对乙酰氨基酚分散片的制备及其质量检查

1、药剂学实验报告论文学号：1203640060班级：药物制剂姓名：刘丹指导老师：许旭对乙酰氨基酚分散片的制备及其质量检查【摘要】目的:熟悉正交设计法进行分散片处方工艺的筛选和分散片的制备方法，掌握分散片的质量检查方法。方法:对不同崩解剂制成的分散片的崩解时限及分散均匀度的测定，初步筛选出最优崩解剂；以崩解时限为评价指标采用正交设计法来进行阿司匹林分散片的处方工艺筛选；以外观、崩解时限、脆碎度、溶出度等为指标，对阿司匹林的质量进行检查。结论:该工艺中试生产出来的产品各项指标均能符合规定，可操作性强、重现性好，符合分散片的各项质量要求。结果：最优崩解剂为交联聚维酮（PVPP）,用量1.0%，采用内加

2、法；黏合剂为PVP，用量1.0%；硬度控制在40N60N左右；颗粒粒度为18目。结论：用本法制备对乙酰氨基酚分散片可操作性强，但多数质量检查不符合要求。【关键词】对乙酰氨基酚；崩解剂；分散片；正交试验 分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，其主药通常是难溶性的。分散片的服用方法可加水分散后口服，也可将其含于口中吮服或吞服。分散片集片剂和液体制剂的优点，具有携带服用方便、药物溶出快、体内吸收迅速、生物利用度高等特点，特别适用于儿童、老人和吞咽困难的患者使用。因而将阿司匹林制成分散片，可增加其吸收度和生物利用度。分散片处方中常用辅料主要包括：填充剂、崩解剂和黏合剂，其中常用填充剂有：微晶纤维

3、素、可压性淀粉、乳糖等，崩解剂有：交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、微晶纤维素等，黏合剂有：淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羟丙甲基纤维素。分散片处方组成中崩解剂和黏合剂的种类和用量选择，直接影响制剂在水中的崩解剂分散均匀性。因此，分散片处方组成的确定通常采取以崩解时限为指标，对崩解剂和黏合剂的种类及用量来进行筛选。分散片可采用直接压片、湿法制粒压片、干法制粒压片等工艺制备，其中以湿法制粒压片最为常用。采用湿法制粒压片时，处方中崩解剂的加入方式有内加法、外加法和内外加法。崩解剂的加入方式直接影响制剂在水中的崩解及分散均匀性。本实验

4、采用正交设计法，用正交表对实验进行整体设计，并通过对实验结果的综合比较和统计分析，评价各因素及其水平对实验结果的影响，从而经少量的实验次数找到较佳的处方工艺条件。正交实验设计时所用的正交表能够在因素变化范围内均衡抽样，使每次实验都具有较强的代表性，同时正交表具有均衡分散的特点，保证了全面实验的某些要求。因此，按正交表设计的实验往往能够较好或更好的达到实验目的。 正交设计法是利用排列整齐的表对实验进行整体设计，并通过对实验结果的综合比较和统计分析，评价各因素及其水平对实验结果的影响，从而经少量的实验次数找到较佳的处方工艺条件。对不同崩解剂制成的分散片的崩解时限及分散均匀度的测定，初步筛选出最优崩

5、解剂；以崩解时限为评价指标采用正交设计法来进行阿司匹林分散片的处方工艺筛选；以外观、崩解时限、脆碎度、溶出度等为指标，对阿司匹林的质量进行检查。分散片的质量要求，除符合中华人民共和国药典（2005版）附录制剂通则项下普通片剂常规的质量要求（即含量准确，重量差异小，色泽均匀，完整美观，硬度适宜，在规定贮藏内不得变质）外，应进行溶出度和分散均匀性检查。一 仪器与试剂1.1仪器  乳钵，托盘天平，尼龙筛（十八目），ZP17型旋转压片机（上海天和制药机械有限公司），RCZ-8A智能溶出仪（天津大学精密仪器厂），WFZ UV-2000紫外分光光度计（龙尼柯上海仪器有限公司）

6、，FT-2000A脆碎度检查仪（天津大学无线电厂），ZB-IB崩解仪（天津大学精密仪器厂），电子天平，YD-200A片剂硬度测定仪（上海锶翔药检仪器有限公司），FT-2000A脆碎度检查仪（天津大学无线电厂），烘干箱，吹风机。1.2试药：对乙酰氨基酚原料药，硬脂酸镁，羧甲基淀粉钠（CMS-Na），交联聚吡咯烷酮（PPVP），低取代羟丙级纤维素（L-HPC），交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na），聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。二 方法与结果1 药物处方设计 分散片处方（根据文献选择） 处方分析 对乙酰氨基酚 5.0g 主药 崩解剂（3） 0.68g 崩解剂 15PVP（含硫脲7） 10.5ml 黏合剂

