天然产物化学全套生物碱生物合成的基本原理

1、. 生生 物物 碱碱 （Alkaloids）Chemistry of Natural Medicine.本本 章章 内内 容容FF.生物碱生物合成的基本原理主要包括：生物碱生物合成的基本原理主要包括： 环合反应环合反应、CN键键和和CC键键的裂解。的裂解。 一、一、环合反应环合反应 环合反应环合反应 第二节第二节 生物碱生物合成的基本原理生物碱生物合成的基本原理 生物碱生物合成的前体氨基酸：生物碱生物合成的前体氨基酸：鸟氨酸鸟氨酸、赖氨酸赖氨酸、苯丙氨苯丙氨酸酸、酪氨酸酪氨酸、色氨酸色氨酸、邻氨基苯甲酸邻氨基苯甲酸、脯氨酸、组氨酸和、脯氨酸、组氨酸和烟酸烟酸 。除此之外，除此之外，甲戊二羟酸甲

2、戊二羟酸 和和醋酸脂醋酸脂等。等。 一级环合反应：最先形成一级环合反应：最先形成N-杂环的反应杂环的反应二级环合反应二级环合反应: 具备具备N-杂环后的再环合杂环后的再环合.（一）（一） 一级环合反应一级环合反应 1、 内酰胺的形成内酰胺的形成 (主要是肽类生物碱的生合成主要是肽类生物碱的生合成)2、 希夫碱的形成希夫碱的形成 第二节第二节 生物碱生物合成的基本原理生物碱生物合成的基本原理 ATP或或CoA分子内分子内(间间)CBANNOORRHH2XCHNH2RCO2XCHNH2RCO2HNHRCRHHONHRH.CRHOHNRCRHH2ONHRCRHOH.+-ABC胺基胺基羰基羰基希夫碱希

3、夫碱亲核加成反应亲核加成反应.NRNH3CORNNRN吡咯类吡咯类 托品烷类托品烷类 吡咯里西丁类吡咯里西丁类 哌啶类哌啶类 喹诺里西丁类喹诺里西丁类 第二节第二节 生物碱生物合成的基本原理生物碱生物合成的基本原理 432OHNMeHNCH3OMeCO2 HNCO2HNH2CO2HOH65+NCH3伯胺伯胺希夫碱希夫碱仲胺仲胺N-甲基吡咯亚胺盐甲基吡咯亚胺盐432OHNMeHNCH3OMeCO2 HNCO2HNH2CO2HOH65+NCH3432OHNMeHNCH3OMeCO2 HNCO2HNH2CO2HOH65+NCH3432OHNMeHNCH3OMeCO2 HNCO2HNH2CO2HOH6

4、5+NCH3CH3COCH2COOH432OHNMeHNCH3OMeCO2 HNCO2HNH2CO2HOH65+NCH3涉及希夫碱形成的生物碱结构类型：涉及希夫碱形成的生物碱结构类型：. 3、曼尼希氨甲基化反应、曼尼希氨甲基化反应 (Mannich) N 第二节第二节 生物碱生物合成的基本原理生物碱生物合成的基本原理 NCH3NCH3OHNHCH3COOHNHNH2COOHNH7CH3COCOOH 乙酰甲酸乙酰甲酸哈尔满哈尔满.BACDH+H2O+C+HNCHONCH C醛醛胺胺负碳离子负碳离子曼尼希碱曼尼希碱胺：胺：(一级胺或二级胺一级胺或二级胺)碳负离子碳负离子(即亲核试剂即亲核试剂)：常

5、为芳香碳：常为芳香碳曼尼希反应形成生物碱结构类型：曼尼希反应形成生物碱结构类型：苄基异喹啉苄基异喹啉-卡波林类生物碱卡波林类生物碱. 4、 加成反应加成反应 氨基氨基和和羰基羰基反应体是生物碱生合成中最重要的形成氮反应体是生物碱生合成中最重要的形成氮杂环体系的反应基团。杂环体系的反应基团。 第二节第二节 生物碱生物合成的基本原理生物碱生物合成的基本原理 亲核氨基亲核氨基醌类体系中亲电中心醌类体系中亲电中心8 9OHONOHHOHOOHHN:H2-H2加成反应形成生物碱结构类型：如，加成反应形成生物碱结构类型：如，丫啶酮类丫啶酮类冉特可林酮冉特可林酮.（二）（二） 次级环合反应次级环合反应 酚自

6、由基形成酚自由基形成、自由基偶联自由基偶联 、再芳香化再芳香化 (1). 酚自由基形成：（由酶催化形成）酚自由基形成：（由酶催化形成） 第二节第二节 生物碱生物合成的基本原理生物碱生物合成的基本原理 1、 酚氧化偶联酚氧化偶联OOH.Fe3+Fe2+ABCDEOH.OH.OH.亚胺盐的次级环合反应亚胺盐的次级环合反应酚氧化偶联酚氧化偶联.(2). 自由基偶联（自由基偶联（C-C键、键、C-O键和键和C-N键）键）邻邻-对对对对-对对邻邻-邻邻自由基自由基-自由基自由基自由基自由基-可极化双键可极化双键偶联偶联分子间分子间分子内分子内可极化双键可极化双键 S-斯可任斯可任(S-scoulerin

