XXX中药注射液工艺验证15年

1、中药注射液生产工艺验证方案文件编号： 0622001-1 文件类别：再验证药业有限公司目录验证立项申请表验证方案批准 验证小组人员名单1. 目的2. 职责3. 适用范围4. 验证背景5. 验证所需文件6. 工艺风险分析7. 验证程序7.1 中药注射液工艺流程7.2 中药注射液处方7.3 生产操作过程8. 工艺过程风险评估9. 工艺验证过程9.1 冷沉效果的确认9.2 药液值下降值的确认9.3 脱炭效果的确认9.4 微孔滤膜完整性确认9.5 微孔滤膜释放性确认9.6药液精滤后可见异物的确认9.7过滤器除菌效果的确认9.8药液中有关物质的确认9.9药液储存时间的确认9.10安瓿清洁效果的确认9.1

2、1安瓿瓶灭菌效果的确认9.12安瓿瓶细菌内毒素的确认9.13装量、封口质量的确认9.14中间产品可见异物的确认9.15灭菌前微生物残存量的确认:9.16动态监测效果的确认：9.17灭菌效果的确认：9.18灯检漏检率的确认：9.19安瓿瓶释放性确认10. 验证周期11. 验证中偏差/变更处理12. 培训药业有限公司验证立项申请表验证立项题目中药注射液工艺验证立项编号0622001-1验证原因生产工艺验证验证形式再验证立项部门注射剂车间申请日期2015-01-20验证对象中药注射液工艺规程验证目的 及验证内容通过中药注射液生产工艺的再验证，证明该工艺规程的稳定性和 各项工艺参数的可行性，证明现行的

3、工艺的可控性、重现性，确保生 产出符合预定用途和注册要求的产品。主管部门 审核意见签字：年月日对验证方案的编制及实施要求验证方案编制应通过工艺关键性分析，识别出验证过程中需要注 意的高风险区域。科学，合理、切实可行的去编制，实施必须按照方 案进行。验证负 责人批准签字：年月日验证方案批准方案起草签名日期生产部方案审核签名日期质量部方案批准签名日期验证领导小组负责人验证小组人员名单组长姓名职务/职称签字人签字日期质量副总副组长姓名职务/职称签字人签字日期生产部经理成员姓名职务/职称签字人签字日期设备部经理设备部主管主管主管注射剂车间主任操作工操作工操作工操作工操作工操作工设备部维修员中药注射液工

4、艺验证方案1. 目的：通过中药注射液生产工艺的再验证，证明该工艺规程的稳定性和各项工艺参数的可 行性，证明现行工艺的可控性、重现性；通过验证可以提前发现问题，确保生产出符合 预定用途和注册要求的产品。2. 职责：生产部负责验证方案的起草，验证工作小组、生产部、质量部、设备部负责验证方案 的执行，验证领导小组与质量部负责验证结果的评估。车间操作人员负责按照工艺验证方案的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数和变量记录在批记录中。负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在 相应的检验记录和工艺验证报告的记录表中。负责验证现场执行的监控。3. 适用范围：适用于中药注射液生产工艺的验证。

5、4. 验证背景：4.1厂房设施、空调净化系统、纯化水、注射用水系统、压缩空气、设备等系统、检 验仪器的验证、计量器具的校验、模拟灌装试验已完成了全面的验证，操作人员已得到 培训，并培训考核合格。4.2本次工艺验证采用与设备性能确认同步验证方法；4.3利用风险评估工具失效模式与影响分析，采用前瞻方式，对中药注射液工艺过程中的质量风险进行评估。根据评估出的风险大小，决定是否进行验证，通过验证证明，风险是否达到可接受水平5.验证所需文件：序号文件名称存放地点是否有效备注01中药注射液工艺规程生产部是否口02生产管理文件生产部是否口03注射剂岗位操作规程生产部是否口04验证管理文件生产部是否口05质量

