抗菌药和抗真菌药

1、抗菌药和抗真菌药( Antimicrobial and Antifungal Agents)基本要求 第一节磺胺类药物及抗菌增效剂( Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists)磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，从发现、应用到作用机制学说的建立，只有十几年的时间。尤其是作用机制的阐明，开辟从代谢拮抗寻找新药的途径，推动药物化 学的发展。通过对其副作用的研究，又发现了利尿药和降血糖药。目前临床上使用频率对高的磺胺药物是磺胺喀咤(Sulfadiazine) 和磺胺甲嗯睫 ( Sulfamethoxazol ) ，关于其作用机

2、理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶 酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺 胺类药物和 PABA这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还 原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为D

3、NA合成中所必需的喋吟、喀咤碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药 物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续， 因此微生物对磺胺类药物都敏感。本机理开辟了抗代谢学说，所谓代谢拮抗就是设计与生物 体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物 的 被 利 用， 或掺与 生 物 大 分 子 的 合 成 之中形 成 伪 生 物 大 分 子， 导致 致 死 合 成 ( LethalSynthesis) ，从而 影 响 细 胞 的 生 长 。抗代 谢 物 的 设 计 多采 用生 物

4、 电 子 等 排 原 理( Bioisosterism ) 。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。甲氧苄啶(Trimethoprim ) 是在研究5- 取代苄基-2 ， 4- 二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制 作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻， 影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时，使对细菌的耐药性减少。甲氧苄氨嘧啶的4- 位甲氧

5、基取代的衍生物也具有抗菌活性。通过对大量磺胺类药物的结构与活性的研究，总结出其活性与结构关系：1. 氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。2. 苯环被其它环替代时或在苯环上引入其它基团时将都使抑菌作用降低或完全失去抗 菌活性。3. 以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，多数情况下均使抗菌作用基 本减弱。4. 磺酰氨基N1-单取代物都使抗菌活性增强，特别是杂环取代使抑菌作用有明显的增加，但N1, N1-双取代物一般丧失活性。5. N4 - 氨基若被在体内可转变为游离氨基的取代基替代时，可保留抗菌活性。6. N , N 4-均被取代时，若在体内N4-氨基可被释

6、放，仍有N1-取代物的活性。例如柳氮磺胺嘧啶第二节喹诺酮类抗菌药( Quinolone Antimicrobial Agents )喹诺酮类药物是继磺胺类抗菌药后又一类划时代的抗菌药。1962 年发现具有新的结构类型的抗菌药 蔡咤酸(Nalidixic acid )到今天已经开发出数十种唯诺酮类药物，其中一些的抗菌作用可与优良的半合成头孢菌素媲美。喹诺酮类药物的发展一般被认为分为三代：第一代是以Nalidixic acid 、 吡咯酸(Piromidic acid )为代表的对革兰氏阴性菌有活性的药物，但抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。第二代是以西诺沙星(Cino

7、xacin ) 和 吡哌酸(Pipemidic Acid )为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。特别是Pipemidic Acid 由于在其分子中引入碱性的哌嗪基团，使得整个分子的碱性和水溶性增加，从而使其抗菌活性增加，这主要归于哌嗪基团能与DNA促旋酶B亚基之间相互作用，从而增加此药对DNA促旋酶的亲合力。现已证实唯诺酮类药物作用的靶点为DNA拓扑异构酶H又称回旋酶。第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的6 位引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳。具有抗菌谱广，对革兰氏阴

8、性菌和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病，已经成为新一代的抗菌药物，其发展速度极快。较为有代表性的药物有诺氟沙星(Norfloxacin ) 、 环丙沙星(Ciprofloxacin ) 、 依诺沙星(Enoxacin ) 、 培氟沙星( Pefloxacin ) 、 氧氟沙星(Ofloxacin) 、 洛美沙星(Lomefloxacin) 、 氟洛沙星(Fleroxacin) 、妥舒沙星(Tosufloxacin) 、 斯帕沙星(Sparflox

9、acin) 、 左氟沙星(Levofloxacin) 、 妥美沙星 (Tomefloxacin) 、 巴罗沙星(Balofloxacin) 。喹诺酮类药物的构效关系：1. N-1 位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。 N-1 位若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1 由烃基，环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、环丙基取代最佳，若为苯取代时其抗菌活性与乙基相似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。2. 8位上的取代基可以为H Cl、NO、NH、F,其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、甲氧基和乙氧基时，其对活性贡献的顺序为

