药物晶型常用的检测分析方法

1、 药物晶型常用的检测分析方法  物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两

2、种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。           药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接

3、影响药物的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。         由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然

4、后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。         原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享

5、权。而对于仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南；另外，开发出药物的新晶型从而能够打破原研药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提升自己的市场竞争力。总之，不管是新药开发，还是仿制药生产，药物晶型研究都是必不可少的中心环节。      &#

6、160;  目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。   1 .X-射线衍射法（X-ray diffraction）     衍射：光线照射到物体边缘后通过散射继续在空间发射的现象。      X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的

7、距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。    X射线及其衍射 X射线是一种波长很短(约为200.06埃)的电磁波，能穿透一定厚度的物质，并能使荧光物质发光、照相乳胶感光、气体电离。在用高能电子束轰击金属“靶”材产生X射线，它具有与靶中元素相对应的特定波长，称为特征（或标识）X射线。如通常使用的靶材对应的X射线的波长大约为1.5406埃。考虑到X射线的波长和晶体内部原子面间的距离相近，1912年德国物理学家劳厄(M.von Lau

8、e)提出一个重要的科学预见：晶体可以作为X射线的空间衍射光栅,即当一束 X射线通过晶体时将发生衍射，衍射波叠加的结果使射线的强度在某些方向上加强，在其他方向上减弱。分析在照相底片上得到的衍射花样，便可确定晶体结构。这一预见随即为实验所验证。1.1 单晶衍射         单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。然而，由于较难

9、得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。   1.1.1 劳埃法 劳埃法以光源发出连续X射线照射置于样品台上静止的单晶体样品，用平板底片记录产生的衍射线。根据底片位置的不同，劳埃法可以分为透射劳埃法和背射劳埃法。背射劳埃法不受样品厚度和吸收的限制，是常用的方法。劳埃法的衍射花样由若干劳埃斑组成，每一个劳埃斑相应于晶面的1n级反射，各劳埃斑的分布构成一条晶带曲线。1.1.2 周转晶体法 周转晶体法以单色X射线照射转动的单晶样品，用以样品转动轴为轴线的圆柱形底片记录产生的衍射线，在底片上形成分立的衍射斑。这样的衍射花样容易准确测定晶体的衍射方向和

10、衍射强度，适用于未知晶体的结构分析。周转晶体法很容易分析对称性较低的晶体（如正交、单斜、三斜等晶系晶体）结构，但应用较少。1.2 粉末衍射 （多晶衍射法） 多晶X射线衍射方法包括照相法与衍射仪法。       粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制

11、备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。   1.2.1 照相法照相法以光源发出的特征X射线照射多晶样品，并用底片记录衍射花样。根据样品与底片的相对位置，照相法可以分为德拜法、聚焦法和针孔法，其中德拜法应用最为普遍。 德拜法以一束准直的特征X射线照射到小块粉末样品上，用卷成圆柱状并与样品同轴安装的窄条底片记录衍射信息，获得的衍射花样是一些衍射弧。此方法的优点为： 所用试样量少（0.1毫克即可）； 包含了试样产生的全部反射线； 装置和技术比较简单。 聚焦法的底片与样品处于同一圆周上，以

12、具有较大发散度的单色X射线照射样品上较大区域。由于同一圆周上的同弧圆周角相等，使得多晶样品中的等同晶面的衍射线在底片上聚焦成一点或一条线。聚焦法曝光时间短，分辨率是德拜法的两倍，但在小 范围衍射线条较少且宽，不适于分析未知样品。针孔法用三个针孔准直的单色X射线为光源，照射到平板样品上。根据底片不同的位置针孔法又分为穿透针孔法和背射针孔法。针孔法得到的衍射花样是衍射线的整个圆环，适于研究晶粒大小、晶体完整性、宏观残余应力及多晶试样中的择优取向等。但这种方法只能记录很少的几个衍射环，不适于其它应用。1.2.2 衍射仪法X射线衍射仪以布拉格实验装置为原型，融合了机械与电子技术等多方面的成果。衍射仪由