6、标准生产部是否口06注射剂设备标准操作、维护保 养、清洁操作规程生产部是否口6.工艺风险分析:注射剂工艺过程质量风险评估汇总表质量风 险发生 地风险识别验证活动风险分析SPD起始风险水平风险控制/降低的 措施可接受水平可能的后果评估可能性 的程度称量配料计量器具未校正无计量不准确可能性较小1111低加强独立复核工作可接受无人复核称量容易出错可能性较小2112低加强人员培训 实行双人独立复核可接受盛装容器混用交叉污染可能性较小2112低分室进行 称量器具不冋可接受冷沉注射用水量多、少无对药液影响不大可能性较小2124低严格执行工艺可接受搅拌时间无对药液影响不大可能性较小2112低严格执行工艺可接

7、受煮沸时间无对药液影响不大可能性较小2112低严格执行工艺可接受冷却温度无对药液影响不大可能性较小2112低冷媒的温度基本一致可接受冷沉时间冷沉效果的确认对药液影响较大可能性大32212中严格控制冷沉时间可接受浓配加入各种辅料搅拌无对药液影响不大可能性较小2112低严格执行工艺可接受加水量无对药液影响不大可能性较小1212低严格执行工艺可接受调节值药液值下降值的确认对药液有较大可能性大32212中严格执行工艺控制 值可接受循环时间脱炭效果的确认对药液影响较大可能性大2228中控制最佳的药液循 环时间可接受质量风 险发生 地风险识别验证活动风险分析SPD起始风险水平风险控制/降低的 措施可接受水

8、平稀配微孔滤膜完整性微孔滤膜完整性确认对药液影响较大可能性大32212中生产前后检测可接受药液含量无对药液影响不大可能性小3216低控制提取物含量可接受微孔滤膜微孔滤膜相溶性确认对药液影响较大可能性大32212中固定供货商可接受药液可见异物可见异物确认对药液影响较大可能性大2228中控制药液精滤、除菌过滤可接受滤器除菌滤器除菌效果确认对药液影响较大可能性大32212中0.22微孔滤膜可接受药液中有关物质药液有关物质确认对用药安全性有影响可能性大32212中严格执行工艺规程 加强有关物质检测可接受药液储存药液储存时间的确认对药液的无菌保证 水平有影响可能性大2228中在规定时间内完成灌装可接受安

9、瓿洗烘安瓿瓶清洁度安瓿瓶清洁效果影响药液澄明度可能性大2228中严格执行工艺规程可接受安瓿瓶火菌安瓿瓶火菌效果对药液的无菌保证 水平有影响可能性大2228中严格执行工艺规程可接受细菌内毒素确认对用药安全性有影响可能性大2228中严格执行工艺规程可接受安瓿瓶干燥无影响药液较小可能性小2124低严格执行工艺规程可接受灌封灌装装量的确认影响成品率可能性大2228中严格执行工艺规程可接受封口土寸口质量的确认；影响外观质量、内在质量可能性大32212中严格执行工艺规程可接受质量风 险发生 地风险识别验证活动风险分析SPD起始风险水平风险控制/降低 的措施可接受水平灌封灌封后中间产品可见异物影响产品质量

10、影响产品出成率可能性 大32212中规范人员无菌 操作、严格自净可接受微生物残存量的 确认对药品的无菌保证水平 有影响可能性 大22312中规范人员无菌 操作、严格自净可接受灌封环境动态检测效果的 确认对药品的无菌保证水平 有影响可能性 大2228中规范人员无菌 操作、严格自净可接受火菌火菌火困效果确认对药品的无菌保证水平 有影响可能性 大32212中严格执行工艺 规程可接受检漏无对药液影响不大可能性 小2124低严格执行工艺 规程可接受安瓿淋洗干燥无对药液影响不大可能性 小1212低严格执行工艺 规程可接受灯检可见异物漏检漏检率的确认对患者健康有影响可能性 中2228中加强人员培训 严格工艺

11、操作可接受印字 包装打印生产批号等信息不清无缺乏生产批次的可追踪 性可能性 小2124低生产人员核对 现场检杳可接受安瓿安瓿与药液安瓿释放性确认对药液内在质量影响 较大可能性 大32212中通过检测比较可接受7. 验证程序：7.1中药注射液工艺流程:灭菌1F灯检1印字、包装合格入库外 包 材 料7.2中药注射液处方:规格：2毫升/支标准批量：20万毫升品名物料代码质量标准每批用量中药注射液提取物70-003中药注射液提取物质量标准内控标准12.5 1kg聚山梨酯-8010-020中国药典（2010） 二部420.0g氯化钠10-019中国药典（2010） 二部840.0g苯甲醇10-022中国