10、甲基>H>甲氧基 >乙基 >乙氧基。在 1位和8位间成环状化合物时，产生光学异构体，以(S)异构体作用最强。3. 2 位上引入取代基后活性减弱或消失.4. 3位竣基和4位酮基为此类药物与DNA回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分，将酮基被硫酮基或亚胺基取代及3 位羧基被其它含有酸性基团替代时，活性均消失。5. 在 5 位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少。6. 6位对活性的贡献顺序为F>Cl>CN A NH2R H,6位氟的引入可使其与DAN回旋酶的结合力增加 217 倍，对细菌细胞壁的穿透性增加170 倍。7. 在 7 位上引入各种取代基均使活性增

11、加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大，其次为二甲胺基、甲基及卤素。第三节 异喹啉类及硝基呋喃类抗菌药( Antibacterial Isoquinolines and Nitrofurans)异喹啉类抗菌药代表为氯化小檗碱(Berberine chloride ) ，它为黄莲和三棵针等植物的抗菌成分，又称盐酸黄连素。小莱碱以三种形式存在，即季镂碱式(I)、醇式(n)和醛式(出)。其中以季镂碱式最稳定，多以此形式存在，可离子化，亲水性强，所以能溶于水， 难溶于有机溶剂。且生物利用度低。但在肠道中的浓度较大，故用于肠道感染。因此，临床 主要用于由痢疾杆菌、葡萄球菌和链球菌引起的菌痢及胃肠炎。它具

12、有抗菌活性强、毒性低、 副作用小、应用广的特点，近来还发现其具有阻断3-受体和抗心律失常的作用。小莱碱在碱性溶液加热或被氧化剂氧化均可使抗菌作用消失。另外还具有生物碱的性质。 硝基味喃类抗菌药作用于微生物酶系统，抑制乙酰辅酶A,干扰微生物的糖代谢，而起抑菌作用。此类药物起源于对糠醛及呋喃甲酸的抗菌作用的研究，其典型代表药物是 呋喃唑酮(Nitrofurazolidon ) 和 呋喃妥因(Nitrofurantoin) 。 Nitrofurazolidon 因虽然对肠内病源菌的有很强的抗菌活性，其中包括各种沙门氏菌、志贺氏菌、变形杆菌、肠杆菌、 大肠杆菌和霍乱弧菌。但因口服时吸收很少，所以 Ni

13、trofurazolidon 只用于治疗肠道内感染。Nitrofurantoin 对许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有抑制作用。Nitrofurantoin 一旦口服既迅速被吸收，但其消除速度很快，以致于在有良好抗菌活性时，在血浆中其浓度都不 能被检测到。但它尿中积累使其达到治疗尿道感染的浓度。临床上治疗大肠杆菌、变形杆菌 等引起的泌尿道感染。 第四节抗结核药物( Tuberculostatics )抗结核药物根据化学结构分为合成抗结核药和抗结核抗生素。合成抗结核药主要包括异烟肼( Isoniazid ) 、 对氨基水杨酸(Sodium Aminosalicylate ) 、 乙胺丁醇(Eth

14、ambutol) 。抗结核抗生素主要有氨基糖苷类的链霉素(Streptomycin ) 、 卡那霉素(Kanamycin) 、 利福霉素 ( Rifamycins ) 、 环 丝 氨 酸 ( Cycloserin ) 、 紫 霉 素( Viomycin) 、 卷 曲 ( 卷 须 ) 霉素( Capreomycin ) 等。对 Isoniazid 的结构与活性关系的研究表明，Isoniazid 具有较高的结构转属性，仅得到肼基上端氮上被烷基和芳基取代物，具有抗结核活性，基本上为Isoniazid 与醛缩合生成腙，其抗结核作用与Isoniazid 相似，但毒性略低，不损害肝功能，常与乙胺丁醇、乙硫

15、酰胺合用。Isoniazid 可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一 分子 螯合 物， 呈红 色， 在 pH7.5 时， 生 成两 分子 螯合 物。 微量 金属 离子 的存 在可 使Isoniazid溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变质后不可药用。Isoniazid 在碱性溶 液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等。 Isoniazid 分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下， 均能氧化本品，生成异烟酸，放出

