自然科学类川产道地药材峨参抗肿瘤活性成分筛选及其作

1、2017年四川省科技进步奖自然科学类“川产道地药材峨参抗肿瘤活性成分筛选及其作用机理研究”公示内容推荐类别：四川省科技进步奖自然科学类项目名称:川产道地药材峨参抗肿瘤活性成分筛选及其作用机理研究推荐单位：四川省教育厅推荐单位意见:我校马超英教授申报的四川省自然科学奖项目“川产道地药材峨参抗肿瘤活性成分筛选及其作用机理研究”是其团队多年研究川产道地药材峨参的科研成果，该项目主要就峨参的化学成分、活性评价和构效关系、结构修饰和衍生物合成、抗肿瘤活性部位及单体化合物的体内体外活性实验及作用机制、峨参指纹图谱及质量标准等多个方面进行了首创性的研究，获得了一系列重要的科学发现。该团队是近年来国内外峨参研

2、究的主要团队之一，研究成果极大的丰富、拓展甚至是填补了国内外对峨参研究的空白，与国外同类研究相比，该项目扩大了研究范围，尤其在峨参化学成分、抗肿瘤药理和作用机制、峨参指纹图谱及质量标准等内容研究方面有明显创新，研究水平居国内外领先。项目设计合理，思路清晰，系统全面，获得了较为系统的原创性成果，共培养硕士研究生20名，在SCI、EI及国内核心期刊公开发表学术37篇，参加国际学术会议3次，申请国家发明专利4项，出版学术专著1部，取得显著的社会效益，可为道地药材的研究起到很好的示范作用。因此，经学校相关部门研究决定，一致同意推荐该项目申报2017年四川省自然科学奖。特此推荐西南交通大学该项目申报20

3、17年度四川省科技进步奖自然科学类一等奖。项目简介：峨参为伞形科峨参属植物，是著名的川产道地药材。长期以来，国内外对于峨参的研究不够全面和深入，对于其药理作用的研究更少。本课题组从2005年起至今，在2个国家自然科学基金面上项目和3个省级项目的支持下，历经十余年，对川产道地药材峨参的化学成分及其衍生物、药理作用及机理、毒理、质量标准，尤其是抗肿瘤药理等方面进行系统的研究，为进一步开发峨参新药和扩大其临床应用奠定基础。主要科学发现及创新成果如下：1.采用现代提取分离技术，对峨参的化学成分尤其是抗肿瘤活性的木脂素部位进行了研究，获得26个化合物，其中新化合物2个，有5个化合物为首次从该属植物中分离

4、得到，10化合物为首次从峨参中分离得到。并合成了峨参内酯衍生物8个。2. 对峨参提取物的不同极性部位和单体进行了肺癌、结肠癌、宫颈癌、肝癌、骨肉瘤、黑色素细胞瘤等抗癌活性筛选，首次发现峨参抗癌活性最好的部位和单体分别为石油醚部位和峨参内酯。测试了峨参内酯衍生物的活性和毒性，发现其中3个衍生物毒性较小而抗肿瘤活性较强，可作为鬼臼毒素类潜在抗癌药物进一步研发。3.首次揭示峨参石油醚部位、峨参内酯及其衍生物的抗肿瘤作用机理：发现峨参石油醚部位、峨参内酯对多种肿瘤细胞凋亡有明显促进作用，并详细阐述了其作用机理：通过造成 HePG2、HeLa、MG-63、A549细胞S期阻滞而达到抗癌作用；通过阻滞HT

5、29、SW480、SW620、HCT116、A549五种肿瘤细胞的G2/M期，抑制HT29的NF-B和MMP-9蛋白的表达，抑制HCT116的FAK、iNOS蛋白的表达，抑制SW480、SW620、A549的FAK、COX2蛋白的表达，从而达到抗癌的目的；而峨参内酯衍生物可以通过影响肿瘤细胞中Bax、Bcl-2基因的表达，使Bcl-2/Bax比值降低，诱导细胞凋亡的发生。4.首次对峨参内酯、峨参石油醚部位联合5-FU对肿瘤多细胞球模型和动物的作用及机制进行了研究。发现峨参内酯和峨参石油醚部位与5-FU联用于SW480、SW620、A549多细胞球后可将其细胞周期阻滞在S期以及G2/M期；峨参内

