霍奇金淋巴瘤治疗思考与最新进展

1、未来？未来？降低毒性降低毒性维持有效维持有效.从传统治疗到靶向治疗从传统治疗到靶向治疗 CD30于即被于即被1985年发现存年发现存在于在于霍奇金淋巴瘤和间变性霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤大细胞淋巴瘤表面，然而针表面，然而针对对CD30的非偶联抗体的非偶联抗体 cAC10 其临床活性甚微其临床活性甚微 而细胞毒药物因为其毒性过而细胞毒药物因为其毒性过强亦不可以单独应用，强亦不可以单独应用，Brentuximab vedotin通过通过偶联细胞毒制剂增加了临床偶联细胞毒制剂增加了临床活性，同时避免了过高的毒活性，同时避免了过高的毒性反应性反应Expert Rev. Hematol. 6(4)

2、, 361373 (2013)J. Clin. Oncol. 25(19), 27642769 (2007).Br. J. Haematol. 146(2), 171179 2009).Brentuximab vedotin的加入能在保证疗效的加入能在保证疗效的同时降低死亡率？的同时降低死亡率？%(95% CI)IRF(N=102)ORR75(65,83)CR34(25,44)PRSDPD无法评估402231外周感觉神经病变8%Younes A.et al J Clin Oncol 2012.AETHERA：brentuximab vedotin 对比安对比安慰剂治疗移植后高危慰剂治疗移植后高

3、危复发难治复发难治HL的的III期研究期研究NCT01100502 C 随机，双盲，安慰剂对照多中心研究18高危难治HL移植后30-45天ECOG 0或1脏器功能正常RBrentuximab vedotin1.8mg/kg q3wk+BSC安慰剂BSC主要终点：PFS次要终点：OS，安全性最多16个周期11.BEACOPP强化方案的毒性谱强化方案的毒性谱治疗时5年10年20年生活质量评估，疲乏生活质量评估，疲乏，认知缺陷，认知缺陷.治疗相关死亡治疗相关死亡HRQL器官毒性（如心脏）继发肿瘤PNPsAML/MDS不育，性功能减退TRM.未来治疗方案的演变？未来治

4、疗方案的演变？.含含Brentuximab vedotin的改良的改良BEACOPPesc方案方案 药物药物给药时间给药时间6xBEACOPP6XBrECADD博来霉素d810依托泊苷d1-3200150阿霉素d13540环磷酰胺d212501250长春新碱d81.4Brentuximab vedotind11.8甲基苄肼d1-7100泼尼松d1-1440达卡巴秦d2-3250地塞米松d1-440CCO Formulary - March 2013.6XBRECADD方案急性毒性反应方案急性毒性反应（n38例）例）不良反应不良反应NCIC-CTC分级分级HD18*III/IVN=447无123

5、43/4血液学毒性1(3%)1(3%)4(11%)32(84%)36(95%)404(90.4%)器官毒性16(42%)14(37%)7(18%)1(3%)1(3%)64(14.3%)Peter Borchmannet.al EHA 2014,#S1292.利妥昔单利妥昔单抗在抗在HL中的应用依据中的应用依据Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 385390CD20的表达（IHC） 98 2030 目前多认为，目前多认为，HL中的中的RS细胞来源于细胞来源于B细胞细胞.利妥昔单利妥昔单抗在抗在LPHL中的应用中的应用德国霍奇金淋巴瘤组（德国霍奇金淋巴瘤组（GHS

6、G）期研究期研究Rehwald U.e t.al. Blood 2003;101(2):4204.375mg/m2，1周1次，共4次随访评估 至少1次标准治疗后复发的CD20+HL5家中心14例患者多中心期研究19992002年1. CD20阳性定义为30的肿瘤细胞CD20抗原表达2. 基线，治疗后1周，3个月，6个月及1年应用流式细胞技术检测外周血CD20阳性淋巴细胞数至少完成至少完成2次次R治疗患者的治疗患者的有效性和安全性有效性和安全性.利妥昔单利妥昔单抗在抗在LPHL中的应用中的应用德国霍奇金淋巴瘤组（德国霍奇金淋巴瘤组（GHSG）期研究期研究Rehwald U.e t.al. Blo