16、氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。Isoniazid 口服后迅速被吸收，食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，例如氢氧化铝凝胶，可以干扰或延误吸收。Isoniazid 在包括病灶在内的各种组织中均能很好吸收，它的大部分代谢物为失活物质。主要代谢物为N-乙酰异烟肿，N-乙酰异烟肿的抗结核活性仅为 Isoniazid 的 1 。在人体内这种乙酰化作用受到乙酰化酶控制，它的活性是受其基 因控制，以遗传正染色体形式产生，具有高浓度此酶的个体乙酰化迅速，而具有低浓度此酶的个体乙酰化速度则较慢，这种乙酰化速度的差异，决定了对乙酰化速度较快的病人需要调节使用剂量。Isoniazid 的

17、另一种代谢物为异烟酸和肼。对氨基水杨酸钠(Sodium Aminosalicylate )为一种常见的抗结核药物，为依据苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸这一事实，从代谢拮抗原理于1946 年找到了抗结核药物，它的作用机理为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。盐酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride) 为随机筛选得到抗结核药物，其分子中有两个手性碳原子，由于其分子的对称性，故有三种旋光异构体即右旋体、左旋体、内消旋体。 右旋体的活性是内消旋体12 倍，是左旋体200500 倍，药用为右旋体。虽然，对乙胺丁醇进

18、行了结构改造但未发现好于Ethambutol 药物。 Ethambutol 的氢氧化钠溶液与硫酸酮试液生成深蓝色的络合物。利福平(Rifampin ) 为大环内酰胺类抗生素。Rifampin 分子中含1 ， 4- 萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醍型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪二个化合物。Rifampin 是抑制细菌 DNA依赖RNA聚合酶(DDRP ,并且对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性。Rifampin 对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的DDRP都有较强的抑制作用，但是，由于Rifampin 对革兰氏阳性菌的穿透性很差，所以，Rifampin 对

19、这些病源微生物的感染治疗作用较少。DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断。其研究结果已经表明；Rifampin 蔡核兀-兀键合到DDRPg白质的芳香氨基酸的芳核上。DDRP一个含有两个锌原子的酶。RifampinC5 和C6上氧原子与锌原子螯合，这样增加了Rifampin 对DDRP的键合，在 Rifampin 分子中的 C17和C19上的氧和 DDR限成较强的氢键，也增加了Rifampin对DDRP的结合。这种结合导致了对RNA以合成的抑制。通过对天然利福霉素及其衍生物结构和活性关系的研究，得出如下规律：1 在 Rifampin 的 6， 5， 17 和 19 位应存在自由羟基。2 这些基团

20、在一个平面上，并且对与DDRP吉合有着十分重要的作用。3 Rifampin 的 C-17 和 C-19 乙酰物无活性。4 在大环上的双键被还原后，其活性降低。5 将大环打开也将失去其抗菌活性。6 在 C-8 上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。第五节 抗真菌药物Antifugals )抗真菌药物按结构可分为抗真菌抗生素、唑类抗真菌药物和其它抗真菌药物。抗真菌抗生素分为多烯类和非多烯类，非多烯类抗生素主要对浅表真菌有效，其代表药物主要为灰黄霉素( Griseofulvin ) 和 西卡宁(Siccanin ) 。 Griseofulvin 对皮肤真

21、菌有效，但有一定毒性，一般只可外用。多烯类抗真菌抗生素已经发现由放线菌产生约有60 多种，其分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团。且连有一个氨基糖，多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。临床上对常见的多烯类抗真菌抗生素为两性霉素B( Amphotericin B ) 。多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。唑类抗真菌药物为

22、近年发展起来的一类合成抗真菌药，克霉唑(Clotrimazole ) 为这类药物的先驱。随后，大量的唑类药物被开发，不仅可以治疗浅表性真菌感染，而且还可口服 治疗全身性真菌感染。唑类抗真菌药物按结构可分为咪唑类和三氮唑类，咪唑类抗真菌药物有 Clotrimazole 、 咪 康 唑 ( Miconazole ) 、 硝 酸 益 康 唑 ( Econazole nitrate ) 、 酮 康 唑 (Ketoconazole) 、 布 康 唑 (Butoconazole) 、 氯 康 唑 ( Cloconazole )、 芬 替 康 唑(Fenticonazole) 、 奥西康唑( Oxicona

23、zole ) 、 硫康唑 ( Sulconazole ) 、 噻康唑 (Tioconazole) ，三 氮 唑 类 抗 真 菌 药 物 主 要 有 氟 康 唑 (Fluconazole) 、 依 曲 康 唑 (Itraconazole) 、 特 康 唑 (Terconazole) 。口坐类抗真菌药物能抑制细胞色素P-450,它能催化羊毛番醇14位脱a -甲基成为麦角甾醇。唑类药物环上3 位氮原子与血红素辅基中三价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛管醇的氧活化。吵类抗真菌药物抑制管醇14 a-脱甲基酶导致14-甲基化管醇的积累，诱使细胞的通透性发生变化，膜渗漏细胞结构被破坏，即而造成真菌死亡。在唑类