13、X射线发生器、X射线测角仪、辐射探测器和辐射探测电路4个基本部分组成，是以特征X射线照射多晶体样品，并以辐射探测器记录衍射信息的衍射实验装置。现代X射线衍射仪还配有控制操作和运行软件的计算机系统。X射线衍射仪的成像原理与聚集法相同，但记录方式及相应获得的衍射花样不同。衍射仪采用具有一定发散度的入射线，也用“同一圆周上的同弧圆周角相等”的原理聚焦，不同的是其聚焦圆半径随 2的变化而变化。衍射仪法以其方便、快捷、准确和可以自动进行数据处理等特点在许多领域中取代了照相法，现在已成为晶体结构分析等工作的主要方法。1.2.3 双晶衍射法 双晶衍射仪用一束射线（通常用Ka1作为射线源）照射一个参考晶体的表

14、面，使符合布拉格条件的某一波长的射线在很小角度范围内被反射，这样便得到接近单色并受到偏振化的窄反射线，再用适当的光阑作为限制，就得到近乎准值的射线束。把此射线作为第二晶体的入射线，第二晶体和计数管在衍射位置附近分别以 及(2)角度摆动，就形成通常的双晶衍射仪。在近完整晶体中，缺陷、畸变等体现在射线谱中只有几十弧秒，而半导体材料进行外延生长要求晶格失配要达到10-4或更小。这样精细的要求使双晶射线衍射技术成为近代光电子材料及器件研制的必备测量仪器，以双晶衍射技术为基础而发展起来的四晶及五晶衍射技术（亦称为双晶衍射），已成为近代射线衍射技术取得突出成就的标志。但双晶衍射仪的第二晶体最好与第一晶体是

15、同种晶体，否则会发生色散。所以在测量时，双晶衍射仪的参考晶体要与被测晶体相同，这个要求使双晶衍射仪的使用受到限制。 附1：衍射原理：X射线衍射分析（X-ray diffraction，简称XRD），是利用晶体形成的X射线衍射，对物质进行内部原子在空间分布状况的结构分析方法。将具有一定波长的X射线照射到结晶性物质上时，X射线因在结晶内遇到规则排列的原子或离子而发生散射，散射的X射线在某些方向上相位得到加强，从而显示与结晶结构相对应的特有的衍射现象。附2：X射线衍射分析 - 样品要求：1、金属样品如块状、板状、圆拄状要求磨成一个平面，面积不小于10X10毫米，如果面积太小可以用几块粘贴一起。2、对

16、于片状、圆拄状样品会存在严重的择优取向，衍射强度异常。因此要求测试时合理选择响应的方向平面。3、对于测量金属样品的微观应力（晶格畸变），测量残余奥氏体，要求样品不能简单粗磨，要求制备成金相样品，并进行普通抛光或电解抛光，消除表面应变层。4、粉末样品要求磨成320目的粒度，约40微米。粒度粗大衍射强度底，峰形不好，分辨率低。要了解样品的物理化学性质，如是否易燃，易潮解，易腐蚀、有毒、易挥发。5、粉末样品要求在3克左右，如果太少也需5毫克。6、样品可以是金属、非金属、有机、无机材料粉末。2 红外吸收光谱法   利用红外光谱对物质分子进行的分析和鉴定。将一束不同波长的红

17、外射线照射到物质的分子上，某些特定波长的红外射线被吸收，形成这一分子的红外吸收光谱。每种分子都有由其组成和结构决定的独有的红外吸收光谱，据此可以对分子进行结构分析和鉴定。红外吸收光谱是由分子不停地作振动和转动运动而产生的，分子振动是指分子中各原子在平衡位置附近作相对运动，多原子分子可组成多种振动图形。当分子中各原子以同一频率、同一相位在平衡位置附近作简谐振动时，这种振动方式称简正振动（例如伸缩振动和变角振动）。分子振动的能量与红外射线的光量子能量正好对应，因此当分子的振动状态改变时，就可以发射红外光谱，也可以因红外辐射激发分子而振动而产生红外吸收光谱。分子的振动和转动的能量不是连续而是量子化的