12、药典（2010） 二部1050.0767型针用炭10-017中国药典（2010） 二部42.0g7.3生产操作过程：根据生产指令领取中药注射液提取物；称量：根据批生产指令称取中药注射液提取物与各种辅料。实行双人复核。冷沉：将称量好的提取物，投入浓配罐，加注射用水至10.5万毫升，搅拌5分钟，开启蒸汽，控制蒸汽压力在 0.040.08左右，罐内沸腾后计时，保持微沸状态， 煮沸30,关闭蒸汽，开启冷却水、搅拌器，使药液温度降至40C左右，关闭冷却水和搅拌器，将料液过滤于冷沉罐内，控制冷沉温度46C,冷置24小时。浓配：将冷沉液过滤送入浓配罐，加活性炭搅拌 5分钟，煮沸10分钟，药液 脱炭6分钟，加

13、注射用水至11.5万毫升。加入已用热注射用水预热的聚山梨酯 80,加入 苯甲醇、氯化钠，搅拌5分钟溶解完全。用20溶液调值至6.67.0，料液温度降至40C 左右，过滤循环6分钟送入稀配罐，将料液冲洗干净。稀配：药液补加注射用水至14万毫升，开启搅拌器搅拌20分钟，药液降温至 3040C。开启循环过滤系统，使药液通过 0.45卩m 0.22卩卩m三级微孔滤器滤 过，进入灌装区高低位罐，进行灌装。取样，送检：浓配工序取样量：100;检测：鞣质、值应为6.67.0 ;7.3.6.2稀配工序取样量：100;检测：性状、有关物质（蛋白质、树脂）、含量测定：含量：本品每1含当归以阿魏酸（CHwQ）计，应

14、不得低于3.2卩go生产前、生产结束后都要做起泡点实验：聚醚砜微孔滤膜0.22压力0.30 （国 产）；聚醚砜微孔滤膜0.22压力0.35 （进口）。7.3.8 药液稀配完成至灌装开始应不超过 2小时。7.3.9 洗瓶、烘瓶：控制压缩空气的压力在 0.30 ，冲洗水的压力在 0.2 ，水温不得低 于5060C,安瓿干燥的温度320C 15C，时间不得少于6分钟。7.3.10 灌封：装量按 2.15 调节计量器。检查：每支装量应大于标示量 2.00，每隔 一定时间（ 2 0分钟）测定装量一次，封口应圆滑、无焦头、刺头、瘪头。7.3.11 药液从灌封到灭菌时间为 8小时，灌封好的药液应在 4小时之

15、内送灭菌间灭 菌。7.3.12 灭菌、检漏、干燥：设置灭菌程序为：升温灭菌排汽检漏清洗。灭菌：用115C灭菌30,蒸汽管道压力应不低于方可灭菌；7.3.13 取样：必须逐柜取样，分别作无菌检查、值。取样量：每个灭菌柜取样 70 支。7.3.14 灯检：打开主电源开关。按原点复位按钮，进行设备复位。输入用户名和密 码登录。选择正确的产品参数。确认灯光配置，更换相应背景。输入产品名称和批次。 上下调整压头，适合产品高度。把安瓿瓶摆到输送带上，并向前紧贴进瓶螺杆。按整机 运行按钮启动设备，开始灯检。灯检中及时取走合格品和废品，不要造成停机。随时查 看个镜头实时图像处理，掌控整个生产过程。8. 工艺过

16、程风险评估：通过对整个工艺过程进行风险评估方法识别出了风险区域， 确立了主要风险点存在于 浓配的冷沉时间、药液的脱碳；稀配微孔滤膜完整性、滤膜的释放性、药液可见异物、 滤器除菌、药液中有关物质、药液储存时间；洗瓶干燥工序的安瓿瓶清洁度、安瓿瓶灭 菌效果；灌封的装量、封口质量、中间产品可见异物、动态监测效果、灭菌前微生物的 残存量，灭菌工序的灭菌效果；灯检可见异物的漏检，安瓿瓶释放性的确认等。生产中 应作为产品安全性、有效性相关联的关键质量属性，也作为本次工艺验证的工艺控制点。9. 工艺验证过程：9.1冷沉效果的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤冷沉300L冷沉罐浓配岗位操作记录目的和关键参数

