2ml0266g葡醛酸钠注射液

1、受控号：责任人起草人审核人审核人批准人批准人部门姓名日期文件颁发部门文件生效日期分发部门：总经理【】生产总监【】质量总监质量受权人【】生产部【】质量部【】工程部【】物供部【】营销部【】行政人事部【】财务部【】 QA 部【】 QC 部【】冻干车间【】冻干车间【】水针车间【】水针车间【】水针车间【】目录1.目的42.范围43.职责44.内容44.1产品概述44.2生产处方54.3产品生产工艺流程图及环境区域的划分64.4生产操作要求84.4.1 生产场所和所用设备的说明84.4.2 关键设备的准备94.4.3 生产步骤和工艺参数说明104.4.4 中间控制方法及标准134.4.5 物料平衡及收率限

2、度134.4.6 待包装产品的贮存要求14需要说明的注意事项144.5包装操作要求144.5.1 包装形式154.5.2 装材料清单154.5.3 印刷包装材料样品154.5.4 注意事项154.5.5 包装操作步骤的说明164.5.6 中间控制164.5.7 物料平衡及收率164.6各工序关键控制点：174.7技术安全与劳动保护174.8综合利用和环境保护184.9劳动组织与岗位定员、生产周期184.10附录：有关规定、理化常数及换算184.11批生产记录、批包装记录214.12变更记载221.目的为了保证葡醛酸钠注射液生产过程中完全符合注册工艺，生产出高质量的产品，特制订本工艺规程。2.范

3、围本工艺规程适用于葡醛酸钠注射液生产全过程。3.职责生产部、小容量注射液车间负责本工艺规程实施，质量部负责监督本工艺规程的实施。4.内容4.1产品概述标准来源：“葡醛酸钠注射液”标准来源于WS-10001-(HD-0764)-2002。性状：本品为无色的澄明液体。适应症：用于急慢性肝炎和肝硬化的辅助治疗。对食物和药物中毒时的保肝及解毒有辅助作用。规格：2ml：0.266g。用法用量：肌内注射。一次0.1330.266g，一日12次。静脉注射。每次0.1330.266g，一日12次。注意事项：请在医生指导下使用本品。贮存：遮光，密闭保存。有效期：24个月产品批文号：国药准字H420230114.

4、2生产处方产品名称和产品代码4.2.1.1【产品名称】通用名称：葡醛酸钠注射液商品名称：无汉语拼音：PuquansuannaZhusheye英文名称：SodiumGlucuronic AcidInjection【产品代码】XXX产品剂型、规格和批量【产品剂型】小容量注射剂。【规格】2ml：0.266g。【批量】法定处方规格：2ml：0.266g葡醛内酯200g氢氧化钠溶液（2.6%-2.7%）1644.4ml亚硫酸氢钠6gEDTA-2Na0.8g注射用水加至2000ml生产处方（按法定处方扩大350倍）规格：2ml：0.266g葡醛内酯70.00kg氢氧化钠溶液（2.6%-2.7%）575.5

5、4L亚硫酸氢钠2.10kgEDTA-2Na0.28kg注射用水加至700L原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的所有物料。）物料名称代码标准处方量批投料量备注葡醛内酯200g70.00kg氢氧化钠溶液（2.6%-2.7%）1644.4ml575.54L亚硫酸氢钠6g2.10kgEDTA-2Na0.8g0.28kg药用炭1g0.35kg注射用水加至2000ml700L原料批用量为折干折纯用量，计算公式为：折合量=批用量÷原料纯含量4.3产品生产工艺流程图及环境区域的划分4.3.1工艺流程图基本符号序号符号符号含义1表示物料。2表生产工序操作。3工艺关键控制点4表示D级洁净区

6、。5表示C级洁净区。6表示B级洁净区。7表示局部A级洁净区（A/B级区）。8表示物料的流向。9其余一般生产区4.3.2 车间生产工艺流程图：药用炭氢氧化钠葡醛内酯加入配制总量0.5%（g/ml）的药用炭，搅拌脱色15分钟。在浓配罐中配制2.6%-2.7%的氢氧化钠溶液加入葡醛内酯搅拌反应1小时，调PH值（）EDTA-2Na脱碳过滤稀配：溶入亚硫酸氢钠和EDTA-2Na,加水至全量，调PH值（）亚硫酸氢钠取样测PH=（），含量：95%-105%，应合格经0.22m过滤用压空经0.45m0.22m压滤至无菌储罐压缩空气经0.22m过滤无菌储罐：用压空经0.22m压滤至高位罐每30min监测装量、可

