兽用抗菌药物与细菌耐

1、兽用抗菌药物与细菌耐药性 陈代杰 上海来益生物药物研究开发中心l临床抗菌药物的滥用。l作为AGP（动物生长促进剂），在动物中被大量地使用，造成人畜细菌的交叉耐药性。 抗菌药物的滥用，导致对细菌产生巨大的选择压力（selective pressure），使那些原来只占极小比例的耐药菌（10-610-9，自发突变频率），迅速繁殖。 动物很可能是一个蓄积耐药细菌，并向人体传递耐药细菌的储蓄库。 1、Antimicrobial Growth Promoters, AGPs2 、 A n t i m i c r o b i a l P e r f o r m a n c e Enhangcers，APE

2、s3、Growth-Promotion Antibiotics4、Growth-Enhancing Antibioticshttp:/ 世界卫生组织（世界卫生组织（WHO）于）于2000年在日内年在日内瓦召开会议，提出终止或尽快结束使用瓦召开会议，提出终止或尽快结束使用与目前临床应用相同结构类型的抗菌药与目前临床应用相同结构类型的抗菌药物作为物作为AGPs。 1、治疗细菌感染性疾病。2、预防细菌感染性疾病的发生。3、作为饲料添加剂，以提高饲料利用率和加快动物生长（一般能够提高饲料利用率2%4%，提高动物生长率5%10%，即被称之为抗菌生长促进剂AGPs）。 AGPs对动物的作用随着年龄的增加而

3、明显降低。 1、调节动物肠道菌群，预防或抑制病原菌的感染。2、调节动物肠道菌群，有利于饲料向合成动物脂肪或蛋白的方向转化。 饲料（碳水化合物） 单糖丙酸 乙酸合成脂肪 丁酸药物名称药物名称化学分类化学分类饲料中加量饲料中加量（mg/kg）最低抑菌浓度最低抑菌浓度 （mg/L）梭状芽孢杆菌梭状芽孢杆菌肠球菌肠球菌卑霉素卑霉素阿伏帕星阿伏帕星杆菌肽杆菌肽黄霉素黄霉素莫能菌素莫能菌素螺旋霉素螺旋霉素 泰乐菌素泰乐菌素 维及尼亚霉素维及尼亚霉素 盐霉素盐霉素 卡巴多司卡巴多司奥喹多司奥喹多司晚霉素类晚霉素类 糖肽类糖肽类 多肽类多肽类班贝霉素班贝霉素聚醚类聚醚类大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类

4、 链阳性菌素类链阳性菌素类 聚醚类聚醚类 喹诺酮类喹诺酮类 喹诺酮类喹诺酮类1840 5100 5100 125 1040 580 440 580 1560 2050 15501.250.5 0.5214180.541. 0.2580.251-0.25-1.060.075 12 0.5160.254 12 0.54 14 0.2580.5大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌2 16AGP名称名称 化学类别化学类别 用量用量 (kg) 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000卑霉素卑霉素 寡糖类寡糖类 433 1,665 2,740 670 7 91 0 阿伏帕星阿伏帕星b 糖肽

5、类糖肽类 24,117 5,690杆菌肽杆菌肽c 多肽类多肽类 13,689 7,910 8,399 8,544 3,945 63卡巴多司卡巴多司d 喹诺酮类喹诺酮类 10,012 1,181 1,985 4,153 1,803 293黄霉素黄霉素 班贝霉素类班贝霉素类 77 48 18 93 6 665 0 莫能菌素莫能菌素 离子载体类离子载体类 4,755 5,007 4,741 3,008 935 0 0 奥喹多司奥喹多司d 喹诺酮类喹诺酮类 22,483 16,213 13,486 17,595 28,445 9,344盐霉素盐霉素 离子载体类离子载体类 213 850 759 460

6、 113 0 0 螺旋霉素螺旋霉素c 大环内酯类大环内酯类 95 507 15 3 0.3 0泰乐星泰乐星c 大环内酯类大环内酯类 37,111 52,275 68,350 62,009 13,148 1,827维及尼维及尼 链阳性菌素类链阳性菌素类亚霉素亚霉素e 2,801 2,590 5,055 10,644 892 0 总量总量 115,786 93,936 105,548 107,179 49,294 12,283 0b 1995，在丹麦禁止；，在丹麦禁止；1997在欧共体通过终止。在欧共体通过终止。c 1999在欧共体通过终止。在欧共体通过终止。d 1999 由于毒性在欧共体禁止。由