17、目的：根据工艺注射用水量、冷却温度固定的情况下，验证药液的冷沉时间，进一步确 认冷沉效果最佳，时间最短。关键参数：冷沉时间24h;注射用水量15万毫升、冷却温度4-6 C取样计划取样时间：16h、18h、20h、22h、24h取样位置：冷沉罐取样量：30测试方法从不同的冷藏时间段，用50比色管分别取样3次，每次30;用3型澄明度检测仪目测观察沉淀效果。可接受标准：药液澄清。结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在 验证报告中。9.2药液值下降值的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤浓配300L浓配罐浓配岗位操作记录目的和关键参数目的：验证根据工艺要求，调节药液

18、的值，药液的值的稳定性。关键参数：20溶液调值至6.67.0取样计划取样时间：浓配结束取样位置：浓配罐取样量：50测试方法A. 浓配结束，分别每批取样3次，每次50,用酸度计检测值。B. 稀配结束：分别每批取样3次，每次50,用酸度计检测值。C. 灭菌结束：分别每批按柜取样3次，每次20支，用酸度计检测值。D. 每批按上法取样检测，共试验3个批次，共36个样品。 可接受标准：A. 浓配值 6.6-7.0 。B. 稀配值C. 灭菌后值结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在 验证报告中。9.3脱炭效果的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤配液3型钛滤棒过滤器浓配

19、岗位操作记录澄明度检测仪（带白底）目的和关键参数目的：根据试验进一步确认脱碳效果，确保活性炭脱除完全。关键参数:循环6分钟取样计划取样时间:3、4、5、6;取样位置:药液回流口取样容器:取样器取样量50测试方法A.钛滤棒安装好后，管路、过滤器已经用 121C纯蒸汽灭菌，并且在灭菌 有效期内;B.开启加压输送泵，先使料液循环，在不同时间从循环料液回流口取样进 行脱碳效果确认。每批按上法取样检测，共试验 3个批次。可接受标准在3型澄明度检测仪下检查，药液应澄清无纤毛、将药液对准检测仪的白色部分观察，应无黑色颗粒存在。结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告

20、中。16 / 659.4微孔滤膜完整性确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤稀配0.22卩山彳微孔过滤器2支稀配液岗位操作记录起泡点检测仪目的和关键参数目的：确定0.22 yn微孔过滤器的完整性，确保过滤效果。关键参数：压力0.30 （国产）；压力0.35 （进口）。检测条件：无菌压缩空气、注射用水测试方法：按系列全自动过滤器完整性测试仪使用保养规程（0461052-1）进行检测， 共试验3个批次。可接受标准：0.22微孔滤膜压力0.30 （国产）；压力0.35 （进口）。 结果记录：监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在 验证报告中。9.5微孔滤膜释放性的确认:工艺

21、步骤主要设备批记录对应步骤稀配液0.22微孔过滤器2支稀配岗位操作记录目的和关键参数目的：进一步确定微孔滤膜释放性，以保证药液不被滤膜污染。取样计划取样工具：管道取样器、50三角烧瓶2个取样位置：管道取样量：30次测试方法：在稀配罐中加注射用水到足量，搅拌均匀药液循环 20分钟后取样1次；再经过 串联的2组0.22 yn微孔滤器过滤循环后，再取样1次，用含量测定方法检测过滤前 后图谱中杂质峰的变化情况。共试验 3个批次。可接受标准：过滤前后，峰的个数应无变化。结果记录：监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证 报告中。9.6药液精滤后可见异物的确认:工艺步骤主要设