7、见异物。灌封灭菌、烘干洗瓶安瓿瓶脱包检验合格105，30min灭菌。取样检验合格灯检取样检验合格外包材印字、外包装取样检验合格，留样。检验合格入库4.4生产操作要求4.4.1 生产场所和所用设备的说明4.4.4.1.1 主要生产场所说明房间编号房间名称洁净度温度()相对湿度(%)对相邻房间压力(Pa)E001理瓶上瓶室一般区E004洗瓶间D级区18-2645-6510E008配液间C级区18-2645-655E007称量间C级区18-2645-655E012称炭润炭间C级区18-2645-655E041灌封间A/B级区18-2645-6510E042灌封间A/B级区18-2645-6510E0

8、44灭菌前室一般区E046灭菌后室一般区E048灯检室一般区E050外包装室一般区4.4.4.1.2 所用主要设备的说明工序名称设备名称设备型号设备编号定置房间洗、烘瓶工序立式洗瓶机AKQCL5/20洗瓶间E004洗、烘瓶工序隧道式灭菌干燥机KSZ620-75B洗瓶间E004配液工序浓配罐配液间E008配液工序稀配罐配液间E008配液工序无菌储罐一无菌药液暂存间E039配液工序无菌储罐二无菌药液暂存间E039配液工序负压称量罩（药用炭）称碳润炭间E012配液工序负压称量罩（原辅料）称量间E007灌封工序安瓿拉丝灌封机AGS12-10灌封间 E041灌封工序安瓿拉丝灌封机AGS12-10灌封间

9、E041灭菌工序水浴式灭菌柜ASM2.0灭菌后室E046灯检工序全自动灯检机灯检室E048包装工序全自动装盒机外包装室E0504.4.2 关键设备的准备配液系统准备：确认设备处于待用和已清洁状态（整个配液系统已完成CIP、SIP）确认滤芯已安装到位确认水、电、气正常准备配液。具体见配液系统标准操作规程文件编码×××和配液岗位标准操作规程文件编码×××。4.4.2.2立式洗瓶机和隧道式灭菌干燥机准备：确认设备处于待用和已清洁状态确认滤芯已安装到位确认水、电、气正常（正常下开启隧道式灭菌干燥机设定好参数升温）水箱注满水打循环5分钟观察所有

10、喷针位置及是否有堵塞一切就绪准备洗瓶。具体见立式洗瓶机标准操作规程文件编码×××、隧道式灭菌干燥机标准操作规程文件编码×××和洗、烘瓶岗位标准操作规程文件编码×××。4.4.2.3拉丝灌封机准备：设备处于待用和已清洁、已灭菌状态（设备已完成在线CIP、SIP）滤芯已完成完整性测试环境符合A/B级电气正常开机开启氢氧气调整拉丝药液供到后开始灌封。具体见拉丝灌封机标准操作规程文件编码×××和灌封岗位标准操作规程文件编码×××。4.4.3 生产步骤和工

11、艺参数说明4.4.3.1 安瓿领取、拆包、上瓶、洗烘瓶4.4.3.1 .1 安瓿领取、拆包、上瓶根据生产指令开具领料单经相关人员签字确认后，到库房领取安瓿。经检验合格的安瓿方可使用。使用前应仔细核对产地、批号、检验单号。领取所需安瓿，在理瓶间先清洁外表面，再除去外包，把安瓿整齐有序地放到网带上瓶口中，经输送轨道送入洗烘瓶间，选出外观不合格及破损的安瓿并记录。4.4.3.1.2洗、烘瓶4.4.3.1.2.1 确认设备准备就序，打开注射用水，压缩空气。4.4.3.1.2.2 检查机器针头是否完好。4.4.3.1.2.3 开启总电源开关，设置超声波频率为700HZ，安瓿灭菌温度启动杀菌干燥机,(通知

12、灌封岗位同时开启灌封百级层流）。设置温度280（保证最冷点温度不低于276），启动杀菌干燥机,(通知灌封岗位同时开启灌封百级层流）。控制高温段灭菌时间不少于15分钟。4.4.3.1.3开机启动洗瓶机；导入2ml安瓿瓶配方，点动检查各转动部位的运转情况，如有震动过大，异常响声，应立即停车，检查并排除故障。试机正常后，确认网带安瓿瓶已经到位，试洗安瓿。试洗安瓿：检查喷头有无损坏、歪头、冲洗水是否对准安瓿中心，并及时调整更换。将洗好的安瓿，抽取50支，检查可见异物合格（合格标准为抽取50支中不合格数量不得超过1）后，正式开机洗涤。机器运转中，应随时注意观察水压（注射用水进水压力：0.25Mpa0.3