6、酯和峨参石油醚部位与5-FU联合作用于SW480多细胞球后，不同浓度药物组细胞FAK、COX2蛋白的表达均受到抑制，且在一定范围内随着药物浓度的加大，SW480细胞中FAK、COX2蛋白表达受到的抑制作用越明显。通过峨参石油醚部位、峨参内酯治疗CT26结肠癌小鼠和HT29结肠癌裸鼠实验，显示峨参石油醚部位、峨参内酯有明显的抑瘤作用，并通过它们对动物体内炎症因子、粘附因子、免疫因子和凋亡因子的作用，揭示了其抗肿瘤量效关系和机制。5.完成了峨参水煎剂、石油醚部位、峨参内酯、峨参内酯衍生物的急性毒性实验研究。6.首次确认了峨参传统水煎剂的整体药效如补气健脾、活血化瘀等，以及峨参总黄酮抗氧化、峨参多糖

7、调节免疫、抗氧化和抗衰老作用，并确定了部分量效关系。7.首次建立了峨参药材的质量标准，并完成了峨参胶囊、峨参软胶囊等峨参新产品的初步研发。本成果共培养硕士研究生20名，出版峨参研究的学术专著1本，在SCI、EI及国内核心期刊公开发表学术37篇，参加国际学术会议3次，申请国家发明专利4项，取得显著的社会效益。客观评价：1.成都中医药大学副校长、中药学教授彭成对本项目的评价：从峨参中分离鉴定得到2个新化学成分，并首次从峨参中分离得到10个化学成分、首次从峨参属植物中分离得到5个化学成分并合成了峨参内酯衍生物8个，通过体内、体外药理实验，从细胞、器官、整理层面对峨参水提物、峨参各提取部位和峨参单体化

8、合物以及峨参内酯衍生物抗肿瘤作用进行了全面的研究，并探讨了其分子作用机制，项目设计合理，思路清晰，系统全面，在峨参化学成分和抗肿瘤研究方面居国内外领先水平，具有明显的创新性。该研究对川产道地研究有较好的示范作用。2.江西中医药大学副校长、中药学教授杨明对本项目评价如下：该项目组历经十余年从事峨参的系统研究，通过药效学和药物化学的实验确认其的主要抗肿瘤活性成分为峨参内酯，针对峨参内酯毒性大，合成了8个峨参内酯衍生物，体外抗肿瘤药理实验对比发现它们疗效与峨参内酯相当但毒性显著低于峨参内酯。项目组重点对峨参抗肿瘤有效部位石油醚部位及其单体峨参内酯和峨参内酯衍生物，开展了抗肿瘤活性的体内外实验，阐述了

9、其抗肿瘤作用机理，为开发鬼臼毒素系列抗肿瘤新药奠定了基础。该项目在峨参化学成分和抗肿瘤药理研究方面有明显创新，研究水平居国内外领先。3.成都中医药大学药学院院长、中药学教授傅超美认为：该项目组通过多年对峨参的深入研究，发现了峨参中抗肿瘤活性较好的化合物峨参内酯并进行结构优化得到活性更好的衍生物，通过体内体外实验完成了峨参各提取部位和峨参单体化合物以及峨参内酯衍生物抗肿瘤作用及机理、峨参指纹图谱及质量标准等内容均属该项目首创。与国外同类研究相比，该项目扩大了研究范围，尤其在抗癌研究方面，将峨参内酯的结构进行改造，得到具有与峨参内酯同样抗癌疗效而低毒的衍生物，较之峨参同类的研究具有明显的先进性和创

