喹诺酮类分享资料

1、1喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类抗菌药物 中国医科大学第一临床学院中国医科大学第一临床学院感染科感染科 白玉兰白玉兰 副教授副教授2喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类抗菌药物分类分类作用机制、化学结构和构效关系作用机制、化学结构和构效关系抗菌作用、耐药性抗菌作用、耐药性氟喹诺酮类抗菌药的药理、不良反应、氟喹诺酮类抗菌药的药理、不良反应、临床应用及注意事项临床应用及注意事项3历史历史 近近10年来发展十分迅速的抗菌药物，年来发展十分迅速的抗菌药物，国内普遍应用，有许多优点，也有很多不国内普遍应用，有许多优点，也有很多不足。目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其足。目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其大肠杆菌等。大肠杆菌等

2、。 4发展阶段发展阶段第一阶段：第一阶段：1962年合成萘啶酸，不良反应多，年合成萘啶酸，不良反应多， 已经淘已经淘 汰。汰。第二阶段：第二阶段：1974年合成吡哌酸，对年合成吡哌酸，对G-杆菌作用强，杆菌作用强， 适用于尿路、适用于尿路、 肠道感染。肠道感染。第三阶段：第三阶段：1978年氟喹诺酮类问世。年氟喹诺酮类问世。第四阶段：楚瓦沙星、司帕沙星问世第四阶段：楚瓦沙星、司帕沙星问世 5最新分类最新分类第一代第一代 萘啶酸、萘啶酸、 吡哌酸吡哌酸 对对G-杆菌作用强杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染，仅适用于尿路、肠道感染 第二代第二代 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星诺氟沙星、氧氟沙星、环丙

3、沙星 对对G-杆菌作用强杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低，体内较稳定，毒性降低， 可用于各系统感染可用于各系统感染 第三代第三代 左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星 、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、 司帕沙星、格帕沙星司帕沙星、格帕沙星 在第二代基础上增加了对在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌球菌、衣原体、支原体、军团菌 和结核杆菌的作用和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长，安全性高，半衰期长第四代第四代 克林沙星克林沙星 、加替沙星、加替沙星 、 在第三代基础上增加了对抗在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌球菌的活性，增加了对厌氧菌

4、的抗菌活性的抗菌活性6共同特点共同特点 抗菌谱广抗菌谱广 抗菌力强抗菌力强 组织浓度高组织浓度高 口服吸收好口服吸收好 无交叉耐药无交叉耐药 不良反应少不良反应少7喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制 拮抗细菌拮抗细菌DNA旋转酶，干扰细菌细胞的旋转酶，干扰细菌细胞的DNA复制复制而呈现杀菌作用而呈现杀菌作用 主要作用的靶酶：主要作用的靶酶：拓扑异构酶拓扑异构酶II及及IV 传统的喹诺酮作用于拓扑异构酶传统的喹诺酮作用于拓扑异构酶II（DNA旋转旋转酶）酶） 新喹诺酮既作用于拓扑异构酶新喹诺酮既作用于拓扑异构酶II ， 也作用于拓也作用于拓扑异构酶扑异构酶IV8母核：母核：1,4-二氢

5、二氢-4-氧氧-3-喹啉羧酸喹啉羧酸化学结构和构效关系化学结构和构效关系RRFOOOHN3-羧基，4-羰基抗菌活性必须基团6-氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强10倍7位通常5或6元碱性氮杂环-对抗菌谱，药代动力学有较大影响8位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性1位取代基控制抗菌活性9抗菌作用抗菌作用1、氟喹诺酮类药物、氟喹诺酮类药物对肠杆菌科细菌对肠杆菌科细菌具有强大抗菌作用，具有强大抗菌作用， 以环丙沙星为最高以环丙沙星为最高，左氧氟沙星和氧氟沙星次之；，左氧氟沙星和氧氟沙星次之； 对不动杆菌和绿脓杆菌的抗菌作用较肠杆菌科细菌差；对不动杆菌和绿脓杆菌的抗菌作用较肠杆菌科细菌差

6、； 流感嗜血杆菌呈高度敏感，奈瑟氏菌属多呈敏感流感嗜血杆菌呈高度敏感，奈瑟氏菌属多呈敏感2、氟喹诺酮类药物、氟喹诺酮类药物对对G+球菌球菌亦具有抗菌作用，但其抗菌亦具有抗菌作用，但其抗菌 作用明显较对肠杆菌科细菌低，作用明显较对肠杆菌科细菌低，以左氧氟沙星相对最高以左氧氟沙星相对最高， 环丙沙星和氧氟沙星略低；仅对金葡萄球菌（除甲氧西环丙沙星和氧氟沙星略低；仅对金葡萄球菌（除甲氧西 林耐药外）具抗菌活性林耐药外）具抗菌活性3、对、对衣原体、支原体、军团菌和结核分支杆菌衣原体、支原体、军团菌和结核分支杆菌及其他分支及其他分支 杆菌具有一定作用杆菌具有一定作用 10耐药性耐药性 近几年来，伴随着氟

