溶出度方法的建立与验证

1、溶出度方法的建立与验证溶仪物理尺寸及材质耍求 依据中国药典2015版四部 转篮：包含篮体、篮轴，材质:不锈钢或其他惰性材料：万孔一网丝径0.28mm±0.03mm：网.0.4mm±0.04mm（相巧丁40目）；传篮内径20.2mm±1.0mm：篮釉9.75±0.35mm,转篮盖I：通/1孔2.0±0.5mm 溶小杯:硬质玻璃或惰性材料;底部半球形,1000ml,内径102±4mm,囤柱体部分内径最大值叮最小值之差不超过0.5mm：高度185±20mm,溶出杯上盖子有适宜的空，中心孔装篮轴,其余孔取样或测温度用洛出仪物理尺寸及

2、材质要求 架:搅拌桨下端及桨叶部分可涂适当的惰性材料（PTFE）：桨杆对称度：左侧桨叶和行侧架叶尺寸相差不超过0.5mm,搅拌桨旋转时，左右桨叶的两个远端摆动幅度不得超过0.5mm 小杯法（第三法）桨杆上部直径9.75±O.35mm：桨杆下部直彳仝6±0.2mm,溶出林250ml，内汴62±3mm,高度126±6mm 第四法：桨碟法搅拌桨、溶出杯同第二法，增加一套网碟装置 第五法:转简法溶出杯同第、第二法，搅拌桨用转筒代捽。架及转筒均由不锈钢制备。溶出仪物理尺寸及材质要求 沉降蓝金属丝（用于防止胶囊的漂浮）：耐酸、耐腐蚀药物溶出度仪机械验证药物溶;11度

3、仪机械验i【E指导原则2016年78号文仅限于第一法和第二法装置的验证验证项目工具验证方法技术要求外观II测目测杯体光滑,无凹陷或凸起,无划痕、裂痕、戏渣等缺陷。篮体无锈蚀,无网眼堵塞或网线伸出,无网眼或篮体变形等现豪1篮（桨）轴上锈蚀，桨而涂层（Teflon或其他涂层）光滑、无脱落。药物溶出度仪机械验证验证项目工具会证方法技术要求水平度水：能加字仪功字仪数T-衫数度卸卜所有篮（桨）轴，关闭水浴。将数字水平仪放在溶出杯的水平面板1.景，记录数值1;再从与之垂更方向的水平而板上测量,记录数值2川调1溶出化底血的螺丝改善溶出收仪的水平度.两次测量的数值均不得超出05°篮1轴垂直度水；能用

4、字仪功字仪数丫名数度装上篮时将数字水平仪紧明篮（桨）轴的侧而测量垂直度记录算1:II.、'曰（，轴旋转90测量垂直度，记录数值2。两次测量的数值均不得超出90.0±0.5°药物溶出度仪机械验肝验证项目工具验证方法技术要求出叮为同度溶杯篮1釉轴仃分衣：中心度4规：k他测距仪在消出杯II柱体内的篮便MI-.卜各取个点.以篮（桨）轴为中1,1,出杯内喉距离的变化，火枝征溶出-11|.Ill个测：.1M；上狷杯上缘男小测量点位于得出杯1耳柱体内靠近篮（桨叶）上力"每个港出杯在2个点测的最大值与最小值之勺不得超出2.0mmcIff垂度溶杯直数字水平仪：多功诙数字加度

5、仪将数字水平仪槃贴溶出杯内壁（避他触及溶出杯底部圆弧部分）测量垂直度3记录数值1；再将比水平仪沿内51、90:则H，汜录数值2.每个溶出杯两次测昂的数值勺不得超出90.0±1.0通过r垂直度与同鞘皿证的篮，事削酒出杯，筹ih的位置对应,不可随意安装药物溶出度仪机械验证验证项目工具验证方法技术要求篮<轴动小表将篮顶部（弟叶）卜）20mm的位月卜'一，卜1人1州血按住院特按通MK（桨TillVk50rminlMi：,；./J：15s.i.j.'.IlI：的最大值与最小值之每根篮（桨）轴测量的最大宿与最小值之酉不得超出i.qmm篮摆动分百表在篮卜缘处测吊:。篮轴以每分