24、抗真菌药物中对值得注意的是Fluconazole ，它是根据咪唑类抗真菌药物效关系研究结果，以三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药物。它与蛋白结合率较低，且生物利用度高并具有穿透中枢的特点。 Fluconazole 对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生 菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用。其 它 抗 真 菌 药 物 主 要 有 萘 替 芬 ( Naftifine ) 具 有 较 高 的 抗 真 菌 活 性 和 特 比 萘 芬( Terbinafins ) 和 布替萘芬(Butenafine ) 。测试题A 型选择题可溶性百浪多息 对氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶与甲氧苄啶

25、组成磺胺噻唑与甲氧苄啶组成1. 最早发现的磺胺类抗菌药为A. 百浪多息B.C. 对乙酰氨基苯磺酰胺D.E. 苯磺酰胺2. 复方新诺明是由A. 磺胺醋酰与甲氧苄啶组成B.C. 磺胺甲嗯哇与甲氧芳咤组成D.E.对氨基苯磺酰胺与甲氧芳咤组成3. 能进入脑脊液的磺胺类药物是A.C.磺胺醋酰磺胺甲嗯陛B.D.磺胺喀咤磺胺曝陛喀咤E.对氨基苯磺酰胺4. 磺胺喀咤的那种碱金属盐可用于治疗绿脓杆菌A. 钠盐B.钙盐C.钾盐D.铜盐E.银盐5. 甲氧茉咤的化学名为A. 5-3B. 5-3C. 5-3，4,，4,，4,D. 5-3，4,E. 5-3，4,5- trimethoxyphenylmethyl-25-

26、trimethoxyphenylmethyl-45- trimethoxyphenylmethyl-25- trimethoxyphenyl ethyl-25- trimethyphenylmethyl-2,6-pyrimidinediamine,6-pyrimidinediamine,4-pyrimidinediamine,4-pyrimidinediamine4-pyrimidinediamine6.磺胺喀咤的化学名为A.5-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideB. 4-Amino-N-4-pyrimidinylbenzenesulfonamide

27、C. 3-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideD. 4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideE. 4-Amino-N-2-pyridinylbenzenesulfonamide7.H2N-：'SO2NHA. Sulfadiazine的名称为B.-SulfsmethoxazoleC. SulfathiazoleD. SulfacetamideE. sulfamethoxypyridazine8.磺胺甲嗯陛的化学结构为A.B.SO2NHSOC2N H SOcNhC.H2NH2NE.H2N9.环丙沙星的花学结

28、框N_ N - NOMeNH -NH2NSO2NHOCH3SO2NHCH3A.C.E.io.甲氧茉hichNA.C.E.FFNFOMeBOHNNHCH - N NH.11.下列有关映类抗菌药任COOHCoohFN,N H3CCHOFCOOHOCOOHOMeOMeMe OMe活性的关系的描述哪个是不正确的H NA.氨基的横酰氨基在苯环：¥必须C为CH位CH位及间位异构体均无抑菌作用。OMeHNOMeSMeINH2NHCH3OMeCH2CH2OCH3B.苯环被其它一起他环替代时或在苯环上引入其它基团时将都使抑菌作用降低或完全失 去抗菌活性C.以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时

29、，多数情况下抗菌作用加强。D.磺酰氨基 N1-单取代物都使抗菌活性增强，特别是杂环取代使抑菌作用有明显的增加,但N1, N1-双取代物一般均丧失活性。E. N 4-氨基若被在体内可转变为游离氨基的取代基替代时，可保留抗菌活性。12.左氟沙星的化学结构为A.C.E.13.B.OFCDOHFNB.N,D.COOH O谟做OH用的药物是在下弼A.巴罗沙理C.斯帕沙星H3CE.左氟沙CH314.在下列药物中不属于第三代唯诺酮类抗菌药物的是A.依诺沙星B.西诺沙星C.诺氟沙星D.洛美沙星E.氧氟沙星15.下列有关唯诺酮类抗菌药构效关系的那些描述是不正确的A. N-1位若为脂肪煌基取代时，以乙基或与乙基体