7、e) 第二节第二节 生物碱生物合成的基本原理生物碱生物合成的基本原理 邻 - 碳偶联邻 - 碳偶联MeOHOMeOHONMeMeOMeONMeOOHHNMeOOMeOHHOH13 14 15 16.NMeOOMeHOOHCH2.+.(S)-网状番荔枝碱网状番荔枝碱S-reticuline紫堇块茎碱紫堇块茎碱（corytuberine)由于位阻的原因邻由于位阻的原因邻-邻偶联的很少邻偶联的很少 第二节第二节 生物碱生物合成的基本原理生物碱生物合成的基本原理 邻对偶联MeOHOMeONMeOHHMeOMeONMeOOHHMeOHOMeONMeO 10 11 12.邻 - 碳偶联邻 - 碳偶联MeO

8、HOMeOHONMeMeOMeONMeOOHHNMeOOMeOHHOH13 14 15 16.NMeOOMeHOOHCH2.+.(3). 再芳香化：再芳香化： 再芳香化再芳香化烯醇化烯醇化C-C键迁移键迁移C-C键的裂解键的裂解 a. 烯醇化烯醇化-再芳香化（再芳香化（偶联位置上要有氢存在偶联位置上要有氢存在） 第二节第二节 生物碱生物合成的基本原理生物碱生物合成的基本原理 邻 - 碳偶联邻 - 碳偶联MeOHOMeOHONMeMeOMeONMeOOHHNMeOOMeOHHOH13 14 15 16.NMeOOMeHOOHCH2.+.b. C-C键迁移键迁移-再芳香化（偶联位置上无氢）再芳香化

9、（偶联位置上无氢） 二烯酮（醇）二烯酮（醇） 重排（发生重排（发生C-C键迁移）键迁移） 对对-对偶联对偶联 保尔定保尔定 第二节第二节 生物碱生物合成的基本原理生物碱生物合成的基本原理 芳香化A环再OHMeOHMeOHONMe17 NMeMeOOMeOOHA. 以环己二烯酮和环己二烯醇为例说明其重排机理以环己二烯酮和环己二烯醇为例说明其重排机理 这两种重排普遍存在于生物碱尤其是四氢异喹啉这两种重排普遍存在于生物碱尤其是四氢异喹啉类生物碱的生合成中。类生物碱的生合成中。 第二节第二节 生物碱生物合成的基本原理生物碱生物合成的基本原理 Hdcba R11) H+R1R2HOHRR2OH2)1R2

10、OR1RR2OH1迁移芳香化H2) H2Oefgh1) R11) H+2) RR2HOH1 RR2HOH21 RR2H1 RR21迁移芳香化.c. C-C键裂解键裂解-再芳香化（偶联位置上无氢）再芳香化（偶联位置上无氢） 第二节第二节 生物碱生物合成的基本原理生物碱生物合成的基本原理 CBANHOMeOMeOOH18 19 20NOHOMeOMeONOHOMeOMeOH.二烯酮（醇）二烯酮（醇） C-C键裂解键裂解. 第二节第二节 生物碱生物合成的基本原理生物碱生物合成的基本原理 NMeHONOMe+NCH3MeNOHMeNOMeNOOOOHab21 23 25NHMeO22 24NMeOOO

11、OOOMeNOOOOMeHHMeOOOOONc28 27 26abcNMeCH3O1-吡咯亚胺盐吡咯亚胺盐托品烷类托品烷类2、 亚胺盐次级环合反应亚胺盐次级环合反应二、二、 C-N键的裂解键的裂解 (1). 内酰胺开环（仲胺可以转化为内酰胺）内酰胺开环（仲胺可以转化为内酰胺）NORNHMeONMeHONMeHO氮杂缩醛氮杂缩醛. 第二节第二节 生物碱生物合成的基本原理生物碱生物合成的基本原理 (2). Hofmann降解和降解和 von Braun降解降解a, b为为Hofmann降解降解c为为von Braun降解降解普罗托品普罗托品S-刺罂粟碱刺罂粟碱白屈菜碱白屈菜碱丽春花定丽春花定NOO

12、OOHNOOOOOMeacbNHOHHOOOOMeOOOONMeOMeO. 霍夫曼降解霍夫曼降解(Hofmann degradation)a. 伯、仲、叔胺与伯、仲、叔胺与CH3I反应生成季铵盐，反应生成季铵盐，b. 在碱性条件下加热在碱性条件下加热c. 反应条件要求必须有反应条件要求必须有-H。 第二节第二节 生物碱生物合成的基本原理生物碱生物合成的基本原理 NHOMeMeOMeOOMeNHOMeMeOMeOOMeCH3ICH3NOMeMeOMeOOMeOHCH3CHCNMeOHCC+H2O + NMe3胺季铵化.von Braun 三级胺降解三级胺降解 (von Braun ternary amine degradation) 叔胺叔胺与与溴化氰溴化氰作用生成