13、5Mpa；循环水压力：0.15Mpa0.25Mpa；）、气压0.25Mpa0.35Mpa，水温控制：40-60，超声波频率：600HZ-800HZ；检查针头情况，如不正常或损坏，需立即停机处理、更换，严禁用手、刷子清理安瓿瓶口。如因故障自动停机，应根据故障屏上显示的故障部位，迅速排除故障，重新开机运转。清洗合格的安瓿送入隧道式灭菌干燥机，放置防倒装置，确认联动灭菌正常。设备运行过程中，操作人员不得擅自离岗。4.4.3.1.4停机4.4.停止进安瓿。4.4.待灭菌隧道烘箱上的安瓿全部送到出瓿口，关闭加热系统及输送轨道。4.4.关闭注射用水、压缩空气过滤开关。4.4.放掉循环水箱和超声波水箱内的水

14、。4.4.清除废安瓿、玻璃，并冲净，清洁环境至洁净。4.4.检查针头完好情况，如有损坏，立即更换。4.4.注意事项4.4.注射用水过滤器材质确认：筒式滤芯材质为聚醚砜，规格0.22um，10英寸，226型；更换周期：筒式滤芯:一年或污染时更换。4.4.循环水过滤器材质确认：筒式滤芯材质为聚丙烯，规格3um+0.45um，10英寸，226型；更换周期：筒式滤芯:一年或污染时更换。4.4.压缩空气滤芯材质聚四氟乙烯，规格0.22 um ,10英寸，226型；更换周期：一年或发生异常污染时更换。4.4.3.2 配制4.4.3.2.1 称量：按称量标准操作规程编号：×××

15、×，根据批生产指令称取葡醛内酯（70.00kg）、亚硫酸氢钠（2.10kg）、EDTA-2Na（0.28kg）、药用炭（0.35kg）、氢氧化钠（14.96kg-15.34kg）。4.4.3.2.2 浓配：在浓配罐中加入575.54L的注射用水，将氢氧化钠在搅拌下缓慢加入使完全溶解，再加入葡醛内酯搅拌反应1小时，调PH值（6.5-6.8），再加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭，搅拌15分钟，脱碳洗炭至稀配罐中。4.4.3.2.3稀配：稀配罐中依次加入处方量亚硫酸氢钠、依地酸二钠，搅拌使溶解，加注射用水至全量，调pH值，搅拌5-10分钟，取样测pH值（应为5.56.0）和含量（

16、应为95.0%105.0%），合格后用无菌压空0.45µm0.22µm的过滤装置过滤至无菌储罐0.22µm灌装。4.4.3.3 灌封:按拉丝灌封机安全操作程序进行操作，在氮气保护下将药液灌封于2ml安瓿中，首次灌装应检查装量及可见异物合格后才能开始正式灌装，正式灌装后每隔30分钟检测一次装量及可见异物，装量检查按灌针头逐个进行，确保每个灌针头的装量均符合要求。以确保灭菌后产品的无菌保障水平。药液从灌封结束到灭菌不宜超过15小时。4.4.3.4 下瓶将灌装好的药液装入不锈钢盘子内，每盘放入标签。每盘松紧一致，再将装好药液的不锈钢盘子放入灭菌车上。4.4.3.5 灭菌

17、按灭菌柜安全操作程序进行操作，保持灭菌温度105，灭菌时间30分钟。灭菌操作人员要随时观察各种仪表的数据，发现异常及时报告。灭菌后的半成品放在指定位置，挂好已灭菌状态标志，并标明品名、规格、批号、柜号。4.4.3.6 灯检按可见异物检查法进行灯检操作,光照强度应为1500lx。操作员远距离和近距离视力测验均应为4.9或4.9以上,无色盲。供试品至人眼的距离为25左右,手持供试品轻轻旋转和翻转药瓶(注意不得使药液产生气泡)用目检视。剔出有色点、色斑、纤维、脱落物、沉淀物、玻屑等异物的不合格产品，并剔出装量不足、焦头、平头等不合格产品。合格品、不合格品要分开定点存放，并设明显的状态标志。或按自动灯