30、积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。B. 2 位上引入取代基后活性增加C. 3 位竣基和4位酮基时此类药物与DNA回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分D.在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少。16.下列药物中那个不具有抗结核作用A.乙硫异烟胺IB.C. 环口比司胺D.口比嗪酰胺环丝氨酸E.异烟肿17 .下列抗生素中不具有抗结核作用的是A. 链霉素B.C.卡那霉素D.利氟喷丁环丝氨酸E.克拉维酸18 .氟康口坐的化学结构为Cl19.内消旋体 外消旋体ClE.在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使唯诺酮类抗菌谱扩大。E.几何异构20.下列有关利福霉素构效关系的那些描述是不

31、正确的A. 在利福平的 6, 5, 17和19位应存在自由羟基。B.利福平的 C-17和C-19乙酰物活性增加C.在大环上的双键被还原后，其活性降低。D.将大环打开也将失去其抗菌活性。E 在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加,21.下列抗真菌药物中含有三氮嚏结构的药物是A.伊曲康口坐B.布康嚏C.E.益康口坐曝康嚏D.硫康嚏15B型选择题2.3.4.5.6.7.8.9.A.C.E.OOH氧氟沙星NNB.CH环丙沙HQ依诺沙星的结构为培氟沙星的结构为610A.C. ClE.COOHH COOHB.ClO伊曲康嚏O硫康嚏的结构为曝Cfe的结：益康嚏的结构为D. ClN10 .酮康口坐的结构为

32、1115.A.抑制二氢叶酸还原酶B.抑制二氢叶酸合成酶C.抑制DNA回旋酶D.抑制蛋白质合成E.抑制依赖 DNA的RNA聚合酶11 .磺胺甲嗯陛12 .甲氧茉喀咤13 .利福平14 .链霉素15 .环丙沙星15A.磺胺喀咤B.C.两者均是D.1 .抗菌药物.2 .抗病毒药物3 .抑制二氢叶酸还原酶4 .抑制二氢叶酸合成酶5 .能进入血脑屏障610A. 利福平B.C.两者均是D.6 .半合成抗生素7 .天然抗生素8 .抗结核作用9 .被称为大环内酯类抗生素10 .被称为大环内酰胺类抗生素1115A.环丙沙星B.C.两者均是D.11 .唯诺酮类抗菌药12 .具有旋光性13 .不具有旋光性14 .作

33、用于 DNA回旋酶15 .作用于RNA聚合酶四、1 .具有抗真菌活性的药物有A.灰黄霉素B.两性霉素 B C.2 .对深部真菌有效的药物有A.酮康陛 B. 氟康陛 C.3 .抗真菌类药物有A.抗生素 B. 嚏类 C.4 .属于的抗生素类抗结核的药物有A.链霉素 B.禾I福平C.5 .下列物质中哪些是异烟肿的代谢产物C型选择题甲氧茉嚏两者均不是罗红霉素两者均不是左氟沙星 两者均不是X型选择题克霉陛 D.阿莫罗芬 E. 环司口比胺 克霉口坐 D.灰黄霉素 E.两性霉素 磺胺类D.唯诺酮类 E.利福霉素 利福喷丁 D.利福定 E. 环丝氨酸ONHCH 2cOOHIJ)N6.7.8.9.1.2.C.E

34、.天然的小莱碱A.季胺砺O卜列结构中A.C.E.CH 3D.NHOHCHCOOH几种形式醇式N弱结核作用 NHNH 2 B.属于第三彳ONHNH=CH(DHOH) OC.4cOONaNH2诺酮抗菌患A.环丙沙星NB. 'N®锵沙星C.具有抑制二氢叶酸还原酶的药物有A.C.E.A.C.E.B.D.NHOMeOMeD.10.具有抑制竽口H2NNNH2H2N N甲氧芳胺喀咤与BrOMeOCH2CH2OCH3CH2CH2COOHo nhn=ChcoohE.酸式 D.醛式OHNHNH=CH .葭 NH2、/CH3NC2H5诺氟沙星D.氟哌酸 E.氧氟沙星五、OMe2cH3OMe配伍被称

35、为复方新诺明可进入血脑屏障的磺胺类药物为4.5.人与细菌对四氢叶酸利用的差异在于细菌人类6.7.磺胺喀咤银可用对抗烧伤病人的 在唯诺酮类药物分子结构中的菌感染位引入哌嗪可增加抗菌活性8.9.在唯诺酮类药物分子结构中的在唯诺酮类药物分子结构中的位引入氟原子可增加抗菌活性2位引入煌基可使抗菌活性3.在磺胺药物分子中其氨基与磺酰胺基必须为 磺胺类药物在体内可以抑制10.11.氯化小莱碱在 道的浓度高可用于治疗痢疾吠喃妥因临床上可用于12.吠喃嚏酮临床上可用于13.药用的乙胺丁醇为旋光体14.异烟肿在体内可被乙酰化而抗菌作用15.在人体内代谢时异烟肿的乙酰化速度有两种即16.两性霉素B为类抗真菌的抗生

