药物代谢动力学

1、第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学药动学：指药物的体内过程，研究药物的吸 收、分布、代谢和排泄，血药浓度随时间而变化的规律。常用数学公 式和图解表示。第一节药物分子的跨膜转运药物的吸收、分布、排泄需要通过各种生物膜。生物膜根本结构：液态脂质双分子结构 脂溶性物质容易通过功能蛋白质载体、酶、受体膜孔转运小分子物质转运方式1. 被动转运：不耗能，顺浓度差高T低转运。1简单扩散：称脂溶性扩散，高浓度T低浓度，转运数度取决膜二侧浓度差、脂溶性、极性、分子量。药物属弱酸、弱减性，以离子、非离子型存在，非离子型易转运， 解离程度取决药物的pKa 解离常数的负对数，并受pH的影响。 弱酸性药物：解离方程式

2、HA =H + +A- Ka解离常数二H+ A-/ HA两侧取负对数-logKa = - log H*- log A/ HApKa = pH - log A/ HA以指数表示10 pH - pKa = A离子型/HA 非离子型当pH = pKa10 0 = 1,解离型二 非解离型既pKa =药物解离一半时的pH值。药物的pKa是不变的，pH的变化明显影响药物的解离。苯巴比妥弱酸性，pKa = 7.4,在胃中的吸收。血浆pH=7.4)胃粘膜胃液(pH = 1.4)HAHAIIIIAA-+H +H+结论：弱酸性药物在酸性环境中，解离少，易吸收；在碱性，多，难吸收；弱碱性药物在酸性环境中，解离多，难

3、吸收；在碱性，少，易吸收；2. 主动转运：通过细胞膜上的载体，逆浓度差转运，耗能，可发生竞争性抑制丙磺舒抑制青霉素的排泄第二节药物的体内过程一、吸收吸收：药物经给药部位进入血循环。1. 胃肠道给药口服：经胃肠道粘膜，主要由小肠被动吸收。1胃内pH = 0.9-1.5;小肠内5-8，多数药物都可吸收。2小肠比胃吸收面积大；小肠血流丰富蠕动较快。首过消除效应：口服给药，药物经过肠粘膜和肝脏被代谢灭活，进入血循环药量减少。硝酸甘油、首过消除显著。舌下给药可防止首过消除，吸收较快。直肠给药：防止首过消除，吸收快，不方便。2. 注射给药胃肠道外给药静脉注射iv ：给药量准确，起效迅速。肌肉注射im：经毛

4、细血管壁吸收，比皮下注射吸收快。皮下注射ih ：刺激性大的药物不宜使用。3. 呼吸道吸入给药：气体、挥发性药物乙醚经肺泡吸收迅速；10卩m直径微粒可沉积于支气管，如 抗哮喘药。4. 经皮给药：脂溶性药物可通过，如硝酸甘油、硝本地平贴皮剂等。二、分布分布：指药物吸收后的去向，多数药物的分布不均匀。1. 药物与血浆蛋白的结合。有两种形式：游离型：分子量小，容易被细胞膜转运，有药理活性。结合型：分子量大，不易被细胞膜转运，暂无活性流动储库。竞争性结合：药物与血浆蛋白结合的特异性低，两药可发生竞争与蛋 白结合而置换现象。女口：双香豆素结合率99%当被保泰松竞争置换而下降1%效应增强1倍，可致中毒出血。

5、磺胺竞争置换胆红素与血浆蛋白结合，引 起新生儿核黄疸症。慢型肾病、肝病致血浆蛋白J易中毒。2. 局部器官血流量药物首先到达血流丰富的器官，再分布到血 运少的组织，如硫喷妥钠先进入脑组织迅速麻醉，再分布到 脂肪作用消除。3. 药物与组织的亲和力如甲状腺主动摄，碘的浓度远高于血浆。4. 体内屏障1血脑屏障： 血-脑；血-脑脊液；脑脊液-脑三局部组成。脑毛细血管内皮细胞紧密连接，通透性低，系脑自我保护机制。能进入血脑屏障可产生中枢作用。2胎盘屏障：是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，联系母体与胎儿间的代谢。通透性与一般毛细血管相似，药物容易通过。三、代谢药物代谢，是药物在体内发生的化学变化。主要在肝脏，代

6、谢后利于排泄，代谢和排泄总称消除。1. 代谢的意义水溶性高的药物多以原形经肾脏排泄， 脂溶性药物需肝脏代谢，增加 水溶性利于排泄。代谢后的结果：1 药物活性减弱灭活：多数药物如此，称为“解毒。2形成活性药物：环磷酰胺经肝脏转化为醛磷酰胺具有抗癌活性。3毒性增强：异烟肼的代谢物乙酰肼，具有肝脏毒性。2. 代谢的方式分为两步第一步：氧化、复原、水解等反响。多数药物经过上述反响后，药理活性J第二步：结合原形药或代谢物，结构上的羟基、羧基、氨基等，与葡萄糖醛酸、 硫酸、乙酸等结合，药理活性J水溶性f促进排泄。3 代谢的场所及酶系药物可在许多组织进行转化，最主要是肝脏。1专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶等