18、检机标准操作程序操作。4.4.4 中间控制方法及标准工序项目标准检查频次配液含量95%-105%次/批PH5.5-6.0次/批洗瓶注射用水压力0.25MPa-0.35 MPa次/半小时循环水压力0.15MPa-0.25 MPa次/半小时压缩空气压力0.25MPa-0.35 MPa次/半小时烘瓶预热段温度次/半小时灭菌段温度275-285次/半小时冷却段温度次/半小时预热段压差10Pa次/半小时灭菌段压差10Pa次/半小时冷却段压差10Pa次/半小时灌封装量2.10ml-2.15ml次/半小时可见异物抽取50支，检出数不得大于1次/半小时灭菌灭菌温度105次/批灭菌时间30min次/批灯检可见异

19、物及外观合格品中抽取50支，检出数不得大于1次/2小时4.4.5 物料平衡及收率限度工序中间产品或物料、原辅料计算方法限度洗、烘瓶安瓿物料平衡=合格数量+损耗量+本批剩余量领用量+上批结余量×100%95.00%102.00%安瓿收率=合格数量+本批剩余量领用量+上批结余量×100%95.00%100.00%配液药液物料平衡=滤到无菌罐药液量+管路损耗量+取样量实际配液量×100%95.00%102.00%药液收率=滤到无菌罐药液量实际配液量×100%90.00%100.00%灌封药液物料平衡=合格品支数+不合格支数+取样支数×理论装量+管路损

20、耗无菌罐药液量×100%95.00%102.00%药液收率=合格品支数×理论装量无菌罐药液量×100%90.00%100.00%灭菌药支物料平衡=合格品支数+破损支数+取样支数接灌封药支数×100%95.00%102.00%药支收率=合格品支数接灌封药支数×100%90.00%100.00%灯检药支物料平衡=合格品支数+不合格品支数+破损支数+取样支数接灭菌药支数×100%95.00%102.00%药支收率=合格品支数接灭菌药支数×100%90.00%100.00%4.4.6 待包装产品的贮存要求待包装的药支松紧适宜的装入托

21、盘中，每个托盘必须有盒签，同一批次的产品整齐码放在一起，暂存在暂存间中，室温即可，与其他批次有明显的隔离，并放上醒目的状态标志。登入暂存间的台账中，暂存间实行上锁管理并有。4.4.7需要说明的注意事项各工序开始前必须对状态标志、清场认真确认。各工序领料、称量、参数建立必须双人复核。所有操作及时真实的记录。所有物料、设备悬挂正确的状态标志。各工序操作过程中有任何偏离本工艺的地方要及时汇报。清洗灭菌烘干后的安瓿放置时间超过24小时须重新洗烘灭；4.4.7.7配料结束到灌封开始不宜超过8小时；4.4.7.8灌封开始到灌封结束不超过15小时。4.4.7.9灌封结束到灭菌不宜超过4小时。4.5包装操作要

22、求4.5.1 包装形式包装形式：安瓿包装规格：2ml/支×10支/盒×200盒/件。4.5.2 装材料清单外包装材料清单表名称物料编码规格（cm）批用量塑托盘14.1×7.2×11.23.15万个小纸盒14.6×7.7×1.63.15万个大纸箱40.5×31.2×34.0158个4.5.3 印刷包装材料样品4.5.4 注意事项4.5.4.1包装各个环节开始包装前必须对状态标志、清场情况认真确认，确保无与本次包装操作无关的任何遗留物。任何印字开始前必须印出样张双人复核，该班组负责人在样张上签字，必要时请车间相关负责人

23、签字确认。4.5.4.3整个包装操作过程严防混淆、差错，缺支少签等事故。4.5.5 包装操作步骤的说明开始操作前，确认设备处于待用、已清洁状态，然后确认上次操作的清场。根据批包装指令领取塑托盘、说明书、小纸盒、大纸箱、和待包装产品。必须认真核对批号、品名、物料编码等信息，采取双人复核制。油墨印字人员领取需使用的字丁，正确安装，预印与指令三期核对，并请该班组负责人复核。根据指令，设置自动装盒机的参数，重中之重是三期设置，需双人复核。电子监管码批任务建立，双人复核。确认本批使用的条码已导入数据库。一切准备就绪开启自动分托机、印字机、自动装盒机，电子监管码系统、裹包机开始包装。4.5.6 中间控制工