36、素17.异烟肿对复制的病原微生物有作用而对非复制的病原微生物仅有作用六、回答题1 .简述磺胺类药物的结构与活性的关系2. 试述磺胺类药物与甲氧苄嘧啶的配伍的理论依据3. 以对乙酰氨基苯磺酰氯为原料合成磺胺嗯甲吵4. 简述喹诺酮类药物的研究进展5. 简述喹诺酮药物的结构与活性的关系6. 简述利福霉素的结构与活性的关系7. 简述唑类抗真菌药物的研究进展8. 写出氟康唑的合成路线七、名词解释题1. 抗代谢原理参考答案1、 A 型选择题1. A 2. C 3. B 4. E 5. C 6. D 7. A 8. B 9. A 10. A 11. C 12. A13. C 14.B 15. B 16.C

37、17.E 18.A 19.A 20.B 21.A2、 B 型选择题1. A 2. C 3. B 4. D 5. E 6. E 7. D 8. C 9. B 10. A 11.B12. A 13.E 14.D 15. C3、 C 型选择题1. C 2. D 3. B 4. A 5. A 6. C 7. D 8. A 9. B 10. A 11. C12. B 13.A 14. C 15. D4、 X 型选择题1. ABCDE 2. BE 3. AB 4. ABCDE 5. ABCDE 6. ABE7. ABCDE 8. ACDE 9. DE 10. AB5、 填空题1. 磺胺甲嗯哇2. 磺胺嘧啶

38、3. 对4. 四氢叶酸的合成5. 必须自身合成; 可利用食物提供6. 绿脓杆菌7. 78. 69. 减弱10. 肠11 .泌尿道感染12 .肠道感染13 .右14 .减弱15 .快速；慢速16 .多烯17 .杀灭；抑制六、问答题6、 磺胺类药物的构效关系氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。苯环被其它环替代时或在苯环上引入其它基团时将都使抑菌作用降低或完全失去抗菌 活性。以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，多数情况下均使抗菌作用基本 减弱。磺酰氨基N1-单取代物都使抗菌活性增强，特别是杂环取代使抑菌作用有明显的增加，但N1, N1-双取代物一般丧失活性。

39、N4-氨基若被在体内可转变为游离氨基的取代基替代时，可保留抗菌活性。©N1-, N 4-均被取代时， 若在体内N4-氨基可被释放，仍有N1取代物的活性。例如柳氮 磺胺喀咤7、 磺胺作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶咤焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶咤焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和PABA这种类

40、似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶 F。辅酶F为DNA合成中所必需的喋吟、喀咤碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而 微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物 都敏感。甲氧茉咤使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细菌代谢受 到双重阻断，从而使

41、其抗菌作用增强数倍至数十倍。3.4.第一代是以NaOHH2N ' ':NaHCO 3究发展一般被认称为三代:Nalidixic acid 、口比咯酸(CH3CONHPiromidic acid +性的药物，但抗皆漕ONHSO 2NHCH3)为代表N小革兰氏阴性菌有活CH3-Na N o商0120谕时冏短;中怖NN - o第二代是以西诺沙星( Cinoxacin )和口比哌酸(Pipemidic Acid )为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。特别是 Pipemidic Acid由于在其分子中引入碱性

42、的哌嗪基团，使得整个分子的碱性和水溶性增加，从而使其抗菌活性增加，这主要归于哌嗪基团能与DNA促旋酶B亚基之间相互作用，从而增加此药对DNA促旋酶的亲合力。现已证实唯诺酮类药物作用的靶点为DNA拓扑异构酶H又称回旋酶。第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的6 位引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳。具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病，已经成为新一代的抗菌药物，其发展速度极快。较为有代表性的药物有诺氟沙 星 ( Norfloxacin ) 、 环 丙 沙 星 ( Ciprofloxacin ) 、 依 诺 沙 星 ( Enoxacin ) 、 培 氟 沙 星( Pefloxacin ) 、氧氟沙星(Ofloxacin) 、洛美沙星(Lomefloxacin) 、氟洛沙星(Flerox