alzheimer‘sdisease研究进展

1、alzheimersdisease研究进展 1906年，德国神经病理学家Alois Alzheimer在检查一位55岁女性死亡病人的大脑切片时发现有异常“沉淀物”沉积在脑组织，该患者死于精神病院。对于这一新发现的不知原因的病例，医学界命名为阿尔兹海默氏症。 在60岁以上人群中，年龄每增长5-10岁，发病率约增长一倍。在65岁以上的人群中发病率约为5；85岁以上，发病率增加到25；而95岁以上的人群当中高达60。 目前统计全球AD患者约有3600万人，这个数据将在今后持续上升。而这也将给社会带来巨大的负担。AD特征 慢性中枢神经退行性疾病 最常见的老年痴呆 长病程 不可逆转 年龄、环境、性别因素

2、 FAD(1%)和SADAD典型病理：老年斑（SP）和神经纤维缠结（NFT） 淀粉样蛋白级联假说最新进展及展望 随着最近两种极具潜力的A单克隆抗体药物bapineuzumab和solanezumab以及- 分泌酶抑制剂Semagacestat在期临床试验中宣告失败。 由于AD晚期的不可逆转性，目前更多的研究关注AD的早期甚至是无明显临床症状阶段。 干细胞治疗 慢性炎症引发Tau病理及A沉积。 Tau及A蛋白有类似于Prion的性质。 临床前研究 临床研究ATauNeuroinflammationAPOE4临床及临床前诊断标准治疗药物生物标记物阿尔茨海默病的阿尔茨海默病的AA机制机制APP A影

3、响了细胞内的Ca2+稳态而导致神经元死亡通过某些途径产生氧化应激，如它本身即可作为氧自由基供体产生活性氧，另外还可通过诱导小胶质细胞激活产生炎症因子如iNOS从而诱发氧自由基通过上调促凋亡因子Bax蛋白及下调抗凋亡因子Bcl-2蛋白来促进神经元的凋亡，另外还通过Caspase-3来介导细胞凋亡。A的神经毒性机制A寡聚体毒性 目前认为A单体是无神经毒性的，在正常人脑内也有A存在，且其生理功能被了解的还比较少。 近来大量研究表明具有神经毒性的寡聚体A才是引发AD病程的主要形式，由于各个实验室用的寡聚体A无统一的标准，导致有不少矛盾的实验结果。寡聚体可能通过三种途径进一步引发下游事件直接结合于神经元

4、或胶质细胞上的某些受体如NMDAR、AMPAR、mGluR、7-AcChR等形成淀粉样沉积或是参与形成离子通道非特异性的使膜双分子层发生扰动A的研究进展 通过电生理研究表明：A寡聚体可通过影响突触可塑性而减弱代表学习和记忆功能的LTP。 此外，最新有研究表明A寡聚体和A沉积中的纤维化A存在动态平衡，而这些形式多样化的A可以结合于不同神经元和胶质细胞的质膜上的不同部分进而介导了突触的损害和神经网络的紊乱。 另外鉴于A只有在聚集状态下才产生毒性，因此不少研究关注A的聚集过程，部分实验表明某些金属离子如Zn、Cu 等皆可参与A的聚集进而引发神经毒性。通过BBB（血脑屏障）上的LRP-1受体介导A从脑

5、内向脑外的转运来降低脑内的A水平通过活化AMPK等在胞外降解A通过小胶质细胞上的某些受体如CCR2、CX3CR1等受体来介导小胶质细胞对A的吞噬从而进一步导致其清除A清除途径Tau在AD发病机制中的作用1.磷酸化酶2. A与tau的相互关系3.蛋白激酶4.tau蛋白病理的蔓延 tau蛋白是一种微管相关蛋白(microtubule-associated protein, MAP)，可与微管相结合并保持微管的稳定性。微管蛋白与tau蛋白结合后可作为早期微管组装的核心，从而促进其他微管蛋白在此核心上延伸聚集形成微管。 以过度磷酸化tau蛋白为核心形成的神经原纤维缠结为AD的主要病理特征之一。1.磷酸

