恶性肿瘤高凝状态的发生机制及治疗策略

1、恶性肿瘤高凝状态的发生机制及治疗策略 【摘要】 血栓栓塞症是恶性肿瘤患者常见的并发症，是肿瘤的第二大致死原因。血栓形成是癌症始发或者复发的表现。肿瘤本身和多种因素的刺激导致凝血系统被激活，这对于肿瘤转移的影响大于对肿瘤本身。静脉血栓栓塞（VTE）及深静脉血栓形成（DVT）是肿瘤患者常见的并发症，本文讨论肿瘤与凝血系统之间病理生理学的新进展，高凝状态对肿瘤预后的影响，低分子肝素（LMWH）等抗凝药物的抗肿瘤作用机制以及临床应用前景。 【关键词】 恶性肿瘤； 高凝状态； 血栓； 低分子肝素 【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2014）03-0101-01 大量

2、的证据表明，血栓栓塞症是恶性肿瘤患者常见的并发症，是肿瘤的第二大致死原因。尸解发现，50%的恶性肿瘤患者体内有血栓形成。肿瘤患者发生血栓的危险性与多种因素相关，包括原发肿瘤的部位、病理类型、患者年龄、活动减少以及治疗措施等。本文讨论肿瘤与凝血系统之间病理生理学的新进展，高凝状态对肿瘤预后的影响，低分子肝素（LMWH）等抗凝药物的抗肿瘤作用机制以及临床应用前景。 1 高凝状态的发生机制 肿瘤患者中50%发生凝血系统的改变，其中转移瘤占90%。肿瘤患者高凝状态发生机制复杂，许多因素如急性期反应，蛋白质代谢异常，坏死，血液动力学改变能够促使癌症患者凝血系统的激活。然而，肿瘤细胞特殊的促凝机制（释放一

3、系列的肿瘤细胞产物）起主导作用，其通过多种各种方式和止血系统相互作用，基本上可分为2类：1、肿瘤细胞本身产生促凝物质、纤维蛋白溶解活性物质以及炎性因子2、直接与其他血细胞相互作用。 1.1 肿瘤细胞的促凝活性：肿瘤细胞的促凝活性多种多样，最有代表性的是织因子（TF）、癌促凝物质（CP）。TF是一个47KD的跨膜糖蛋白，它与凝血因子形成复合物。复合物TF-a通过蛋白水解激活凝血因子和X，启动外源性凝血途径，这是凝血过程启动的第一步。TF是正常的血管内皮细胞和单核巨噬细胞分泌的促凝物质，但是在正常的静息状态下这些细胞不表达TF，只有当细胞因子IL-1，TNF-a， 和细菌内毒素等的刺激下单核细胞和

4、内皮细胞上才表达TF。而肿瘤细胞是持续性表达和释放。TF刺激血管内皮生长因子表达，使血小板反应素减少，促进TF自身分泌，这些机制共同作用于机体，促使新生血管生成、肿瘤黏附、迁徙、转移。 1.2 抗凝、纤溶系统活性的抑制：肿瘤细胞在其表面可以表达纤溶系统相关的所有蛋白：组织型（t-PA）和尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA），纤溶酶原激活物抑制剂1和2（PAI-1，PAI-2）。在这些激活物中，u-PA在肿瘤器官损害中表达最广泛。据报道在肿瘤细胞的细胞膜上有特殊的PA受体（u-PAR），他们使纤溶系统的激活更方便。这些受体可能在白血病患者发生出血症状中起到了重要的作用。 1.3 细胞因子的作用：肿

5、瘤细胞可产生和分泌许多不同的炎性细胞因子，其中有些在血管内皮影响正常的抗凝系统。如细胞因子IL-1，TNF-a和细菌毒素，能使血管内皮细胞表达TF，下调血栓调制蛋白（TM），TM是凝血酶表面受体。TM-凝血酶水平的下降将导致蛋白C系统活性下降，蛋白C系统是主要的抗凝系统。而且TF表达的上调能使正常的内皮转变成容易发生血栓的血管内皮。 1.4 血小板因素：在进展期的癌症患者中可以看到血小板活性的增加，活化的血小板发生翻转，血小板生存时间缩短。肿瘤细胞通过膜之间的糖-糖识别、糖-蛋白质识别激活并进一步诱导血小板聚集（TCIPA），引起内皮细胞的收缩，有利于血栓形成和微血栓形成。已有研究证实，肿瘤细

6、胞肿瘤患者体内血小板处于被激活状态。 2 引起高凝状态的其他相关因素 抗肿瘤治疗，包括手术，激素疗法，单纯或联合化疗，中心静脉置管等导致高凝状态的发生，现在这些成为癌症患者血栓栓塞的独立危险因素。 3 抗凝药物临床应用 低分子肝素（LMWH）是癌症患者抗凝治疗的较佳选择药物，其抗凝更持久，药物间相互作用少，肝素相关性血小板减少发生率低。低分子肝素还可以抑制肿瘤生长和转移，延长肿瘤患者的生存时间。这主要是通过抑制肿瘤血管新生实现的。其可能的机制包括：1）抑制纤维蛋白的形成；2）降低组织因子水平；3）肝素可与血管源性生长因子，例如成纤维细胞生长因子和血管内皮细胞生长因子结合，使之活性降低；4）可能

7、还有其他更重要的调节机制，例如增加组织因子途径抑制物的释放和对多种基质降解酶的抑制。总之，肝素通过作用于机体的免疫系统，调节肿瘤免疫损伤以及白细胞迁移中多种细胞因子的活性而达到抗肿瘤的作用。 华法令经肝代谢，在肾功能不全的患者中亦可安全应用。尽管华法令作为长期抗凝治疗药物在临床上广泛应用于非肿瘤血栓的患者，但对于肿瘤患者而言，LMWH优于华法令。 机械预防（抗凝装置）：弹力袜、持续性气压装置可单独应用于有抗凝禁忌证的患者。静脉滤网于以下情况考虑使用：有抗凝药物应用禁忌，患者不愿意接受抗凝治疗，肺栓塞的患者基础肺功能差使得任何新出现或复发的PE将威胁生命。多次复发PE及慢性肺动脉高压。 4 总结

8、 肿瘤细胞对周围组织的侵袭、转移、形成等均可导致凝血机制的改变，各种临床治疗手段（手术、放疗、化疗、中心静脉置管、长期卧床等）加重血液高凝状态，肿瘤细胞通过直接（TF和CP）和间接（细胞因子、炎症反应、黏附素、细胞间相互作用）途径激活凝血系统，抑制纤溶系统。同时，恶性肿瘤患者血液高凝状态，直接导致了肿瘤增殖和转移等多种不良后果，缩短患者生存时间。因此，进一步研究活血药物作为标准抗癌治疗辅助用药，有望使未确诊静脉血栓的癌症患者预防血栓发生、抑制肿瘤的生长转移，从而达到防治肿瘤患者并发症及降低肿瘤患者的病死率。 参考文献 1 汤依群，钱明珍，陈建文，等.恶性肿瘤患者血流变学的检测及分析J.淮海医学，2001，19（2）：139-140 2 田斌，田忠.正常人与肿瘤患者血液流变学微循环数字成像半定量分析比较J.中国现代普通外科进展，2006，9（6）：375-376 3 黄敏，谭平.老年恶性肿瘤血液流变性及血小板的变化J.微循环学杂志，2006，16（3）：51-52 4 白丽萍.门剑龙恶