24、序项目标准检查频次外包装印字三期清晰、正确、工整次/2小时入托精确无多支缺支次/2小时盒外观无破损，装盒到位，三期清晰、正确、工整次/2小时4.5.7 物料平衡及收率工序中间产品或物料、原辅料计算方法限度包装药支物料平衡=合格品盒数×每盒支数+不合格品支数+破损支数+取样支数接灯检药支数×100%95.00%102.00%药支收率=合格品盒数×每盒支数接灯检药支数×100%90.00%100.00%说明书物料平衡=实际用量+报废量+剩余量接灯检药支数×100%95.00%102.00%小盒物料平衡=实际用量+报废量+剩余量接灯检药支数×

25、;100%95.00%102.00%塑托盘物料平衡=实际用量+报废量+剩余量接灯检药支数×100%95.00%102.00%大箱物料平衡=实际用量+报废量+剩余量接灯检药支数×100%98.00%100.00%4.6各工序关键控制点：工序关键控制及标准检测频次上瓶脱包前按指令检查厂家、批号、规格、数量及是否有检验合格报告书和包装完整性。每次/脱包上瓶应无破损、倒瓶、剔除破损、有污染物和异物瓶整个上瓶过程洗瓶洗瓶前检查水质可见异物。1次/批检查水、气工位针对瓶位置准确无斜，喷洗正常。1次/半小时检查隧道灭菌烘箱的温度、压差。1次/半小时配液称量（双人复核）称量/次定容（双人复

26、核）定容/次Ph、含量。1次/批灌封可见异物、封口外观、装量1次/半小时灭菌温度、时间监控。每柜、每批区分摆放，状态。灭菌全过程灯检合格品的抽查。1次/2小时包装三期正确、清晰。无多装漏装。1次/2小时4.7技术安全与劳动保护4.7.1 操作人员应穿连体式工作服，佩带口罩。4.7.2 操作人员不得用手直接接触原料、药液；不得直接接触设备、容器与药液接触的内表面。4.7.3 生产操作应符合GMP要求，防止发生污染及交叉污染。4.7.4 设备操作维修保养应严格按标准操作程序进行。4.7.5 称量、投料时应由第二人复核。4.7.6 领用各种包装材料、标签、说明书时应对照标准样张进行复核。4.7.7

27、生产操作过程中应及时、清晰、准确地填写批生产原始记录，并由操作者及复核者签名。4.7.8 灭菌注意事项：灭菌结束必须使柜内压力下降至与开启柜门的设置压力相符、温度降至70后，才能打开灭菌柜门。4.7.9 从原料库、中间站领取原辅料、半成品时，必须复核品名、规格、批号、数量，确认符合要求，才能允许继续加工。4.7.10 生产过程中发现可能影响产品质量的任何情况都应立即向车间主任及QA人员报告。4.8综合利用和环境保护4.8.1 综合利用4.8.1.1制剂生产、定额包装所得的零头及尾料，按规定处理。4.8.2环境保护4.8.2.1废水的管理和处理生产过程中产生的废水符合国家排放标准，直接从下水道排

28、放。4.8.2.2废渣的管理和处理生产过程中生产的药渣运至垃圾转运站；其它固体废料转运至规定垃圾站倾倒。4.8.2.3锅炉房及生产中产出的废气符合国家排放标准，直接排放于大气。4.8.2.4对于粉尘较大的工序，车间须备有相应捕吸尘设施。4.9劳动组织与岗位定员、生产周期4.9.1劳动组织工段长小容量注射剂车间主任工艺技术员物料员外包装组配液组浓配无菌保障联动组理 瓶洗烘瓶灌封灭菌检漏印字包装灯检稀配4.9.2岗位定员岗位人员数（位）车间主任1工艺技术员1物料员1配液班组组长1配液及无菌保障2联动线班组工段长1理瓶1洗烘瓶1灌封2灭菌3外包装班组组长1灯检工5印字包装工8共计284.9.3生产周期：配液4小时；灌封20小时；灭菌灌封完延2小时；灯检25小时；包装10小时。4.10附录：有关规定、理化常数及换算附录：术语、名词解释：物料：原料、辅料、包装材料等。物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批药品。工艺规程：生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一组文件。状态标志：用于指明原辅材料、产品、容器或机器之状态的标志。中间产品：也称半成品，指仅部分处理过的材料