菌药物作用的机制1抑制细菌细胞壁的合成细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，而人体细胞无细胞壁，这也是抑制细菌细胞壁合成的抗菌药物对人体细胞几乎没有毒性的原因。细菌细胞壁是维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，它能适应多样的环境变化，并能与机体相互作用。细胞壁的主要成分为肽聚糖（peptidoglycan ），又称粘肽，它构成网状巨大分子包围着整个细菌。G+ 菌细胞壁坚厚，肽聚糖含量大约50% 80%，菌体内含有多种氨基酸、核苷酸、蛋白质、维生素、糖、无机离子及其它代谢物，故菌体内渗透压高。G-菌细胞壁比较薄，肽聚糖仅占1%10%，类脂质较多，占60%以上，且胞浆内没有大量的

2、营养物质与代谢物，故菌体内渗透压低。 G-菌细胞壁与G+菌不同，在肽聚糖层外具有脂多糖、外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在肽聚糖层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，是G-菌对外界的保护屏障，外膜能阻止青霉素等抗生素、去污剂、胰蛋白酶与溶菌酶进入胞内。青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽等通过抑制细胞壁的合成而发挥作用。青霉素与头孢菌素的化学结构相似，它们都属于 -内酰胺类抗生素，其作用机制之一是与青霉素结合蛋白（ penicillin binding proteins，PBPs）结合，抑制转肽作用，阻碍了肽聚糖的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀

3、、变形、破裂而死亡。2改变胞浆膜的通透性多肽类抗生素如多粘菌素E (polymyxins)，含有多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损； 抗真菌药物两性霉素B （ amphotericin ）能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细菌死亡。3抑制蛋白质的合成细菌核糖体为70S，可解离为50S 和 30S 两个亚基，而人体细胞的核糖体为80S，可解离为60S 和 40S 两个亚基。人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同， 因此，抗菌药物在临床常用剂量能选择性影响细菌蛋白质的

4、合成而不影响人体细胞的功能。 细菌蛋白质的合成包括起始、肽链延伸及合成终止三阶段，在胞浆内通过核糖体循环完成。 抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的不同阶段：起始阶段：氨基苷类抗生素阻止30S 亚基和 70S 亚基合成始动复合物的形成；肽链延伸阶段：四环素类抗生素能与核糖体30S 亚基结合，阻止氨基酰tRNA 在 30S 亚基 A 位的结合，阻碍了肽链的形成， 产生抑菌作用； 氯霉素和林可霉素抑制肽酰基转移酶；大环内酯类抑制移位酶。终止阶段：氨基苷类抗生素阻止终止因子与A 位结合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环受阻，合成不正常无功能的肽链，因而具有杀菌作用。4影响核

5、酸和叶酸代谢喹诺酮类（ quinolones）抑制细菌DNA回旋酶，从而抑制细菌的DNA复制产生杀菌作用；利福平（rifampicin）特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成而杀灭细菌。细菌不能利用环境中的叶酸（folic acid ），而必须自身合成叶酸供菌体使用。细菌以蝶啶、对氨苯甲酸（PABA ）为原料，在二氢蝶酸合酶作用下生成二氢蝶酸， 二氢蝶酸与谷氨酸生成二氢叶酸，在二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位载体的辅酶参与了嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成。磺胺类与PABA结构相似，与PABA 竟争二氢蝶酸合酶，影响细菌体内的叶酸代谢，由于叶酸缺乏，细菌

6、体内核苷酸合成受阻，导致细菌生长繁殖不能进行。二、具有新作用机制的抗生素探索微生物对作用机制相同的或化学结构相似的抗生素都有交叉耐药性，探索开发具有全新作用机制或全新结构的化合物是克服现有抗生素耐药性的重要的途径之一。汲取新理论， 采用新技术， 建立新模型， 进行高通量筛选， 可获得具有新作用机制的天然物，但往往因活性、毒性、溶解性、生物利用度等问题，需适当进行结构修饰，以期优化成新药。近年颇受关注的报道有：肽脱甲酰基酶抑制剂研究：肽脱甲酰基酶(peptidedeformylase)为细菌必要的金属酶，催化新合成细菌蛋白的N- 甲酰甲硫氨酸脱去甲酰基，是原核细胞蛋白合成的关键一步，但对哺乳动物

7、细胞蛋白合成无影响，为一良好筛选靶位。放线菌产生的 Actinonin活性强，但不吸收，不能应用，而合成的 BB-3497、BB-38698、LBM415(NVP-PDF386, VRC1887) 、 VRC-3324 与VRC-4887等多种异羟肟酸与N- 甲酰羟胺类化合物对呼吸道革兰阳性细菌包括耐喹诺酮、青霉素的肺炎链球菌与MRSA等有良好抗菌作用，其中LMB415与 BB-38698 已进入临床试验。硫内酯霉素(thiolactomycin)抑制细菌脂肪酸合成途径中的 FabB、FabF与 Fab H 酶，在体内外都有较强的抗结核杆菌作用分子量低，是一良好的药物化学先导物。近年在国内外抗微生物药物与化疗学术会议上还报道了20 余种作用于新靶位的化合物的筛选与其产