6、化酶竞争性结合微管从而使微管解聚过度磷酸化的tau蛋白自身与微管蛋白的结合能力下降MAP1、MAP2等微管蛋白 目前研究认为，脑中调节tau磷酸化的主要蛋白磷酸化酶是PP2A，其占总tau磷酸酶活性的70%左右。最近研究表明，PP2A活性降低是引起tau蛋白过度磷酸化的主要原因。2.蛋白激酶脯氨酸依赖性蛋白激酶脯氨酸依赖性蛋白激酶PDPK非脯氨酸依赖性非脯氨酸依赖性蛋白激酶蛋白激酶nonPDPKe.gGSK-3（糖原合酶激酶-3）cdk5（细胞周期蛋白依赖性激酶-5 ）PKA（ cAMP依赖蛋白激酶）作用在体外tau蛋白在这些位点上能或多或少地被GSK 3和cdk5磷酸化。GSK-3的过度激活

7、可导致tau异常磷酸化，并导致其促微管组装功能降低。GSK-3还增加A水平。PKA可催化tau蛋白在多位点发生过度磷酸化，如Ser214和ser262。 Tau的过度磷酸化是多种蛋白激酶联合作用的结果。Tau被一种激酶磷酸化，可以促进或抑制其他激酶在该位点或其他位点的磷酸化作用。 Tau的异常磷酸化可能是PDPK和nonPDPK协同促进的结果。即tau的特定位点先被nonPDPK（如PKA等）磷酸化，从而使其更易于被PDPK（如GSK-3）磷酸化。在GSK-3活性没有明显增加的情况下，就能达到催化tau磷酸化的效果。如PKA对tau蛋白某些位点的预磷酸化在整体水平可促进GSK-3对tau的磷酸

8、化作用。3. A与tau的相互关系 根据淀粉样蛋白级联假说，A沉积引发了tau的过度磷酸化。 GSK-3是A诱导Tau蛋白过度磷酸化中的主要中介物质，而Tau作为GSK-3调控的下游因子。 另有研究发现，tau的减少可显著抑制A引起的轴突传递障碍。4.tau蛋白病理的蔓延 在AD中，神经元纤维缠结是从EC-II（entorhinal cortex，内嗅皮层二层）开始的，再逐渐向联合皮层边缘系统蔓延。但是这种蔓延的机制尚不清楚。一个人类tau P3011过度表达的转基因小鼠模型这种过度表达仅局限于EC-IItau病理学进展从转基因表达的细胞开始其它无可检测的转基因表达的神经元首先是EC邻近的细胞

9、，然后至突触回路的下游神经元，如齿状回、海马体以及扣带皮层。 数据显示，一系列的tau蛋白不断错误折叠,以回路为基础转移到新的细胞群，并且以一种朊病毒的方式遗传，错误折叠的tau蛋白变得易于聚合，并且吸收额外的tau单体。 有报道显示，神经胶质tau病理发生在tau病变和AD中。在上述病中tau包涵体能在星形细胞和少突神经胶质细胞发现。进一步实验证实，tau可从神经元释放，被神经胶质吸收。AD炎症反应 研究表明，AD炎症反应表现在围绕衰老斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞的形态学变化。 小胶质细胞作为脑内唯一的免疫细胞，可产生多种炎症中间产物，包括TNF-、IL-1 、Cox2、MCP-1、I

10、L-6。 在死亡AD患者脑内发现高水平的趋化因子、细胞因子及其相应的受体，包括IL-1、CXCR2、CCR3、CCR5和TGF-A引发炎症反应TLRs机制 A可通过TLR4激活小胶质细胞和星形胶质细胞，进而激活依赖信号的转录因子，最终导致炎症反应基因的表达 A刺激产生TLR2引发神经毒性 A纤维在有CD36存在条件下可通过TLR6引发炎症反应RAGE机制 炎症环境促进AGEs的产生，激活多种细胞表面的RAGE。 RAGE配体数量增加多发生于细胞和器官功能障碍，特别是炎症部位 实验表明，阻断A和RAGE之间的相互作用可减少小胶质细胞的活化和促炎产物ApoE4在在AD发病中的作用及发病中的作用及机

11、制研究的最新进展机制研究的最新进展BackgroundApoE and ApoE41.结构与功能结构与功能 载脂蛋白(ApoE)是一种与胆固醇类物质运输相关的血浆蛋白 ,在生物体内起着十分重要的作用。 它是由299个氨基酸组成 ,相对分子量为 34kD。其两个独立的折叠区域 ,承担起结合血液中脂肪和细胞表面受体(如LDL 受体)的功能。经过凝血酶水解后 ,N 端区为 22kD ,它包含 4 个螺旋区域 ,是与细胞表面受体结合区域;C端为 10kD ,是高度螺旋的 -螺旋区域 ,与脂肪的结合有关。2. 主要合成分泌场所主要合成分泌场所 ：肝脏，大脑3. ApoEApoE的多形性与的多形性与ADA