10、新性，成果达同类研究的国内领先水平。4.西南交通大学医学院副院长、药学教授谭睿认为：该课题对峨参的有效部位、活性单体峨参内酯以及其衍生物进行了深入的活性和作用机理研究，获得了较为系统的原创性成果。共培养硕士研究生20名，在SCI、EI及国内核心期刊公开发表学术37篇，参加国际学术会议3次，申请国家发明专利4项，出版学术专著1本，取得显著的社会效益，达到了国内领先的水平，可为道地药材的研究起到示范作用。代表性论文专著目录：序号论文专著名称/刊名/作者影响因子年卷页码（xx年xx卷xx页）发表时间年月 日通讯作者第一作者国内作者SCI他引次数他引总次数知识产权是否归国内所有1峨参的研究/王岳峰 马

11、超英 蒋合众2012年2012年8月马超英王岳峰，马超英，蒋合众00是2Antitumor Constituents from AnthriscusSylvestris (L.) Hoffm/ASIAN PACIFIC JOURNAL OF CANCER PREVENTION/陈惠2.5142014年15卷2803-2807页2014年6月30日蒋合众陈惠陈惠，蒋合众，李永超，魏国清，耿耘，马超英55是3Study on antioxidant activity and immune effects of Anthriscussylvestris extracts/ WIT Transacti

12、ons on Biomedicine and Health /陈熙0.6452014年19卷553-558页2014年5月9日马超英陈熙Chen, X.; Ma, Chaoying; Ding, Zhaoli; Wang, Y.; Geng, Yun; Che, Yumei; Tang, Jingwen; Yu,Delin00是4峨参石油醚部位的指纹图谱研究/ 华西药学杂志/乔媛媛0.6592014年29卷690-692页2014年6月30日魏屹乔媛媛乔媛媛，李静，魏屹，马超英，龙桢桢00是5峨参对实验性衰老小鼠作用的实验研究/时珍国医国药 /耿耘1.122011年22卷144-145页201

13、1年1月7日马超英耿耘耿耘，李莉，马超英00是6HPLC法测定峨参中峨参内酯/中成药/王岳峰0.4582011年33卷1565-1567页2011年9月15日王岳峰王岳峰王岳峰，刘苡菡，耿耘，马超英00是74-去甲峨参内酯的化学合成及对HeLa宫颈癌细胞和MG-63骨肉瘤细胞体外增殖的抑制作用/ 现代医学研究/李永超0.2422014年30卷336-338页2014年4月15日耿耘李永超李永超，耿耘，马保玉，宋磊，郑康，赵志龙，雷博婷，马超英01是8峨参提取物对肺癌细胞A549 和H460增殖的抑制作用初步观察/ 中华中医药学刊/涂显琴0.61720012年30卷60-62页2012年1月10

14、日马超英涂显琴涂显琴，马超英，徐寅生，高雅蓉，牛顺子，唐静，耿耘，蒋合众00是合 计56主要完成人情况表姓名排名行政职务技术职称工作单位完成单位对本项目技术创造性贡献曾获科技奖励情况马超英1教授西南交通大学生命学院西南交通大学生命学院1.作为项目主持人,负责项目的主要设计及组织实施；2.负责药理实验，指导多名研究生提取分离出新化合物；指导多名研究生完成峨参内酯、峨参石油醚部位抗肿瘤的实验研究；3.作为主要完成人参与了专著峨参的研究的资料收集、整理和撰写等。享受国务院特殊津贴专家（2001年）；江西省科技进步奖:应用寒温统一的热病理论治疗急症的临床研究,二等, 1992，第五； 国家中医药管理局

15、科技进步奖: 应用寒温统一的热病理论治疗急症的临床研究,三等, 1992，第四；江西省卫生技术创新一等奖: 宣畅三焦法治疗急性肾衰的临床与实验研究, 一等，1998， 第三；江西省卫生技术创新二等奖: 开闭固脱法治疗重症感染性休克的临床与机理研究, 二等, 1998，第一；国家级教学成果奖: 高等中医药院校实验教学改革与实践, 二等,2001， 第三；江西省教学成果奖：基础课程培养学生创新能，三等，2003，第五；西南交通大学：黄袁教职工创新奖，2003，第一；西南交通大学教学成果奖，利用工科优势培养制药工程（中药制药）创新性人才，二等,2006，第一；中华中医药学会科学技术进步奖，药用植物种