22、备批记录对应步骤稀配液0.22微孔过滤器2支稀配岗位操作记录目的和关键参数目的：进一步确定微孔过滤器的过滤效果，以保证药液精滤后澄明。取样计划取样工具：管道取样器、25比色管3支取样位置：管道取样量：25次测试方法：在稀配罐中加注射用水到足量，搅拌，再经过串联的 2组0.22 yn微孔滤器过滤 循环后，每次取样25做可见异物检查，每批取三个样品，以确定循环过滤效果。共 试验3个批次。可接受标准：按照企业内控标准可见异物检查法检查，应无可见异物。结果记录：监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证 报告中。19 / 659.7过滤器除菌效果的确认:工艺步骤主要设备批记

23、录对应步骤除菌过滤0.22 ym微孔过滤器稀配液岗位操作记录目的和关键参数：目的：确认0.22 yn除菌滤器的除菌效果，从而保证产品质量。关键参数取样计划：取样工具：管道取样器、 无菌取样器、100无菌具塞锥形瓶取样位置：管道取样量：25次测试方法：A. 在稀配完成，药液循环过滤前取样；B. 将药液通过经起泡点试验合格的0.22 过滤器循环过滤后取样。用经灭菌的取样瓶各取样三份，取供试品 1,按微生物限度检查法项下薄膜过滤 法检查细菌、霉菌和酵母菌总数，依法培养，计数，比较。每批按上法取样检测， 共试验3个批次。可接受标准：经过0.22 ym微孔过滤的药液应V 1。结果记录：监控事先确定的制造

24、工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证 报告中。9.8药液中有关物质的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤除菌过滤0.22何微孔过滤器2支稀配液岗位操作记录目的和关键参数：目的：确认中药材经提取、纯化后制成的注射剂中，残留的有关物质是否达到控制要 求，从而保证产品质量。实验条件：检查蛋白质、鞣质、树脂等实验用的各种试液。取样计划：取样工具：液体取样器、具塞锥形瓶取样位置：A.浓配罐药液回流口；B.稀配取样口取样量：25测试方法：A. 取浓配加聚山梨酯-80前的药液三份，检测鞣质项。B. 从稀配经0.22过滤取样口取样三份，按企业内控标准注射剂有关物质检 查法检查蛋白质、树脂。每批

25、按上法取样检测，共试验3个批次。可接受标准：蛋白质不得出现浑浊；鞣质不得出现浑浊和沉淀；树脂不得出现沉淀。结果记录：监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证 报告中。9.9药液储存时间的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤除菌过滤0.22阿微孔过滤器配液岗位操作记录目的和关键参数：目的：确定药液在规定的储存时间内，质量稳定，符合要求。关键参数时间：药液配制完成至灌装2h;灌装至灭菌前8h 取样计划：取样时间： Oh、2h、4h、6h、8hh取样位置：取样口取样量：20取样容器：无菌具塞锥形瓶测试方法：灌装开始从取样口取样设为为Oh,每隔2h取样1次，每次取样3个样

26、品。取供 试品1,按微生物限度检查法项下薄膜过滤法检查细菌、霉菌和酵母菌总数，依法培养，计数，比较。如果8小时内未完成灌装可继续取样检测。每批按上法取样检测， 共试验3个批次。可接受标准：药液灭菌前微生物的污染量应v 1 结果记录：监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证 报告中。9.10安瓿清洁效果的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤洗瓶洗瓶、烘干灭菌机洗瓶岗位操作记录目的和关键参数：目的：证明按照工艺参数的设置洗瓶，安瓿清洗效果达到可见异物要求。关键参数：水温5060C、压缩空气压力0.3、注射用水压力0.2取样计划：取样容器：500 磨口瓶6个取样位置：在

27、灌装区取样量：20 支/次测试方法：将清洗后安瓿10支放入可见异物检查合格的250注射用水中，用灯检仪目检法 检查，抽查安瓿的清洗效果；另10支放入250注射用水中，取出安瓿，目测内外壁 的清洁度，每批取样3次，每次10支；共试验3个批次。可接受标准可见异物：有少量块和点。安瓿瓶内、外壁清澈透明，不挂水珠。结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证 报告中。9.11安瓿瓶灭菌效果的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤烘瓶烘干火困机洗瓶岗位操作记录目的和关键参数：目的：证明按照设置参数，安瓿瓶灭菌效果符合控制要求。关键参数：320 10C、6分钟取样计划：取样