18、。但由于在分子的振动跃迁过程中也常常伴随转动跃迁，使振动光谱呈带状。所以分子的红外光谱属带状光谱。分子越大，红外谱带也越多。 种类 2.1红外光谱仪的种类有：棱镜和光栅光谱仪。属于色散型，它的单色器为棱镜或光栅，属单通道测量。傅里叶变换红外光谱仪。它是非色散型的，其核心部分是一台双光束干涉仪。当仪器中的动镜移动时，经过干涉仪的两束相干光间的光程差就改变，探测器所测得的光强也随之变化，从而得到干涉图。经过傅里叶变换的数学运算后，就可得到入射光的光谱。这种仪器的优点：多通道测量，使信噪比提高。光通量高，提高了仪器的灵敏度。波数值的精确度可达0.01厘米-1。增加动镜移动距离，可使分辨本领提高。工作

19、波段可从可见区延伸到毫米区，可以实现远红外光谱的测定。 2.2红外光谱分析的用途：红外光谱分析可用于研究分子的结构和化学键，也可以作为表征和鉴别化学物种的方法。红外光谱具有高度特征性，可以采用与标准化合物的红外光谱对比的方法来做分析鉴定。已有几种汇集成册的标准红外光谱集出版，可将这些图谱贮存在计算机中，用以对比和检索，进行分析鉴定。利用化学键的特征波数来鉴别化合物的类型，并可用于定量测定。由于分子中邻近基团的相互作用，使同一基团在不同分子中的特征波数有一定变化范围。此外，在高聚物的构型、构象、力学性质的研究，以及物理、天文、气象、遥感、生物、医学等领域，也广泛应用红外光谱。  

20、60;      不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪唑等20多个品种。 红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法（attenuated total reflection, ATR）等。考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进行药物晶

21、型测定时多采用石蜡油糊法，或采用扩散反射红外傅里叶变化光谱法（DRIFT）。近些年来，随着计算机及分析软件的发展，近红外傅里叶变换拉曼光谱法（NIR-FTRS）也应用在药物多晶型的定性、定量研究中，它融合了NIR速度快、不破坏样品，不需试剂、可透过玻璃或石英在线测定的优势6和拉曼光谱不需专门制备样品以及对固体药物晶型变化灵敏的特点，可视为传统红外光谱法研究药物多晶型的一种延伸。红外光谱法较为简便、快速，然而对于部分晶型不同而红外图谱相同或差别不大的药物，红外光谱就难以区分了，如苯乙阿托品的晶型I和晶型II的红外光谱一致；而且有时图谱的差异也可能是由于样品纯度不够，晶体的大小，研磨过程的转晶等导

22、致的分析结果偏差。这时就需要同时采取其他方法共同确定样品的晶型。   3 熔点法和显微镜法           如上所述，药物晶型不同，熔点可能会有差异，除常见的毛细管法和熔点测定仪方法外，热载台显微镜也是通过熔点研究药物多晶型存在的常见方法之一，该方法能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，因此利用该工具照药典规定进行熔点测定可初步判定药物是否存在多晶现象。部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别，故以熔点差异确定多晶型

23、，只是初步检测方法之一。一般来说，晶型稳定性越高熔点也越高；两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它之间的稳定性关系。如果两种晶型熔点相差不到1时，则这两种晶型在结晶过程中就可以同时析出，且两者的相对稳定性较难判别。两者熔点越接近，不稳定的晶型越不易得到。   4 热分析法     热分析（thermal analysis，TA）是指用热力学参数或物理参数随温度变化的关系进行分析的方法。 热分析技术能快速准确地测定物质的晶型转变、熔融、升华、吸附、脱水、分解等变化，对无机、有机及高分子材料的物理及化学性能方面，是