7、于毒性在欧共体禁止。e 1998在丹麦禁止，在丹麦禁止， 1996在欧共体通过终在欧共体通过终止。止。 年份年份 每年屠斩的动物数量每年屠斩的动物数量 (百万百万) 家禽家禽 牛牛 猪猪1995 113.00 19.00 1996 111.50 0.79 20.53 1997 130.62 0.79 21.18 1998 129.33 0.73 22.87 1999 140.12 0.70 22.53l抗菌药物抗菌药物 化学类别化学类别 禁止（或限制）禁止（或限制） 禁止前耐药率禁止前耐药率% 禁止后耐药率禁止后耐药率%l 使用年份使用年份l卑霉素卑霉素 寡糖类寡糖类 1996限制使用限制使用

8、 卑霉素耐药率：卑霉素耐药率： 卑霉素耐药率：卑霉素耐药率：l 77.4（1996，小鸡），小鸡） 4.8 (2000，小鸡，小鸡) 由于由于1995 1996年年l 增加使用，其耐药率增加使用，其耐药率l 从从63.6上升到上升到77.4l泰乐星泰乐星 大环内酯类大环内酯类 19971998l 限制使用限制使用 红霉素耐药率：红霉素耐药率： 红霉素耐药率：红霉素耐药率：l 90 (19951997，猪，猪) 46.7（1998，猪），猪）l 76.3 (1997，小鸡，小鸡) 28.1 (1999，猪，猪)l 12.7 (2000，小鸡，小鸡)l GRE耐药率：耐药率： GRE耐药率：耐药率

9、：l 20（19951997，猪），猪） 6.0%（2000，猪），猪）l阿伏帕星阿伏帕星 糖肽类糖肽类 1995 GRE耐药率：耐药率： GRE耐药率：耐药率：l 72.7 (1995，小鸡，小鸡) 5.8（2000，小鸡），小鸡）维及尼亚维及尼亚 霉素霉素 链阳性菌素类链阳性菌素类 1998 维及尼亚霉素耐药率：维及尼亚霉素耐药率： 维及尼亚霉素耐药率：维及尼亚霉素耐药率：l 66.2 (1997，小鸡，小鸡) 33.9 (2000，小，小鸡鸡)l 由于由于19951997增加使用，增加使用，l 其耐药率从其耐药率从27.3上升到上升到66.2l结论：弯曲杆菌对各种抗菌药物的耐结论：弯曲杆

10、菌对各种抗菌药物的耐药率的增加，与抗菌药物作为药率的增加，与抗菌药物作为AGPs使使用直接有正相关性，因此，政府应该用直接有正相关性，因此，政府应该采取保守使用的政策来控制使用。采取保守使用的政策来控制使用。1、动物虽然仅用阿伏帕星作为、动物虽然仅用阿伏帕星作为AGP，但它作为糖肽类抗菌药物，但它作为糖肽类抗菌药物，与万古霉素具有交叉耐药性，因此，虽然受试人群从未用过阿伏与万古霉素具有交叉耐药性，因此，虽然受试人群从未用过阿伏帕星，但由于传递获得了阿伏帕星耐药性，因而对万古霉素也产帕星，但由于传递获得了阿伏帕星耐药性，因而对万古霉素也产生了耐药性。生了耐药性。2、从火鸡、火鸡饲养员、火鸡屠斩人

11、员和附近居民的粪便分离的、从火鸡、火鸡饲养员、火鸡屠斩人员和附近居民的粪便分离的万古霉素耐药菌的分离率都非常之高，且这些人员从来没有使用万古霉素耐药菌的分离率都非常之高，且这些人员从来没有使用过万古霉素。说明耐药基因是通过动物传递给人的。过万古霉素。说明耐药基因是通过动物传递给人的。3、在用与不用阿伏帕星作为、在用与不用阿伏帕星作为AGP的火鸡和火鸡饲养员粪便中分离的火鸡和火鸡饲养员粪便中分离的肠球菌的的肠球菌的VRE，没有显著的差异。说明这种耐药菌是通过传递，没有显著的差异。说明这种耐药菌是通过传递获得，而不是由于选择压力的缘故。获得，而不是由于选择压力的缘故。4、对从不同来源分离得到的万古