28、时间：开始阶段、中间阶段、结束阶段取样位置：灌装区3取样量：10支/次测试方法：洗涤后的安瓿经过320C 15C, 6灭菌、降温后，进入灌装区，随机取样送瓶 的开始阶段、中间阶段、结束阶段每批取样 3次，每次取样10支，共试验3个批次 9个样品。将取样的安瓿取冲洗水，用薄膜过滤法进行无菌检查。可接受标准： 阳性对照管应呈阳性；阴性对照管应呈阴性；样品阳性管应呈阳性。样品管应无菌。结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证 报告中。9.12安瓿瓶细菌内毒素的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤烘瓶洗瓶、烘干火菌洗瓶岗位记录目的和关键参数：关键参数：320 15

29、C、6分钟取样计划：取样时间：开始阶段、中间阶段、结束阶段取样位置：灌装区取样量：5 支/次测试方法：洗涤后的安瓿经过320 15C, 6灭菌、降温后，进入灌装区，随机取样送瓶的 开始阶段、中间阶段、结束阶段每批取样 3次，每次取样5支，共试验3个批次9 个样品。每支均进行细菌内毒素检查。可接受标准：细菌内毒素：应W 0.20支结果记录：监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证 报告中。9.13装量、封口质量的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤灌封灌装机灌封记录目的和关键参数：目的：确认药液灌装装量、封口外观质量和安瓿的密封性应符合规定标准。关键参数：标示装量2

30、、增加量0.15取样计划：取样时间：开始阶段、灌装到一半阶段、灌装结束阶段取样位置：输送带前段取样工具：经标化后干燥的5注射器、5量筒测试方法：（每批取样3次，试验3个批次）A. 2装量的准确性：按工艺要求将装量调整至每支 2.15，然后按标准操作规程运转机器，在开始阶段、灌装到一半阶段、灌装结束阶段，每次分别取样品5 支,进行装量检查。B. 用目测法检查封口质量，按标准操作规程运转机器，在开始阶段、灌装到一 半阶段、灌装结束阶段，分别取样品 300支，进行外观确认；C. 密封性确认：取B项检查合格的样品，每批三次，放入 1.2安瓿检漏灭菌柜 中，抽真空并使真空度达到-80维持3分钟，查看安瓿

31、瓶中有无药液流出。可接受标准：装 量：每支均不得低于标示装量2.0 ;封口质量：应圆滑,焦头、瘪头、毛刺，沙眼w 1%密 封 性：安瓿应无药液流出。结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证 报告中。9.14中间产品可见异物的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤灌封灌封机灌封岗位操作记录目的和关键参数目的：确认药液在灌封阶段，可见异物的污染情况。取样计划：取样时间：灌封开始阶段、灌封到一半阶段、灌封结束阶段取样位置：接瓶间取样量：100 支/次取样容器：取样袋测试方法：从灌封机出口每次取样100支，置灯检仪下按可见异物检查法检查。 每批取样3 次，试验3个批

32、次。可接受标准：可见异物合格率98%结果记录：监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证 报告中。9.15灭菌前微生物残存量的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤灌封灌封机灌封岗位操作记录目的和关键参数目的：为了确保药品的无菌保障水平，进一步确定火菌前微生物的残存量取样计划：取样时间：灌封结束取样位置：从最后一车的上、中、下三层取样量：10 支/层取样容器：取样袋测试方法：在每批灌装结束，灭菌开始前，从最后一车的上、中、下三层，每层取样10支, 按微生物限度检查法项下薄膜过滤法检查细菌、霉菌和酵母菌总数。连续检测 3个 批次。可接受标准：细菌、霉菌和酵母菌总数应v

33、1结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。9.16动态监测效果的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤灌封灌封机灌封岗位操作记录目的和关键参数目的：进一步确认A级洁净区灌装封口的环境，确保药液的无菌保证水平取样计划取样时间：灌装全过程取样位置：A 级区测试方法：尘埃粒子动态监控探头/日常监测；浮游菌、沉降菌、表面微生物的动态监测/每班；可接受标准A级动态 0.5 卩 m 5.0 卩 m沉降菌（90mm /4小时/班33520个/m20 个 / m31动态浮游菌3表面微生物接触（55mm /碟5指手套/手套111结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量