12、D病的关系病的关系ApoE存在 3 种异构体 ,即分别为由 19 号染色体长臂上的 3 个等位基因 2、 3、 4 所编码的ApoE2、ApoE3和ApoE4。三者的区别在于112和158位点上的氨基酸的不同。ApoE2：112位Cys，158位Cys 最稳定ApoE3：112位Cys，158位Arg 其次稳定ApoE4：112位Arg，158位Arg 最不稳定 Apoe4蛋白呈溶化小球形态，具有很高致病活性，对细胞膜的破坏和蛋白水解敏感性增加4.ApoE4的研究意义的研究意义载脂蛋白 ApoE4的基因型ApoE 4 是目前唯一确定的对 FAD及迟发型AD都敏感的基因，另外它也是目前发现的与迟

13、发型AD相关性最高的一个基因。资料显示，在NFTs和老年斑(SP)中，均发现了载脂蛋白E(ApoE)的存在。Current Disease Pathogenesis Research1.体外研究显示， ApoE4载脂蛋白与A有很高的亲和力，并可与A产生沉淀，因此可能会参与A在脑内的沉积，从而使大脑空斑形成，溶酶体泄漏增多。2. ApoE4能够促进淀粉样蛋白的丝状沉淀，但它引起A积蓄的机制目前尚不完全清楚。3.研究提示A+ApoE4对神经元的作用比A的单独作用更强，说明ApoE4可能对A的神经毒性作用有协同效应。 4. ApoE4另可不依赖A途径发生作用，即通过牛磺酸磷酸化的失调、细胞骨架结构的

14、扰乱和线粒体的破坏。 ApoE4-the New Target for the Treatment of AD ApoE基因编码的蛋白可协助调节体内胆固醇和其他脂类的水平和分布。ApoE基因以三种形式存在：ApoE2被认为在防治AD和心脏病方面有益，ApoE3作用中立，ApoE4则使患AD和心脏病的风险增加。目前一些将ApoE作为靶点治疗的AD的药物已经进行开发和临床应用。此外，通过LDLR和ABCA1等受体来调节APOE蛋白水平也可成为潜在的药物靶点。 近年来 ,在针对与ApoE和AD相互作用上的研究很多 ,但是其明确的作用机制和基于这一机制的真正应用到临床治疗上的药物还有待于进一步发现。

15、科学家今后的研究领域主要集中于以下几个方面:（1）寻找可替代或能转换 ApoE4 的化合物;（2）研究ApoE4与其他物质共同作用对 A产生及沉淀的影响 ,考虑是否能通过调控与其作用物质的水平来达到治疗效果;（3）利用小分子化合物来阻断ApoE 和A的结合 ,从根本上消除 ApoE4 对A的负面效应。 Prospect阿尔茨海默病临床诊断新标准阿尔茨海默病临床诊断新标准NINCDS-ADRDA标准1983年夏，美国国家神经病及语言障碍和卒中研究会(NINCDS)-阿尔茨海默病及相关疾病学会(ADRDA)召集相关专家讨论确立阿尔茨海默病的临床诊断标准，并于1984年7月发表了AD临床诊断标准“N

16、INCDS-ADRDA标准”。认为记忆损害总能提示主要的认知缺损而忽视了非遗忘类的临床表现如大脑后部皮质萎缩综合征（posterior cortical atrophy，PCA）和原发性进行性失语综合征（logopenic-primary progressive aphasia，LPPA）未包括磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射体层摄影（PET）以及脑脊液检测等生物标志；缺乏区分其他类型痴呆特征的知识；将AD视为痴呆而不是一个包括轻度认知损害（mild cognitive impairment，MCI）在内的疾病连续过程；NINCDS-ADRDA