12、霉素耐药菌，进行分子生物学的、对从不同来源分离得到的万古霉素耐药菌，进行分子生物学的研究发现，其携带相似的研究发现，其携带相似的vanA耐药基因的转座子。耐药基因的转座子。 1、阿伏帕星耐药菌偶尔在屎肠球菌中发现。、阿伏帕星耐药菌偶尔在屎肠球菌中发现。2、卑霉素耐药菌仅在圈养动物中发现。、卑霉素耐药菌仅在圈养动物中发现。3、来源于焙烤小鸡的屎肠球菌对泰乐星和、来源于焙烤小鸡的屎肠球菌对泰乐星和维及尼亚霉素的耐药率比来源于其他动维及尼亚霉素的耐药率比来源于其他动物的要高，而来源于焙烤小鸡的屎肠球物的要高，而来源于焙烤小鸡的屎肠球菌和粪肠球菌对甲基盐霉素和杆菌肽的菌和粪肠球菌对甲基盐霉素和杆菌肽的

13、耐药率都比其他动物的要高。耐药率都比其他动物的要高。4、对氨苄西林的耐药性主要是存在与宠物、对氨苄西林的耐药性主要是存在与宠物中的屎肠球菌。中的屎肠球菌。5、四环素耐药菌大多存在于圈养动物中，、四环素耐药菌大多存在于圈养动物中，而依诺沙星仅在粪肠球菌中发现，但在而依诺沙星仅在粪肠球菌中发现，但在所有的动物中都有。所有的动物中都有。6、焙烤小鸡中少有对庆大霉素耐药的肠球、焙烤小鸡中少有对庆大霉素耐药的肠球菌，而在其他来源的细菌中其对庆大霉菌，而在其他来源的细菌中其对庆大霉素的耐药率很高素的耐药率很高 。1、对那些仅作为、对那些仅作为AGP使用的抗菌药物的使用的抗菌药物的耐药性，屎肠球菌的流行性比

14、粪肠球菌耐药性，屎肠球菌的流行性比粪肠球菌要高。要高。2、除少数情况外，圈养动物中对各类抗菌、除少数情况外，圈养动物中对各类抗菌药物产生耐药性的细菌比宠物中的要高。药物产生耐药性的细菌比宠物中的要高。 1、动物饲养的周期愈长，耐药率愈高，当、动物饲养的周期愈长，耐药率愈高，当饲养饲养130天时，耐药率达到天时，耐药率达到100%。2、共杀霉素刚刚批准用于临床，但动物中、共杀霉素刚刚批准用于临床，但动物中的耐药性应该引起高度重视。的耐药性应该引起高度重视。1、从牛和猪中分离的、从牛和猪中分离的377株细菌中，有株细菌中，有59株为株为载有表达载有表达-内酰胺酶质粒（对头霉素和超广谱内酰胺酶质粒（

15、对头霉素和超广谱头孢菌素类耐药），且对多种抗菌药物产生耐头孢菌素类耐药），且对多种抗菌药物产生耐药性，其耐药率为药性，其耐药率为15.6%。2、从人中分离的、从人中分离的1017株细菌中，有株细菌中，有6株为载有株为载有表达表达-内酰胺酶质粒，且对多种抗菌药物产生内酰胺酶质粒，且对多种抗菌药物产生耐药性，其耐药率为耐药性，其耐药率为0.6%。3、用、用CMY-2引物可以扩增引物可以扩增94.8%的动物来源的的动物来源的ampC基因，而人来源的基因，而人来源的ampC基因扩增为基因扩增为33%。基因结构分析表明：两者相同，且与沙。基因结构分析表明：两者相同，且与沙门氏菌中的相同，并能够传递。门氏

