设备清洁验证残留物限度标准的确定方法

1、| 维普资讯 h ttp:/步将原料药的生产转到中国等发展中国家， 我们在国家市场的岀口量也会不断增长。B 前国内几家犬型的制药企业的年岀口额都在 向1亿美元的水平接近*但竞争也愈演愈烈。 面对日益严峻的竞争形静,供应商们发现，仅 凭组织内部的局部变革已经无法适应市场的 需要口这时，一批有前瞻眼光的供应商试图 越过传统的组织界限，与他们的客户以合作 求竞争共同将利益蛋糕做得更大。本着共 同发展、双除的原则建立起稳定髙效的战略 性联盟对中国制药企业进一歩走向世界更显 得尤为重要。选择一个长期、可幕的销售代 理会使他们的市场营销活动起到事半功倍的 效果。但有一点需要明确的是，从某种意义 上讲,代理

2、商永远是买家的代理商，他们总是 从买家的立场来与供应商商讨与之相关的商 务活动。* 19 *| 维普资讯 h ttp:/* 19 *| 维普资讯 h ttp:/设备清洁验证残留物限度标准的确定方法沈阳津昌制药有限公司(110003)李洪沈阳恩世制药有限公司(H0136)尚泰梅* 19 *| 维普资讯 h ttp:/* 19 *| 维普资讯 h ttp:/设备灣洁是防止药物交叉污染的有效措 施,也是生产辔理的主要组成部分之一它包 括同品种的换批清洗和换品种的清St清洗 效果应经验证考察所采用的清洗方法呈否达 到清洗目的，同品种不同批次之间的清洗验 证主要是考虑清洗后的直砚效果和微生物情 迅.检咼

3、种漕濫躺证应主要考虑前-品种对 后一品种的残留污染情况.而残留污染的合 格标准的制定则是设备清洁验证过程中十分 关會的一步。中目前企业界普遍接受的残留量限度标准 基于以下原则：分析方法客观能达到的能力，如灌度 限度为 1/100.000;生物活性的限度，如正常治疗剂量的 1/1000;一以目检为依据的限度，如不得有可见 的残留物。最后一项系定性标准，是定量标准的补 充P下面是确定残留量限度标准的具休步 ' 18 .1列出该车间设备)所生产各品种的有关 参数：产品書数产品盘产品h产品t产品d产品V产品I水中椿芽度S0.0010.30.000812 0.000513第低日治疗5015753

4、1020批址B3000湖20009000 36007000虽备日眼用量C10020150515402列出各产品在生产过程中与慕他产品共用设备&与设备接触面积。-当生产产品迪吋与其他产品共用设餐及 接触面积：设备创为料搂融面积(cmJ)产品h产品Q产晶d产品亡产品f设芻12000XX设备21000XXX设齡33000XXXX设备J1500XXX设备32000XX累HUMSI和D2500MOO450060008500(表中“X”表示共用设备)依上表再分别理出当生产产品b.c.d.ej时，与其他产品共用设备及累计接触面积D 3选择最不利清洗条件的参数：A小一各产品最低日治疗剂量的最小值， 上

5、表中为3;场、_各产品批量的最小值，上表中为 2000；C犬一各产品最高日服用量的最大值，上 表中为150;D大一各产品共用设备累计接触面积中 最大值，列出所有D值，其中最大者即是。其中产品参数表中水中溶解度一项是用 来确定最难清洗物质，如表中的产品亡溶解 度最小，在验证时应以e为验证用产品，考察 已的清洁效果是否达到残留量限度标准，如 果已能达到，那么用该清洁程序进存设备清 洁时，其他产品就更能够达到清洁合格标准， 选择最不利清洗条件参数进行残留限度标准 的计算，其道理也在于此口4残留限度标准的计算：4.1以残留物浓度限度10mg/kg（10ppm 来计算；4丄1将残留物诫度限度定为10mg

6、/kg是 发达国家很据食品法规的习惯要求，对有毒 物质都以这种指标规定其许可范围。药品清 洁验证时规定由上一批产品残留在设备中的 恬性物质全部溶解到下一批产品中所致的蒸 度不得髙于lOmg/kg.即下一批产品中含上 一批产品活性物质的童应低于10mg/kgf多 用于液休制剂设备的清洁验证标准确定。设下批产品的生产批量为BR&因残留 物族度为lOmg/kg,则允许残留物总量为 BkgX 10mg/kgQ设上批产品与下批产品共用设备累计接 触面积Dem2,则单位面积上残留物限度为L = BkgX 10mg/kg/Dcm3为确保安全,一般应除以安全因子F（可 取F=10）f即得L = Bkg