7、 微晶纤维素 15.02g 稀释剂（填充剂） 硬脂酸镁（1） 0.22g 润滑剂 共22.5g，制成50片。 注：崩解剂CMS-Na/PPVP/L-HPC/交联羧甲基纤维素钠。2 制片方法采用湿法制粒。（1）崩解剂的筛选以崩解时限为指标筛选崩解剂，根据文献5备选CMS-Na，PVPP，L-HPC，CMS-Na做崩解剂分别制片，用量为0.68g。根据中国药典做崩解时限试验结果记入表1。 表1 对乙酰氨基酚分散片中崩解剂筛选结果编号 CMS-Na PPVP L-HPC CMC-Na 分散均匀性 崩解时限 1 0.68 合格 140s2 0.68 合格 27.53s3 0.68 合格 40s4 0.

8、68 合格 88s 由结果可知PPVP为最佳崩解剂。（2） 制备工艺的优化根据文献报道影响分散片质量的主要处方组成及工艺因素，确定采用正交设计法进行对乙酰氨基酚分散片的处方工艺筛选时，主要的考察因素及水平见下表2。水平 因素崩解剂用量（A，） 聚乙烯吡咯烷酮用量（B，） 崩解剂加入方式1 1.0 0.5 内加法2 3.0 1.0 外加法3 5.0 1.5 内、外加法 表2对乙酰氨基酚分散片处方工艺正交设计筛选的因素水平表注：崩解剂加入方式采用内、外加法时，内、外加入量各占有崩解剂总量的50。根据对乙酰氨基酚分散片处方工艺筛选确定的因素和水平数量，确定采用一下正交表进行实验设计安排，以崩解时限为

9、评价指标进行处方工艺筛选。表3 对乙酰氨基酚分散片处方工艺正交设计实验安排表试验编号 因素崩解剂 聚乙烯吡咯 崩解剂 崩解时间用量（A,） 烷酮用量（B,） 加入方式1 A1（1.0） B1(0.5) C1(内加法) S1= 20.32 A1 B2(1.0) C2(外加法) S2=25.63 A1 B3(1.5) C3(内、外加法) S3=22.94 A2(3.0) B1 C2 S4=27.875 A2 B2 C3 S5=19.36 A2 B3 C1 S6=26.87 A3(5.0) B1 C3 S7=47.88 A3 B2 C1 S8=16.39 A3 B3 C2 S9=17.1K1（S1+

10、S2+S3)/3=22.9(S1+S4+S7)/3=32(S1+S6+S8)/3=21.1K2（S4+S5+S6)/3=24.7(S2+S5+S8)/3=20.4(S2+S4+S9)/3=23.3K3(S7+S8+S9)/3=27.1(S3+S6+S9)/3=22.3(S3+S5+S9)/3=30R (Kmax-Kmin) 4.2 11.6 8.9注：分散片的崩解时限的测定可参照崩解时限检查法(中华人民共和国药典（2005版）二部附录XA)进行，其中测定介质用水，温度为20±1。按正交实验设计进行试验，对试验结果进行分析，考察各因素、水平对分散片质量的影响程度，由试验数据可知：最佳处

11、方方案为A1 B2 C1。3 成品制备及质量检查3.1 优化的分散片处方（根据文献选择） 处方分析 对乙酰氨基酚 5.0g 主药 PPVP（3）1 0.225g 崩解剂 15PVP（含硫脲7） 10.5ml 黏合剂 微晶纤维素 15.02g 稀释剂（填充剂） 硬脂酸镁（1） 0.22g 润滑剂 共22.5g，制成50片。注：崩解剂为PPVP。崩解剂和黏合剂的用量及加入方式按照正交设计好的最优方式加入。3.2 制片工艺流程采用湿法制粒。3.3质量检查3.3.1 外观 取压好的分散片，用吹风机吹去粉末； 观察其表面完整整洁，色泽均匀，边缘整齐，结果合格。3.3.2 片重差异按药典规定，片剂重量差异