16、菌中的相同，并能够传递。 结论：结论： 该质粒可以在不同细菌内传递（如沙门该质粒可以在不同细菌内传递（如沙门氏菌），并可以在动物与人之间传递。氏菌），并可以在动物与人之间传递。1、从住院病人，健康志愿者、动物、农村、从住院病人，健康志愿者、动物、农村沼泽地以及益生菌等不同来源的的肠球沼泽地以及益生菌等不同来源的的肠球菌的耐药性菌中都能够检测到万古霉素菌的耐药性菌中都能够检测到万古霉素耐药基因耐药基因vanA和和vanB。2、住院病人的高达、住院病人的高达16%，而健康志愿者中，而健康志愿者中仅有仅有1个住过医院的带有基因个住过医院的带有基因vanB。3、非人源的细菌中未检测到这些耐药菌。、非人

17、源的细菌中未检测到这些耐药菌。结论：结论： 结合其他研究表明：由于美国没有使用结合其他研究表明：由于美国没有使用阿伏帕星作为阿伏帕星作为AGP，因此，其，因此，其VRE主要主要在医院而不是在环境中。这与欧洲一些在医院而不是在环境中。这与欧洲一些国家的情况有些不同。国家的情况有些不同。 1、由于大剂量使用抗生素，有可能增加病原微、由于大剂量使用抗生素，有可能增加病原微生物的耐药性，生物的耐药性，1986年瑞士禁止使用抗生素作年瑞士禁止使用抗生素作为饲料添加剂为饲料添加剂，欧洲其它国家对此进行了广泛，欧洲其它国家对此进行了广泛争论，其目的在于如何安全使用有促生长作用争论，其目的在于如何安全使用有促

18、生长作用的饲用抗生素。尽管的饲用抗生素。尽管SCAN(l996)报道表明，报道表明，没有足够证据证明饲料中使用阿伏霉素会导致没有足够证据证明饲料中使用阿伏霉素会导致微生物对人用抗生素万古霉素抗药性的增加，微生物对人用抗生素万古霉素抗药性的增加，但但1997年年4月欧盟仍禁止使用阿伏霉素月欧盟仍禁止使用阿伏霉素。经过。经过激烈讨论，激烈讨论，瑞士于瑞士于1999年禁止使用全部饲用抗年禁止使用全部饲用抗生素，只允许在家禽饲料中使用抗球虫药生素，只允许在家禽饲料中使用抗球虫药。同。同时，时，欧盟禁止使用硫酸泰乐菌素、维吉尼亚霉欧盟禁止使用硫酸泰乐菌素、维吉尼亚霉素、杆菌肤锌和螺旋霉素素、杆菌肤锌和螺

19、旋霉素。此外还将进一步禁。此外还将进一步禁止使用喹氧甲酷和卡巴氧。止使用喹氧甲酷和卡巴氧。 随着即将限制或禁止使用抗菌剂随着即将限制或禁止使用抗菌剂(至少在至少在某些特殊的生产体系中某些特殊的生产体系中)，必须开辟新的，必须开辟新的途径，来保护并提高畜禽健康、维持较途径，来保护并提高畜禽健康、维持较高的生产性能，提高营养物质的利用率，高的生产性能，提高营养物质的利用率，这一目标可以通过改善饲养环境或使用这一目标可以通过改善饲养环境或使用所谓前营养物质所谓前营养物质(Rosen,1996)如如益生菌、益生菌、益生素、有机酸、日粮纤维益生素、有机酸、日粮纤维及利用率高及利用率高的营养成分或药用植物

20、来实现。的营养成分或药用植物来实现。欧洲允许使用的饲料添加剂种类欧洲允许使用的饲料添加剂种类 促生长剂促生长剂（抗生素及其它；（抗生素及其它；1999年年1月月1日禁用）日禁用）B 抗氧化剂抗氧化剂 C 着色剂着色剂D 粘着剂粘着剂 E 诱食剂诱食剂F 防霉剂防霉剂 G 益生菌益生菌H 抗球虫药抗球虫药 I 维生素及其前体维生素及其前体J 复合酶制剂复合酶制剂K 乳化剂、稳定剂（例如有机酸）等乳化剂、稳定剂（例如有机酸）等L 徽量元素徽量元素 随着欧洲各国禁用抗生素，其它国家也将效仿。因此，随着欧洲各国禁用抗生素，其它国家也将效仿。因此，人们正在积极讨论可替代抗生素的新策略。这主要集中人们正在