7、od 2003;101(2):4204.利妥昔单利妥昔单抗在抗在LPHL中的应用中的应用德国霍奇金淋巴瘤组（德国霍奇金淋巴瘤组（GHSG）期研究期研究Rehwald U.e t.al. Blood 2003;101(2):4204.1. 11例患者（79）观察到输注不良反应，最常见的不良反应为 寒颤(10)，发热(7)，鼻炎(3)，恶心(3)，皮肤瘙痒(3)，白细胞减少(2)和头晕2. 中位有效持续时间未达到（20月）.利妥昔单利妥昔单抗在抗在LPHL中的应用中的应用美国美国Stanford研究组开展的研究组开展的期研究期研究Blood. 2003 Jun 1;101(11):4285-9.3

8、75mg/m2，1周1次，共4次随访评估 CD20+，CD15，CD30的初治或经治(n10)的HL22例(ECOG 0-2)来自斯坦福和华盛顿大学医院19992002年4周期R治疗后个月随访1次.利妥昔单利妥昔单抗在抗在LPHL中的应用中的应用美国美国Stanford研究组开展的研究组开展的期研究期研究 中位随访中位随访13个月，个月，ORR率率100 治疗开始中位随治疗开始中位随访访9个月，个月，9例患例患者复发，其中者复发，其中7例例来自于来自于PR的患者的患者 复发患者多有组复发患者多有组织学转化，只有织学转化，只有3例为复发例为复发LPHLBlood. 2003 Jun 1;101(

9、11):4285-9.利妥昔单利妥昔单抗在抗在LPHL中的应用中的应用美国美国Stanford研究组开展的研究组开展的期研究期研究J Clin Oncol. 2014 Mar 20;32(9):912-8.CD20+，CD15，CD30,CD45+的初治或经治(n18)的HL39例(ECOG 0-2)R治疗(n=23)R+MR(n=16)主要终点：主要终点：PFS次要终点：次要终点：CR和和ORRA组B组1. R用法：375mg/m2，1周1次，共4次2. R维持用法：375mg/m2，1周1次，4周，6个月间隔，维持2年来自斯坦福和华盛顿大学医院19992006年.利妥昔单利妥昔单抗在抗在L

10、PHL中的应用中的应用美国美国Stanford研究组开展的研究组开展的期研究期研究J Clin Oncol. 2014 Mar 20;32(9):912-8. ORR率率100，26例例(67%)患者患者达达CR，13例例(33%)PR 初治和经治患者初治和经治患者间间ORR相似相似.利妥昔单利妥昔单抗在抗在LPHL中的应用中的应用美国美国Stanford研究组开展的研究组开展的期研究期研究R组中位随访组中位随访年，年，R+MR组中位随访组中位随访5年，两组年，两组中中位位PFS分别为分别为3年和年和年年两组两组OS均未达到均未达到两两组治疗相关不良反应很少，组治疗相关不良反应很少，无无34级

11、不良反应级不良反应.利妥昔单利妥昔单抗在抗在LPHL中的应用中的应用美国美国Stanford研究组开展的研究组开展的期研究期研究在初治患者中，在初治患者中，R组与组与R+MR组中位组中位PFS分别为分别为年年和和年（年（P）初治患者经治患者在经治患者中，在经治患者中，R组与组与R+MR组中位组中位PFS分别为分别为年年和和年年.利妥昔单利妥昔单抗在抗在LPHL中的应用中的应用美国美国Stanford研究组开展的研究组开展的期研究期研究在初治患者中，在初治患者中，R组与组与R+MR组中位组中位OS均未达到均未达到初治患者经治患者在经治患者中，在经治患者中，R组与组与R+MR组中位组中位OS均未达

12、到均未达到.研究结论研究结论利妥昔单抗在初治和经治NLPHL中均有活性，与惰性NHL一致，R维持治疗似乎可以延长缓解时间，但研究样本量小，结论尚不确定R单药并不能治愈NLPHL，主要考虑在复发NLPHL中应用；考虑到NLPHL发病率低，相关随机对照临床研究的开展充满挑战鉴于R单药在NLPHL中出色的有效率和安全性，未来R联合化疗可能是临床研究者的合理考虑另外，应注意NLPHL转化为侵袭性B细胞淋巴瘤的风险，所以强调在长期随访中再次活检的重要性J Clin Oncol. 2014 Mar 20;32(9):912-8.利妥昔单抗在利妥昔单抗在cHL中的应用中的应用Cancer Treatment

13、 Reviews 37 (2011) 385390.正在进行中正在进行中Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 385390. Phase II R-ABVD Versus ABVD for Advanced Stage Classical Hodgkin Lymphoma(NCT00654732) Rituximab in Primary Lymphocyte Predominant Hodgkin s Disease(RIPL) (NCT00346684) Study of Rituximab and Brentuximab Vedotin for Relapsed Classical Hodgkin Lymphoma (NCT01900496) Rituximab and Combinat