7、喹诺酮类药物在国内的广泛应用，近几年来，伴随着氟喹诺酮类药物在国内的广泛应用，细菌对该类药物的耐药性呈迅速增长趋势，并且各品种间细菌对该类药物的耐药性呈迅速增长趋势，并且各品种间呈交叉耐药。呈交叉耐药。耐药性增长最高者为大肠杆菌耐药性增长最高者为大肠杆菌，对氟喹诺酮类耐药株，对氟喹诺酮类耐药株达达50%以上；以上；葡萄球菌（甲氧西林耐药）耐药性增多；葡萄球菌（甲氧西林耐药）耐药性增多；铜绿假单胞菌等耐药率略上升；铜绿假单胞菌等耐药率略上升；除大肠杆菌以外的其他肠杆菌科细菌耐药性略增多；除大肠杆菌以外的其他肠杆菌科细菌耐药性略增多；奈瑟氏菌属淋球菌敏感性下降奈瑟氏菌属淋球菌敏感性下降11品种：品

8、种： 诺氟沙星（诺氟沙星（norfloxacin） 氧氟沙星（氧氟沙星（ofloxacin） 环丙沙星（环丙沙星（ciprofloxacin） 左旋氧氟沙星（左旋氧氟沙星（levofloxacin） 依诺沙星（依诺沙星（enoxacin） 培氟沙星（培氟沙星（pefloxacin）（培诺克）（培诺克) ) 洛美沙星（洛美沙星（lomefloxacin） 氟罗沙星（氟罗沙星（fleroxacin） 12药理药理氟喹诺酮类药物的体内过程氟喹诺酮类药物的体内过程 多数品种口服吸收良好，血药浓度相对较高多数品种口服吸收良好，血药浓度相对较高 血半减期较长，多在血半减期较长，多在37h 蛋白结合率低，大

9、多为蛋白结合率低，大多为14%30 % 体内分布广泛，组织和体内浓度常高于或等于血体内分布广泛，组织和体内浓度常高于或等于血药浓度，可达有效治疗水平药浓度，可达有效治疗水平13几种氟喹诺酮类抗菌药的药物动力学参数几种氟喹诺酮类抗菌药的药物动力学参数药 物名 称单次口服剂量(mg)Cmax(mg/L)t ke(h)绝对生物利用度(%)Vd/f(L)总清除率(L/h)尿中排出原形药占给药量的百分数(%)AUC(mg.h/L)诺氟沙星4001.5834354510051.62530 5.7培氟沙星4003.807.5 1190100139 8.941163依诺沙星4003.703.35.880891

10、7521.05233氧氟沙星4005.605.07.0859512012.84709035左氧氟沙星2003.065.17.1100119 8.518086 19.9环丙沙星5002.563.34.9497030739.12294412洛美沙星4003.476.88.5909814015.547086 27.4氟罗沙星4006.509.11310080 5.0850777014不良反应不良反应 消化道反应：恶心、呕吐、食欲减退。消化道反应：恶心、呕吐、食欲减退。 神经系统：头昏、头痛、失眠、情绪不安。神经系统：头昏、头痛、失眠、情绪不安。 变态反应：皮肤瘙痒、皮疹、血管神经性水肿。变态反应：皮

11、肤瘙痒、皮疹、血管神经性水肿。 光敏反应：光敏性皮炎。光敏反应：光敏性皮炎。 WBC减少，减少，SGPT上升，上升，Bun、Cr上升少见。上升少见。15少见严重反应少见严重反应 中枢神经反应：抽搐、癫痫样发作，复视、中枢神经反应：抽搐、癫痫样发作，复视、 色觉分辨力改变；色觉分辨力改变； 精神症状：幻视、幻觉；精神症状：幻视、幻觉； 骨关节损害：严重关节痛和炎症。骨关节损害：严重关节痛和炎症。 动物实验显示幼年动物可致软骨损害；动物实验显示幼年动物可致软骨损害； 严重光敏反应；司帕沙星、诺美沙星严重光敏反应；司帕沙星、诺美沙星 严重多系统损害：替马沙星、曲伐沙星严重多系统损害：替马沙星、曲伐沙

12、星16投药法与疗程投药法与疗程吡哌酸成人用量为每日吡哌酸成人用量为每日1 2g, 分分2 4次口服。次口服。单纯性尿路感染、肠道感染等单纯性尿路感染、肠道感染等57天天复杂性尿路感染和呼吸系感染复杂性尿路感染和呼吸系感染7 14天天腹腔、胆系感染等腹腔、胆系感染等23周周骨关节感染等时病情骨关节感染等时病情24周或更长周或更长急性单纯性淋病可单剂疗法急性单纯性淋病可单剂疗法非特异性尿道炎时疗程宜长至非特异性尿道炎时疗程宜长至23周周17氟喹诺酮类的常用剂量及用法（成人量）氟喹诺酮类的常用剂量及用法（成人量）药物口服静脉滴注 每日剂量（mg)用法每日剂量（mg)用法诺氟沙星600800 分2 3