24、重要的测试手段 不同晶型，升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异。热分析法就是在程序控温下，测量物质的物理化学性质与温度的关系，并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同。热分析法主要包括差示扫描量热法、差热分析法和热重分析法。   4.1 差示扫描量热法（differential scanning calorimeter, DSC）         DSC是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物（常用-Al2O3）之间的

25、能量差随温度变化的一种技术。DSC多用于分析样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象。   4.2 差热分析法（differential thermal analysis, DTA）         DTA和DSC较为相似，所不同的是，DTA是通过同步测量样品与惰性参比物的温度差来判定物质的内在变化。各种物质都有自己的差热曲线，因此DTA是物质物理特性分析的一种重要手段。   4.3 热重分析法

26、（thermogravimetric analysis, TGA）         TGA是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况，从而可快速区分无水晶型与假多晶型。  热分析法所需样品量少，方法简便，灵敏度高，重现性好，在药物多晶型分析中较为常用。   5 偏光显微镜法     

27、      偏光显微镜除了含有一般光学显微镜的结构外，最主要的特点是装有两个偏光零件，即装在载物台下方的起偏镜(又称下偏光镜)和装在镜筒中的分析镜(又称上偏光镜)。两镜均由人工合成偏光片组成，通过角度的调整，可将射入光源转换成正交偏光。正因为如此，该方法主要适用于透明固体药物。透明固体药物的观测一般是在正交偏光下进行。由于晶体结构不同和偏光射入时的双折射作用，在偏光显微镜上、下偏光镜的正交作用下，晶体样品置于载物台上旋转360º时，则晶体显现短暂的隐失和闪亮，晶体隐失时晶体与偏振器振动力向所成的交角称为消光角，通过不

28、同的消光角，即可决定晶体所属的晶型。偏光显微镜法还可研究晶型间的相变，可以准确测定晶体熔点；对于具有各项向异性的动植物材料(如纤维蛋白、淀粉粒)的结构，具有特殊的鉴定作用。  6 核磁共振法            不同晶型结构中分子中的原子所处化学环境存在细微差异，类似核对施加的外磁场即产生不同的响应，致使类似核在不同化学位移处发生共振，因此其13CNMR谱图不同，通过对不同晶型图谱的对比，即可判断药物是否存在多晶现象，通过与已知晶型的13CNM

29、R比较，也可获得测试样品的具体晶型。尤其是近年来出现的固态13CNMR、高效质子去耦合、交叉极化(CP)、幻角自旋(CAS)等新技术的应用，使得我们能获得高分辨率的13CNMR谱，这种谱图能给出有关动力学和局部化学环境的详细原子水平的信息，因此利这种高分辨率的13CNMR谱图可进行多晶型的混晶分析以及某种特征晶型的测定。7 扫描隧道显微镜法 扫描隧道显微镜可使人类能够直接观察到晶体表面上的单个原子及其排列状态，并能够研究其相应的物理和化学特性；可以直接观测晶体的晶格和原子结构、晶面分子原子排列、晶面缺陷等。因此STM用于药物多晶型研究非常有利，具有广阔的应用前景。8 溶解度方法

30、60;           如前所叙，药物的不同晶型的自由能不同，导致了其溶解度不同，一般说来，自由能越大，晶型越不稳定，溶解度越大；反之则小。在实践中常测定各晶型再不同温度下的溶解度，并绘制出溶解度（Cs）-温度（T）曲线。通过测定Cs-T曲线，可以区分出不同的晶型，如有相交的曲线，还可得到其热力学转变温度（Tp）   9 药物多晶型计算机辅助预测        &

31、#160;   近年来，随着计算机技术的发展，计算机辅助预测药物晶型也有了较大进展。例如，在固体药物结构已知的前提下，运用商业程序Polymorph Predictor, 通过计算点阵能量最小化方法寻找能量上可能的晶体结构和分子排列规律，并将它们按能量大小排列，计算出不同洁净条件下的最可能生成的晶型。但该方法在药物中的成功率目前还较低。   10 其他           除上述常见的的几种方法外