7、 X 10mg/kg/Dcm/F - 103B/D（pg/cm2）多品种于同一车间生产时，应取最差条L= 10 陀小/D大（pg/w%4.1.2企业也可进一步瘠其简化咸堆终淋洗水样品中的有关物质的浓度限度定为 10mg/kgT验证时一般采用收集清洁程序最 后一步擀抚结束时的水样，或耕洗完成后在 设备中加入一定量的水（小于最小生产批次 量），使其在系统内循环后取样测定相关物 质的浓度，此方法用于所选定的最难溶物质 在水中仍具良好溶解性的情况。it限度一盘低日治疗剂*的1/moo来计算.下撇产品的薛高H冊用剂*中含有卜描 产品的量不应超过上批产品的最低日治疗剂 1/1000,1此批标准来确定残留物

8、限度 是制药企业普遍采用的方法.可U1认曲即便 存在很大的个体差异，这个残留量也不会使 人体产生药理反应。设上批产品的最低日治疔剂量为A下批产品的批量B下批产品的最髙日眼用剂冕为C上、下批产品共用设备累计接敝面积D安全因子F（ 觥取50%,用棉签取样 时,假定棉签所取样品有50為的量被洗脱出 来）。根据残留量限度的抵念一“下批产品的 最高日服用剂理量中含有上批产品的量不应 超过上批产甜的最低日治疗剂量的1/ 1000",可以算出下批产品中含有上批产品的 诙度是 WrR|CXW = AX!AOOOf WW=A/ 1000C那么，在下批产品中允许残留的上批产 品总量为:BXW = AXB

9、/1000C单位面积上残留物限度为L = A x B/ 1000C/D加上安全因子J4L = Axbxf/i oooc /* 19 *| 维普资讯 h ttp:/各品种于同一车间生产时，应取最差务 件侧L = A小 xb中 x F/1000C/D大4 3以无显著齡响佰来计算如果某药品的活性成分效力过强，即便 有日最低治疗剂量的1/1000残留眾混入其 他的药品，对人体也有影响汶时歳来用活性 成分的无显著影响值来计算残留限度标准,可4.2条的方式中A/1OOO换成恬性成分 竹无显著影响值来计算残留限度标准"参考文献C1J药品生产醴证掘南，中国医药科技出版社弼年4 月.P297P332&

10、#176;2邓悔根，制药企业GMPW®实用指南"中国计量出 脈社，2000年门月上448451。 =| 维普资讯 h ttp:/| 维普资讯 h ttp:/克拉维酸与耐药菌忧阳施德药业有限公司（110003）刘其英 徐 丽| 维普资讯 h ttp:/| 维普资讯 h ttp:/1严重的耐药菌问题据世界卫生组织（WHO）报导，耐药菌队 伍正在不断扩大，目前已发现的耐药细菌除 金色葡萄菌外还有:耐万古霉素的肠球菌、耐 青霉素的肺炎球菌，耐多种抗瘠药物的结核 杆菌和耐药克莱伯氏菌，念珠菌和艰难核菌 等。0内脱胺类药物的调查研究报告提示, 4Q年代细菌对青霉素100堀敏感，现在只剩

11、 下加敏感，金葡菌耐甲鬣西林的已达10% 左右。在泰国革兰氏阴性菌如克霉白杆菌、 摩根杆菌、肠杆菌及不动杆菌等对氨节青霉 素的耐药已超过80%.常见的阴性杆菌感 染如大肠杆菌对头抱曲松（菌必治耐药性都 达60%以上。我国部分地区的调査亦表明， 革兰氏阴性菌对第三代头抱菌素的耐药为 1750%。可见出一内酰胺类抗菌素的耐药 是全球性的问题,形勢十分严峻42细菌产生的耐药的原因细菌产生耐药现象是一复杂的问题、但 用药不当或滥用抗生素是造成细菌耐药的主 要原因。国内外专家呼吁，目前很多疾病根 本不需要使用抗生素来治疗”如流感病毒、鼻 喉病毒等+而许多医生喜欢用抗生素来治疗。 其次，在使用抗生素治疗某

12、些慢性病（如结核 杆菌引起的瘠病）时+长期使用单一药物易造 成细菌的耐药性。另一个主要原因是，农林 畜牧业亦在大量使用抗生素，（全球每年銷售 抗生素中约一半供农业与畜牧业用）这样做 的直接后果是，未被抗生素杀死的一些细菌 经一代代遗传輦终成为对抗生素耐药的细 菌。此外也有医生认为患者服药不及时和抗 生素楼用剂棗低易造成细菌耐药等原因。 3细菌对抗生素的耐药途径细菌对抗生素的耐药性是如何产生的 呢？可归纳为几个途径;細菌的外膜发生 改变，使药物通透性降低，药物不易进人细菌 内鄙发生作用，称为”屏障作用花细菌内 部与药物结合的蛋白质发生改变，与药物结 合亲和性降低或产生了新的蛋白质发生改 变细菌仍能生