16、质资源标准化整理、整合及共享试点，一等奖（参加），2010。耿耘2教授西南交通大学生命学院西南交通大学生命学院1.作为该项目的主持人之一,负责项目的药理实验设计及组织实施；2.负责药理实验，指导研究生完成峨参水煎剂的药效学实验和峨参石油醚部位、峨参内酯衍生物抗肿瘤的实验研究； 3.负责毒理研究，并参与了专著峨参的研究的资料收集、整理和撰写等。1.江西省卫生技术创新一等奖: 宣畅三焦法治疗急性肾衰的临床与实验研究, 一 等1998; 主研2.江西省卫生技术创新二等奖: 开闭固脱法治疗重症感染性休克的临床与机理研究, 二等,1998; 主研3.西南交通大学教学成果奖，利用工科优势培养制药工程（中药

17、制药）创新性人才，二等，2006主研4.西南交通大学教学成果奖：中医学基础与中药学学习指导，二等，2016，主持蒋合众3药学系副主任副教授西南交通大学生命学院西南交通大学生命学院1.负责项目中峨参的提取分离和化学成分研究，指导研究生获得提取部位、分离纯化得到26个单体化合物，包括2个新化合物。为活性筛选和作用机理研究提供活性部位和单体；2.指导峨参化学成分相关的文章撰写、修改和发表；3.作为主要完成人参与了专著峨参的研究的资料收集、整理和撰写等。2015年3月获四川省科技进步三等奖1项，“藏药的规范化示范研究与应用”，排名第6。王岳峰4副研究员西南交通大学生命学院西南交通大学生命学院1.作为该

18、项目的主研人,负责项目的前期化学成分的研究，指导研究生完成峨参化学成分的提取与分离、结构鉴定等研究；指导研究生完成峨参指纹图谱的研究；2.作为主要完成人负责专著峨参的研究的资料收集、整理和撰写等。江西省科技进步奖:江西野生芳香植物资源利用前景的研究,二等,1996;主研魏屹5副教授西南交通大学生命学院西南交通大学生命学院主要指导研究生完成了峨参内酯衍生物的合成、参与峨参的抗肿瘤药效学及产品研发。代表性论文4的通讯作者完成人合作关系说明第一完成人：马超英，作为项目主持人,负责项目的主要设计及组织实施，并负责分离提取，药理方面的研究工作，作为主要完成人负责专著峨参的研究的资料收集、整理和撰写等；第

19、二完成人：耿耘，与第一完成人同为该项目研究团队成员，主持二个省级项目，主要负责项目的药理及毒理实验设计及组织实施；第三完成人：蒋合众，与第一完成人同为该项目研究团队成员，在项目中负责峨参的提取分离和化学成分研究，指导峨参化学成分相关的文章撰写、修改和发表，作为主要完成人负责专著峨参的研究的资料收集、整理和撰写等；第四完成人：王岳峰，与第一完成人同为该项目研究团队成员，负责项目的前期化学成分、质量标准的研究，作为主要完成人负责专著峨参的研究的资料收集、整理和撰写等;第五完成人：魏屹，与第一完成人同为该项目研究团队成员，主要指导完成了峨参内酯衍生物的合成、参与峨参的抗肿瘤药效学及产品研发。知情同意报奖证明序号论文专著名称/刊名/作者影响因子年卷页码（xx年xx卷xx页）发表时间年月 日通讯作者第一作者国内作者SCI他引次数他引总次数知识产权是否归国内所有2Antitumor Constituents from AnthriscusSylvestris (L.) Hoffm/ASIAN PACIFIC JOURNAL OF CANCER PREVENTION/陈惠2.5142014年15卷2803-2807页2014年6月30日马超英陈惠陈惠，蒋合众，李永超，魏国清，耿耘，马超英55是3Study on antioxidant activi