7、。2肝微粒体药物代谢酶系肝药酶：存在于肝细胞平滑内质网内， 主要的酶是细胞色素P450与CO结合，光谱主峰在450 nm、复原型 辅酶H等，催化药物氧化。特点：1选择性低，催化多种药物。2变异性大，疾病、遗传等致个体差异大。3易受外环境影响。肝药酶诱导剂：诱导肝药酶的活性，加速自身或其他药物的代谢。如苯巴比妥诱导双香豆素代谢，使双香豆素抗凝作用J肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，减弱或减慢其他药物的代谢。如普萘洛 尔抑制利多卡因代谢，麻醉毒性f四、排泄1肾脏排泄： 是药物排泄的主要途径。(1) 肾小球滤过:小分子药物或代谢物可经滤过排泄。(2) 肾小管分泌:青霉素经分泌排泄。竞争性分泌排泄：如丙磺舒

8、使青霉素浓度f。(3) 重吸收:脂溶性高的药物可被重吸收，作用时间f,如强力霉 素。尿液pH值影响药物的解离，解离型易排，碱化尿液，苯巴比妥排泄f,解除中毒。2. 胆汁排泄：药物经肝脏转化随胆汁。肝肠循环:有些药物与葡萄糖醛酸结合经胆汁排泄，在小肠水解出游离药物重吸收。3. 其他排泄途径：有些药物也可通过呼吸道，汗液，唾液，乳汁等 排泄。第三节房室模型房室模型药物在体内不同部位的转运不同，将人体设为假设干房室组成的系 统非特定的解剖部位。一室模型：药物转运速率快，迅速在体内均一分布，到达平衡图 二室模型：药物在不同组织转运速率不同，分为二室。中央室-血浆及血运丰富的肝、脑、心、肾周边室-血运少

9、，皮肤、脂肪、骨等。第四节药物消除动力学公式：dC /dt = -KC n C:血药浓度t:时间K:消除速率常数h-1,单位时间内消除的百分率。n二0零级动力学消除；n二1 一级动力学消除1一级动力学消除dC /dt = -K eC积分后得Ct = Co e-Ket Co：初始浓度e:自然对数的底二侧取自然对数In Ct/Co = -Ket当 Ct/Co = 1/2, t = t 1/2l n 1/2 = -K e t 1/2整理后11/2 = 0.693/K e一级动力学消除的特点1恒比消除，单位时间内按固定百分率消除2t1/2不变，不受给药量，方法影响。(3) 一次给药后，经过5个ti/2

10、药物可消除 96.9%。A 二 Ao e-Ket因为 Ke=0.693/t ; t = n 个 t 化A = Aoeo.693 n = Ao (1/2) n A t = 3%(4) 间隔tl/2给药，经5个ti/2体内达稳态血药浓度。药物t 1/2与其在体内累积排泄量t 1/2 数累积排泄量150 %275 %384.5%493.8%596.9% 零级动力学消除dC /dt = -KC nn=0 dC /dt = -K积分整理后C t = C。- KtG = Co/2 时11/2 = 0.5C o/K特点(1)其t 1/2不固定，随C0的下降而降低.(2)体内药量过大，药物以最大能力，恒量消除

11、.第五节 体内药量的药量-时间关系时量关系(曲线)：血药浓度随时间而变化的规律。包括潜伏期、持续期、残存期第六节药物代谢动力学重要参数1. 生物利用度bioavailability,F :指经血管外给药首过消除后， 进入体循环的药量和速度。F = 口服等吸收的药量/给药剂量X 100%F = AUCpo / AUCiv X 100% 绝对生物利用度F = AUC 待测药/ AUC 标准药X 100% 相对生物利用度AUCarea under the curve,AUC:浓度-时间曲线下的面积图 3-4、5生物利用度受原料药颗粒大小.结晶型填充剂.赋形剂.工艺等的影响，同一药物，差异数倍。2.

12、表观分布容积Vd:指药物在体内到达动态平衡时，体内的全 部药量D按血浆药物浓度计算C,理论上占有的容积。Vd仅 是理论值，可推测药物体内分布的大体情况。Vd = F.体内药物总量D /血药浓度C 血浆容量0.05 L / Kg;细胞外液0.21 L / Kg;总液体量0.55 L / Kg;肝素Vd = 0.058 L / Kg ,分布限于血浆庆大霉素二0.25 L / Kg分布细胞外氯喹=185 L / Kg蓄积于某组织3.血浆半衰期t1/2:血药浓度下降一半需要的时间.4.血浆去除率CL:单位时间内肝、肾等去除多少容积血浆中的药物L/h 。5.连续屡次给药的血药浓度变化：稳态血药浓度Css

13、:屡次给药后，逐渐到达给药量与消除量平衡1恒定间隔给药：经过5个ti/2达稳态血药浓度。2恒速静脉点滴：血药浓度无明显波动。3负荷剂量：给予负荷剂量可立即达有效血药浓度。As = Css Vd = RA/K e = RA/0.693/t 1/2= 1.44 t1/2 RA第七节药物剂量的设计和优化静滴给药，可将第一个t1/2静滴量的1.44倍在静滴时推注，能立即达 到并维持Gs4间隔t1/2给药，首剂加倍可达Cs。As = Dm + Asse-KetDm:维持剂量e-Ket :残留剂量0 = A ss - A sseKet = As (1- e -Ket)D = Dm /1 - e -Ket t:按间隔 11/2给药D = Dm /1 - e -0.693 = D/0.5 = 2D静滴浓度波动小；肌注浓度波动大；剂量小浓度。时间安排：3学时 重点内容：首过消除、生物利用度、肝药酶诱导剂与抑制剂、半