34、并将观察结果、建议和测试结果记录在验证 报告中。9.17灭菌效果的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤灭菌灭菌柜灭菌工序操作记录目的和关键参数目的:药液经灭菌后，进一步确认药液的无菌性。取样计划取样时间:取样位置:取样量:关键参数：115 C、304、1、4共9个点每批火困完成每柜上四角、中间层中间位置、下四角，取100支/柜；200支/批 测试方法A. 药液灭菌工作完成后，在灭菌车上四角、中间层中间位置、及下四角分别取4、1、4共9个点取样，每点取至少10支样品，每批2柜，18个点，共200支样品； 共试验3个批次。照企业内控标准无菌检查法检查，培养，观察。B. 细菌内毒素检查：按上法取样，

35、每个点取 5支，18个点，100支，试验3个 批次。可接受标准A. 阳性对照管应呈阳性；阴性对照管应呈阴性；样品阳性管应呈阳性；样品管应无菌。B. 细菌内毒素W 0.20结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。9.18安瓿释放性的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤火菌火菌操作记录目的和关键参数目的：进一步确定安瓿的释放性，以保证药液不被安瓿污染。取样计划取样时间：灭菌完成取样位置：灭菌完成随机取样 取样量：每批20支测试方法采用9.5项微孔滤膜释放性的确认过滤前、过滤后高效液相色谱图，与灭菌后产品高效液相色谱图进行比较。可接受标准色谱图中的峰的个

36、数应与过滤前无变化。结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中。9.19灯检漏检率的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤灯检灯检机灯检岗位操作记录目的和关键参数目的：进一步确认灯检机的灯检效果，保证药品质量。取样计划取样时间：灯检完成的产品取样位置：随机取样取样量：合格品300支/批。测试方法：从已灯检的合格品、不合格品中随机抽 300支。试验3个批次。按企业内控 标准可见异物检查法检查。可接受标准合格品中可见异物漏检率：不得超过 0.05%结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中10. 验证周期：10.1

37、正常情况下 3 年。10.2 生产设备、工艺发生变化随时验证。10.3 主要原辅材料发生变更时随时验证。11. 验证中偏差 / 变更处理：验证过程中如果出现偏差和变更， 应立即通知验证小组并对偏差和变更进行 详细记录， 分析偏差产生的根本原因、 进行分析并提出解决方法。 所有偏差和变 更得到有效处理后， 并且已被质量部批准和关闭， 验证方可进入下一步骤。 原始 的偏差处理单和变更处理单经过批准后必须附在最终的验证报告中。本次工艺验证较上次工艺验证的变更点： 批量由 20 万毫升变更为 14万毫升， 待本次工艺验证完成后根据工艺验证的数据统计、 分析，对各个风险点进行评估、 沟通、审核、控制，以

38、及在工艺验证中没有异常和偏差产生再对中药注射液工艺 规程等软件进行修订、变更。12. 培训：验证草案起草人在验证方案批准后对本次验证相关人员进行培训， 该培训记 录连同在验证中完成的其他相关培训记录一起附在最终的验证报告中中药注射液生产工艺验证报告文件编号： 0622001-1文件类别：再验证药业有限公司目录 验证证书 验证报告批准 验证结论及评价报告1. 目的2. 验证实施情况3. 验证所需文件确认4. 范围：5. 工艺验证实施记录5.1 冷沉效果的确认：5.2 药液值下降值的确认：5.3 脱炭效果的确认：5.4 微孔滤膜完整性的确认：5.5 微孔滤膜释放性确认5.6 药液精滤后可见异物的确