21、积极讨论可替代抗生素的新策略。这主要集中在仔猪和犊牛生产方面。在仔猪和犊牛生产方面。这些方案必须以最佳的管理和这些方案必须以最佳的管理和良好的环境卫生为先决条件良好的环境卫生为先决条件，主要有，主要有: 适宜的温度适宜的温度(犊犊牛和仔猪所处的小气候牛和仔猪所处的小气候)；新鲜空气，无贼风；新鲜空气，无贼风；合合适的饲养空间，适宜的地板；适的饲养空间，适宜的地板；如果可能铺上垫草；如果可能铺上垫草；降低湿度，减少粉尘。降低湿度，减少粉尘。四环类四环类大环内大环内酯类酯类青霉素类青霉素类氨基糖苷氨基糖苷类类磺胺类磺胺类其它类其它类土霉素土霉素四环素四环素盐酸脱氧盐酸脱氧土霉素土霉素红霉素红霉素乳

22、糖酸红乳糖酸红霉素霉素青霉素青霉素苯唑青霉苯唑青霉素素苄星青霉苄星青霉素素氨苄青霉氨苄青霉素素普鲁卡因普鲁卡因青霉素青霉素硫酸卡那硫酸卡那霉素霉素硫酸庆大硫酸庆大霉素霉素硫酸双氢硫酸双氢链霉素链霉素磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺胺二甲磺胺二甲嘧啶嘧啶磺胺甲基磺胺甲基异恶唑异恶唑磺胺恶啉磺胺恶啉甲氧苄氨甲氧苄氨嘧啶嘧啶二甲氧苄二甲氧苄氨嘧啶氨嘧啶三甲氧苄三甲氧苄氨嘧啶氨嘧啶磺胺间甲磺胺间甲氧嘧啶氧嘧啶酞磺噻唑酞磺噻唑氯霉素氯霉素琥珀氯霉琥珀氯霉素素盐酸林可盐酸林可霉素霉素325393四环类：四环类： 土霉素、四环素土霉素、四环素 、 强力霉素、金霉素强力霉素、金霉素 大环内酯类：大环内酯类：吉他霉素吉他霉素

23、 、红霉素、泰乐菌素、红霉素、泰乐菌素 氨基糖苷类：氨基糖苷类：卡那霉素、庆大霉素卡那霉素、庆大霉素 、 链霉素链霉素 、 新霉素、大观霉素新霉素、大观霉素 -内酰胺类：内酰胺类：青霉素青霉素 、苄星青霉素、氨苄西林、氯唑西林、苄星青霉素、氨苄西林、氯唑西林、 普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素磺胺类：磺胺类： 磺胺米隆、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲恶唑、磺磺胺米隆、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺胺 对甲氧嘧啶、磺胺甲示唑对甲氧嘧啶、磺胺甲示唑 、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、 磺胺脒、磺胺喹恶啉、磺胺二甲氧苄嘧啶、磺胺脒、磺胺喹恶啉、磺胺二甲氧苄嘧啶、 磺胺噻唑磺胺噻唑其他：其他： 杆菌肽、蒽诺沙星、林

24、可霉素、氯霉素杆菌肽、蒽诺沙星、林可霉素、氯霉素非抗菌抗生素：非抗菌抗生素：盐霉素、伊维菌素盐霉素、伊维菌素四环类：四环类： 土霉素土霉素大环内酯类：大环内酯类：吉他霉素、磷酸泰乐菌素吉他霉素、磷酸泰乐菌素氨基糖苷类：氨基糖苷类：庆大霉素、小诺霉素、安普霉素庆大霉素、小诺霉素、安普霉素 -内酰胺类：内酰胺类：苄星邻氯青霉素、氨苄青霉素、氨苄苄星邻氯青霉素、氨苄青霉素、氨苄 西林、海他西林西林、海他西林磺胺类：磺胺类：磺胺间甲氧嘧啶、磺胺氯达嗪磺胺间甲氧嘧啶、磺胺氯达嗪 沙星类：沙星类：环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、洛美沙环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、洛美沙 星、沙拉沙星、二氟沙星、达氟沙星、星、沙拉沙星、二氟沙星、达氟沙星、其他：其他： 甲砜霉素、诺西肽、粘菌素甲砜霉素、诺西肽、粘菌素非抗菌抗生素：非抗菌抗生素：马杜霉素、阿维菌素、莫能菌素、马杜霉素、阿维菌素、莫能菌素、 海南霉素、越霉素海南霉素、越霉