13、次培氟沙星600800分2 次 800分2 次依诺沙星400800分2 次环丙沙星5001500 分2 3次200400分2 次氧氟沙星200600分2 次200400分2 次左氧氟沙星200400分2 次200 400分2 次洛美沙星4006001 2次200 400分2 次氟罗沙星2004001 次 200 400分2 次18临床应用临床应用泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染呼吸道感染：呼吸道感染： G-杆菌引起杆菌引起肠道感染：伤寒沙门菌、志贺菌属肠道感染：伤寒沙门菌、志贺菌属腹腔、胆道感染腹腔、胆道感染骨骼系统感染骨骼系统感染皮肤软组织感染皮肤软组织感染1. 其他：中耳炎、鼻窦炎其他：中耳炎

14、、鼻窦炎 19注意事项：注意事项：（1）不宜用于妊娠者。）不宜用于妊娠者。（2）小儿骨骼系统未发育完全不宜应用。）小儿骨骼系统未发育完全不宜应用。（3）哺乳期妇女不能用此类药。）哺乳期妇女不能用此类药。（4）抑制茶碱类、华法灵在肝内代谢，使血浓度升高，）抑制茶碱类、华法灵在肝内代谢，使血浓度升高， 引起毒性反应。最明显依诺沙星，其次环丙沙星。引起毒性反应。最明显依诺沙星，其次环丙沙星。（5）与制酸药同时服用，减少肠道内吸收，不宜与）与制酸药同时服用，减少肠道内吸收，不宜与H2受受 体阻滞剂合用。体阻滞剂合用。 20喹诺酮类药物总结与展望喹诺酮类药物总结与展望 历经历经40年发展，氟喹诺酮类药物

15、已成为临床上治疗年发展，氟喹诺酮类药物已成为临床上治疗感染性疾病的重要药物。感染性疾病的重要药物。 近近4-5年细菌耐药性明显升高，尤其大肠杆菌。年细菌耐药性明显升高，尤其大肠杆菌。 必须合理应用，才能延长该类药物寿命。必须合理应用，才能延长该类药物寿命。 新喹诺酮更适于治疗社区获得性呼吸道感染新喹诺酮更适于治疗社区获得性呼吸道感染 对革兰阳性菌，非典型致病菌及厌氧菌的抗菌活性较前明对革兰阳性菌，非典型致病菌及厌氧菌的抗菌活性较前明显增强显增强, 包括对包括对 内胺类和大环内酯类的耐药菌内胺类和大环内酯类的耐药菌 药代动力学优点突出，适于口服药代动力学优点突出，适于口服莫西沙星能快速治愈呼吸道

16、感染莫西沙星能快速治愈呼吸道感染 安全性高安全性高21 分子结构特点分子结构特点-8位甲氧基位甲氧基 抗菌谱更广抗菌谱更广-显著增强革兰阳性菌抗菌活性，包括对显著增强革兰阳性菌抗菌活性，包括对 内酰内酰 胺类和大环内酯类的耐药菌胺类和大环内酯类的耐药菌 药代动力学明显改善药代动力学明显改善-生物利用度高，半衰期长，组织浓度高生物利用度高，半衰期长，组织浓度高 临床疗效显著临床疗效显著-快速杀菌快速杀菌、症状缓解迅速、症状缓解迅速 避免严重不良反应避免严重不良反应-无光毒性、无肝毒性、中枢神经系统副无光毒性、无肝毒性、中枢神经系统副 作用减少作用减少 药物相互作用减少药物相互作用减少-尤其与茶碱

17、无相互作用尤其与茶碱无相互作用新喹诺酮的优势新喹诺酮的优势22新喹诺酮-抗微生物特点 抗革兰阳性球菌活性明显增强 对肺炎链球菌：吉米沙星Sitafloxacin克林沙星莫西沙星曲伐沙星加替沙星斯帕沙星左氧氟沙星环丙沙星 抗非典型病原体活性显著增强 显著增强抗厌氧菌活性 对脆弱拟杆菌：Sitafloxacin曲伐沙星克林沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星斯帕沙星左氧氟沙星格帕沙星=环丙沙星 抗革兰阴性杆菌活性与环丙沙星相似23新喹诺酮新喹诺酮-药代动力学改善药代动力学改善 口服单剂量氟喹诺酮的药代动力学参数 药物 剂量 C max t max AUC t1/2 是否要调整剂量 名称 （mg） （ug/

18、ml） （h） （mg/L.h） （h） 肝损害 肾损害 环丙沙星 500 2.30 1.2 10.1 3.5 是 否 加替沙星 400 2.10 1.5 33.8 8.0 是 否 左氧氟沙星 500 5.08 1.7 48.0 6.9 是 不清 斯帕沙星 200 0.77 4.4 20.8 18.7 是 否 24影响喹诺酮临床疗效的主要因素影响喹诺酮临床疗效的主要因素 浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 浓度越高，病原菌清除越快浓度越高，病原菌清除越快 最好的药效评估参数最好的药效评估参数AUIC与与Cmax/MIC 良好的良好的AUIC可以预测临床疗效，高的可以预测临床疗效，高的Cmax/MIC是衡量药物抗菌活性及防止是衡量药物抗菌活性及防止耐药性产生的重要特征