32、，还可根据不同晶型药物因分子或原子在晶格空间排列不同所导致在密度、折射率、吉布斯自由能等方面的差异，通过测定药物的密度、折光率或采用磁性异向仪和膨胀计等仪器进行不同晶型的确定；对于存在色多晶型药物，还可通过观察药物的颜色，推测药物动物晶型。另外随着科学技术的进步，随着对化学物质细微结构认识的加深，相信还会有新的技术手段可用于药物晶型的研究。   11 结语           上述所提及的药物晶型确定方法多数仅能反映药物不同晶型某一方面的物理性质

33、，因此，不同测试手段的综合运用，可达到对药物晶型的全面认识。近年来出现的红外与热显微镜法，以及差示扫描量热法与热台显微镜法联用方法即是该思路的一种体现。             相关阅读：       一种国产尼莫地平的生物利用度约为进口药的1/3，原因正是晶型不同。“这就意味着，吃3片这种国产尼莫地平，才顶得上1片进口尼莫地平的效果。”专家告诉公众“同样的化学药物，为什么有的厂商的产品效果好，另

34、外厂商的产品效果就差不少？”临床上，这个问题困扰过不少医生和患者。在日前举行的中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心成立暨晶型药物研讨会上，与会专家告诉公众，这种药效差异有可能是药物晶型不同造成的。   专家指出，在药物原料成分、化学纯度等都达到国际标准要求的背景下，药物晶型是影响我国仿制药物质量水平的主要因素。不同晶型药物疗效相差数倍    中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心主任吕扬说，晶型是物质的存在形式。物质都是以特定的分子或原子排列方式存在的，相同的元素由于排列方式不同，形成了物质的不同特性。例如，金刚石和石墨，都是由碳元素组成

35、，前者坚硬无比，而后者却松软似粉；绵白糖和冰糖的基本成分都是蔗糖，前者易于溶解，后者溶解缓慢，其原因都是由于晶型的差异。   “药品也存在多晶型现象。如果因晶型不同，药物的吸收、疗效、质量也会出现不同，这样的药物就可以称为晶型药物。”吕扬说，晶型药物的研究应涵盖所有固体药物，包括化学药、生物药、植物药，不仅包括片剂、胶囊等口服固体药物，还包括粉针剂等固体注射制剂以及悬浮剂等。   据介绍，在美国药典（30版）中，规定了晶型检查的药物品种193种。在欧洲药典（5版）中规定了晶型检查的品种共103种。而在中国药典（2005版）中，规定了晶

36、型检查的品种有2种，仅占总数的0.3%.   记者在采访中了解到，1995年，我国首次发现了治疗脑血管疾病的仿制固体药物尼莫地平的多晶型现象。研究发现，一种国产尼莫地平的生物利用度约为进口药的1/3，原因正是晶型不同。“这就意味着，吃3片这种国产尼莫地平，才顶得上1片进口尼莫地平的效果。”不仅如此，药物晶型研究中心学术委员会主任委员、中国医学科学院药物研究院副院长杜冠华教授透露，即便是同一种药物，不同厂家生产或者同一厂家生产的不同批号的药品，由于其药物晶型未控制好，临床疗效也存在显著差异。 据介绍，杜冠华所带领的研究团队曾经就16家国内企业的尼莫地平生物等效性进行评价，发现不同厂家该产品的最大血药浓度参差不齐，最多相差可达5倍；对24家国产的罗红霉素进行生物效应分析显示，不同厂家固体制剂的最大血药浓度相差近1倍。“抗菌药物的最大血药浓度如果没有达到最小抑菌浓度，非但杀不死细菌，低剂量长时间的使用反而会造成耐药现象。药物晶型的研究，就是要寻找到稳定性最好、临床疗效最佳、安全性最高、最适合用于制备药品的晶型状态。”杜冠华说。   我国晶型药物研究明显滞后 ，杜冠华坦言，从1985版中国药典开始收载第一个晶型药物棕榈氯霉素起，5年后增加了第二个晶型药物广谱驱虫药甲苯咪唑，15年后，2005年版中国药典