12、的限度规定如下：平均重量在0.30g以下的重量差异限度为±7.5,0.30g或0.30g以上的为±5。测定方法 取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再随机抽取6片精密称定各片的质量，将每片重量与平均偏重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重比较），超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。其结果如下 其中 20片的m总=9.02g ，平均偏重m=0.451g表4 片重差异比较123456质量0.440.460.460.460.440.46重量差异2.222.222.222.222.222.22由表可知，片剂质量大于0.30g，故而

13、质量差异不大于5%即可。故：片重差异符合规定。3.3.3 硬度 用硬度测定仪测定其硬度。结果：硬度从40N60N不等，硬度合格。3.3.4 脆碎度测定方法 片重为0.65g或者以下者取若干片，使其总重为6.5g；片重大于0.65g者取10片。用吹风要吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次，取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1%。应复检2次，三次的平均减失重量不得过1%，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。测定结果：无碎片 第一次称量重m1：6.78g 第二次称量重m2：6.72g 减失重量=（m1- m2）/m1 × 100%= 0.88%药典中对对乙酰氨基酚分散片剂

14、脆硬度检查减失重量不得过1%,且不得出现断裂、龟裂及粉碎的片，试验中对酰氨基酚分散片的脆碎度检查合格。 3.3.5 溶出度实验取分散片，照溶出度测定法（中华人民共和国药典（2005版）二部附录XC第二法），以稀盐酸24ml加水至1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，立即经0.8um微孔滤膜滤过，精密量取续滤液适量，加0.04%氢氧化钠稀释掉成每1ml中含对乙酰氨基酚约8ug的溶液，采用紫外-可见分光光度法，在257nm的波长处测定吸光度，按C8H9NO2的吸收系数为715计算药物溶出量。具体测定方法 ：第一步：随即选6片，分别称重，记录，标号1、2

15、、3、4、5、6。然后量取1000ml 0.1mol/L HCl溶液分别置于6个溶出杯中，分别投入6个转篮中，调整转速100r/min,溶出30分钟。然后分别用6支干燥洁净的注射器分别取10ml溶出液，用0.8um滤膜过滤，分别用1ml的移液管量取1ml试液置于25ml的容量瓶中，用0.4mol/L氢氧化钠稀释至刻度，摇匀，以0.4mol/L的氢氧化钠作参比，测定6个试液在257nm处的吸光度。表5 6片在257nm处的吸光度A及溶出度检查项目123456质量（g）0.450.450.450.450.450.45吸光度（A）0.3820.3460.3590.3360.3390.374

16、溶出度（%）75.6585.2682.1787.8086.4378.88平均溶出量82.70药典中规定对乙酰氨基酚分散片的溶出度检查规定为30min内药物溶出限度为标示量的80%，试验中测得的平均溶出量为82.70%，故，对乙酰氨基酚分散片的溶出度检查合格。3.3.6 崩解时限 取分散片置崩解时限测定仪中，开动仪器测定分散片的崩解时限，至全部崩解过筛，记录时间为26.3s。崩解时限检查合格。三 讨论与结论3.1讨论通过对阿司匹林分散片处方中崩解剂筛选试验结果分析选择交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）作为崩解剂。分散片由于要达到特定的分散效果（分散片10片，置于100ml水中振摇，在20±

17、1水中，3min应全部崩解并通过2号筛），其制备工艺一方面要有好的分散均匀性，另一方面也要达到一般制剂的要求（比如：硬度、脆碎度、外观），。因此在制备过程中可供选择的范围不大，要去准确控制处方工艺过程。处方和工艺充分考虑了各种因素的结果，制备出的分散片分散均匀性、硬度、脆碎度、外观均较好。通过比较研究得出的最优处方为A1 B2 C1. 理论上，崩解剂的加入方法应该是内、外加法崩解时限最小，崩解时限最小，而实验测得内加法崩解最快，与理论不符。出现这种现象，是因为本实验应一个人独立完成，但是由于实验条件与实验时间的限制，需要大家配合完成实验，在这个过程中，每一个人所指的软材湿度，粒度大小，压片的硬度，还有测定分散均匀性时振摇的力度与速度均不同，造成实验数据偏差，实验结果不精确，实际结果与理论不符。3.2结论实验筛选出的最优崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP），最佳处方工艺为崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）用量为药粉重的1.0%，粘合剂聚乙烯吡咯烷酮（PVP）用量为药粉重的1.0%，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）的加入方法为内加法（A1 B2 C1）.并且照最优处方制备出的阿司