17、标准不足“可能的”AD（possible AD）痴呆分类具有极大的异质性，包括了一部分现在被诊断为MCI的患者AD痴呆诊断的年龄分界线并没有实际的临床意义；缺乏有关AD的遗传学信息；NINCDS-ADRDA标准不足NIA-AA标准美国国家衰老研究所（NIA）和阿尔茨海默病学会（AA）于2011年4月19日在Alzheimer& Dementia杂志在线发表了AD临床诊断标准最新版本，说明性摘要、AD所致MCI的核心临床诊断标准和临床前AD的定义 “NIA-AA标准”。NIA-AA标准AD所致痴呆标准（dementia due to AD）AD所致轻度认知损害标准（MCI due to

18、AD） 临床前AD标准（ preclinical AD ） 痴呆阶段痴呆前有症状阶段无症状临床前AD阶段临床前AD三阶段淀粉样蛋白阳性神经元退化证据轻微认知功能下降无症状的脑淀粉样变性病淀粉样蛋白阳性突触功能失调和（或）早期神经变性01Add your texts here对认知改变的担忧一个或多个认知区域的损害保持日常生活的独立性没有痴呆AD所致MCI的核心临床诊断标准AD所致MCI研究用诊断标准 通过生物标记物的使用0101高度提示AD所致MCI可能的生物标记物，即：一个A类标记物阳性和一个神经元损伤类标记物阳性。中度提示AD所致MCI可能的生物标记物，即：一个A类标记物阳性，而神经元损伤

19、类标记物没有或无法进行检测，或者一个神经元损伤类标记物阳性，而A类标记物没有或无法进行检测。生物标记物信息不明确的情况，即：结果模棱两可（既不是明确的阳性也不是明确的阴性）或者生物标记物检测结果相互矛盾。提示MCI不可能归因于AD的生物标记物，即：A类生物标记物和神经元损害类标记物都是阴性。所有原因痴呆的核心临床诊断标准0101日常工作及一般活动能力受损生活功能和执行能力较先前水平降低无法用谵妄或其他严重的精神疾病来解释认知损害可由以下方式发现或诊断：病史采集；客观的认知评价认知或行为受损很可能AD (probable AD)痴呆的核心临床诊断标准0101符合上述痴呆诊断标准隐匿起病报告或观察

20、到明确的认知功能恶化史在询问病史和体检中发现的早期和最显著的认知损害包括遗忘表现、语言障碍、视空间障碍和执行功能障碍认知或行为受损可能AD （possible AD）痴呆的核心临床诊断标准0101符合上述痴呆诊断标准非典型病程混合性病因痴呆的表现：伴随脑血管疾病，或具有路易体痴呆而非痴呆本身的特点；或有其他活动性神经疾病并发症认知或行为受损AD的生物标记物非特异性脑脊液生物标记物0101用来排除类似 AD 的疾病BiomarkersCauseChanges in AD脑脊液中的细胞计数炎症正常囊内免疫球蛋白的合成炎症正常脑脊液血清白蛋白比率血脑屏障功能障碍正常特异性脑脊液生物标记物Biomar

21、kersCauseChanges in ADA142淀粉样斑块沉积显著降低t-tau/p-tau神经纤维缠结显著升高-secretase淀粉样蛋白生成增加YKL-40神经炎症增加GAP-43突触功能障碍 增加血液生物标记物分类分类作用作用变化变化氧化应激1 antitrypsin(AAT)抑制炎症中过度表达的蛋白酶增加Homo cystein介导了 AD 病人脑血管损害后神经系统高级功能丧失的病理过程增加Iso-PGF2反映线粒体功能障碍增加脂代谢24S-hydroxycholesterol反映脑胆固醇的生理平衡增加炎症反应1-antichymotrypsin急性期蛋白增加风险基因标记物早发性AD 基因标记物迟发性 AD 基因标记物APP： AD病人脑中则存在着亚型分布异常及比例失调的现象PS1： -分泌酶复合体重要组成部分PS2 ApoE：影响 APP基因裂解位点, 增加 A 的沉积A2M ：基因突变可引起 A 在脑内沉积而产生毒性作用阿尔茨海默病的药物治疗进展小组：神经方向药物治疗传统药物传统药物胆碱酯酶抑制（ACEI） NMDA受体拮抗剂前沿药物前沿药物脑源性神经营养因子(BDNF) A单克隆抗体 抑制A生成的药物胆碱酯酶抑制剂（ACEI） 传统药物的研发主要是基于胆碱能假说 ，其靶点是主要为胆碱酯酶，通过抑制胆碱酯酶的作用，从而提高乙酰胆碱的水平。代表药物:多奈哌齐（