39、认5.7 过滤器除菌效果的确认：5.8 药液中有关物质的确认：5.9 药液储存时间的确认：5.10 安瓿清洁效果的确认：5.11 A. 空安瓿灭菌效果的确认：B. 空安瓿细菌内毒素的检测：4.12 装量、封口质量、密封性的确认：4.13 中间产品可见异物的确认：4.14 药品灭菌前微生物残存量的检测4.15 A 级区动态监测效果的确认：4.16 A. 灭菌无菌性的确认4.17 B. 灭菌产品细菌内毒素的检测：4.18 灯检漏检率的确认：4.19 安瓿瓶释放性确认5. 结论：6. 偏差和变更情况7. 附件：山东岳草让药业有限公司验证证书验证文件名称中药注射液工艺的验证验证文件编号0622001-

40、1验证对象中药注射液工艺规程验证结论合格证书编号0622001-1验证文件审核验证方案已按规定程序立项、审批，验证项目及标准的制 定科学、合理，验证方法切实可行。实施记录记录内容真实、全面、完整，严格按验证方案要 求进行，已按期完成。验证报告总结内容简洁、全面、准确，评价客观合理，记 录结果与结论相符。该验证方案及报告已经审核，并归档保存。通过生产工艺的验证， 证明中药注射液工艺理论量由20万毫升变更为14万毫升的变更，不会 影响中药注射液生产的稳定性和可靠性。 该系统可以投入正常运行，特 发此证。本证书有效期为3年，到期应进行再验证，如有特殊情况应按要求 进行再验证。质量部/日期：验证负责人

41、/日期：验证报告批准方案起草签名日期生产部方案审核签名日期质量部方案批准签名日期验证领导小组负责人验证结论及评价报告验证项目名称中药注射液生产工艺验证起止日期2015年02月09日至2015年03月02日质量风险评价报告通过对中药注射液生产工艺过程的质量风险评估，对 其存在的质量风险得到了提前预知，并对工艺过程的中、 高风险点，进行了验证，通过验证数据的分析，证明了工 艺过程的所有中、咼风险点，经米取有效的控制措施，把 质量风险降到了可接受水平。通过验证，用数据证明了中 药注射液的工艺，具有稳定性、可控性和重现性 报告人：年月日验证结论验证小组负责人：年月日验证小组 成员会签工艺验证报告内容：

42、1. 目的：中药注射液通过风险评估，确立了工艺验证点，经过验证用书面证据来证明按 工艺正确运行操作，每一步都能达到可接受标准。更证明了生产工艺的可行性、稳 定性和质量可控性，确保用此工艺能生产出符合预定用途和注册要求的产品。2. 验证实施情况：本验证小组按照已批准的验证方案 2015年02月09日至03月02日对注射剂中 药注射液生产工艺进行了验证。3. 验证所需文件确认：序号文件名称存放地点是否有效备注01中药注射液工艺规程生产部是否口02生产管理文件生产部是否口03注射剂岗位操作规程生产部是否口04验证管理文件生产部是否口05质量标准生产部是否口06注射剂设备标准操作、维护保养、清洁操作规

43、程生产部是否口4范围:工艺步骤简述验证范围1称量配料称量提取物、各种辅料无2冷沉提取物加注射用水，搅拌5分钟，开启 蒸汽，控制蒸汽压力在，保 持微沸状态，开启冷却水、搅拌器，降 温至40C左右，关闭冷却水和搅拌器， 将料液过滤于冷沉罐内，控制冷沉温度冷沉效果的确认工艺步骤简述验证范围4-6 C冷置24小时.3浓配液将冷沉液过滤至浓配罐中，加入活性炭 搅拌5分钟，煮沸10,用钛滤棒脱碳6 分钟，加入注射用水至11.5万，加入 用注射用水溶解的80，加入苯甲醇、氯 化钠，搅拌5分钟溶解完全；用20%溶 液调至。药液过滤循环6分钟 送入稀配罐中。脱炭效果的确认4稀配、除菌过滤在稀配罐中补加注射液用水至14万，开 启搅拌器搅拌20分钟，然后开启循环过 滤系统，使药液通过 C A B三级微孔 滤器滤过至澄明；微孔滤膜完整性确认 微孔滤膜释放性确认 可见异物确认 滤器除菌效果确认； 药液残留有关物质确 认；药液储存时间的确认5洗瓶烘瓶洗瓶机控制压缩空气的压力在 0.30，冲 洗水的压力在0.2，水温不得低于50C, 安瓿干燥的温度320C 15C，时间不