6、钟50转施转时S把1tU5秒，每个篮测量的最大值与最小值之差不得超出1.0mm最大值与最小II.一柏出1.0mm通过了摆动验证的篮应编号,在进行溶出度试验时，应将各篮放在原已通过验证的位置上，保持q固定装置的相对位置不变。药物溶出度仪机械验证验证项目工具验证方法技术要求潍度一篮深内沟槽游标卡尺;设计好的深度计测审每个溶出杵内篮（桨）1.-1;（；这个侍次都是操作r的25mm+2mm篮（桨】轴转速转速计用转速计进行测盘,将篮（桨）轴的转速设定在50（100）rmin-lt连续记录60s50(100)±4%nVuvii!<温度计待温度悯定后,测定各溶出杯内溶出介质的温度。(37&#

7、177;0.5)ac药物溶出度仪机械验证验证项目工具验证方法技术要求振动振动仪后动旋转按钮，使篮（桨）袖分别以50、100.200rmin-1转，.用量溶出杯的水平面板上在X、Y和Z二个方向的振动情极记录振动仪显不的速度、加速度、位移和对应的频率数值Q华代装置应保持平设,均不应产生明桩的晃动或振动（包括所处的环境）药物溶出度仪机械验证溶出仪机械验证参数列表验证参数测量点技术要求溶出度仪水平度溶匕度仪水平面板，在两个立宣弓闫分别汨量<0.5*籥（桨）轴垂直度紧贴篮（蔡）轴，在夹角为90的两个方向分别测至90.0010.50溶出杯垂直度紧贴行壁，在夹侑为90的两个方向分别测量9O.OA

8、77;l.O0溶出杯与盛（茶）轴上都测成点：靠近溶出杯上绿S2Qmm同郁度卜部测量点：靠近篮（桨叶）上方（圆柱依部分）签一Q轴摆动唐（芸叶）上方约20mm曲摆动篮底部边缭sl.Omm篮（桨深度篮（桨）下终年杯底部2512mm线XQ轴转速篮（桨）轴14%溶出杯内温度J溶出杯内37c±0.5C药物溶出度仪机械验证常见验证工具，百分表、杠杆百分表专用百分表卡尺-涌定转杆到杯壁的距离药物溶出度仪机械验证常见验证工具特殊游标卡尺，或其他具测定篮底或桨底到杯的距离振动仪一可进行三维方向测定，测定振动的位移、加速特性与频率药物溶出度仪机械验证常见验证工具成套商品器具国外药物溶出度仪机械验证成套商品

9、器具常见验证工具国产天大天发科技有限公司成套验证器具普及型：约1万元数字WiFi网络型：约9万元溶出仪机械验证记录表篮法（供参考）日期记录员，+,溶出.度仪.生产荷一二缰号不外号.登如3叭,工工耳叫电方保Q技术要取2结果“灌出度仪水平如a帏幅角伐於立南出度快的水平面板上，衣两个算方向上及懂,65、1.2.。望检“如a为占然柏，在吴角为W的两个方向分别测量90.bx0.5"轴是否垂亘：（YN）.轴115H1：色!52：.轴2位用1：一位流入_'轴3位*1：._位图?：轴4位X1：._位贵2：_,1281：_位图2：_-轴6位片1:_位苣2:_小占杯壁，在夹角为即的两个方向分别砥

10、-90b±lg1.2.'3.4.35._e.“三蓝修a上部川里自与F部4.031m.上的谶怠12d3.4.5.6下砌於怠：。1.2.，3.4.5.6溶出仪机械验证记录表篮法（供参考）缪加工具“属量点N技木要求*结果-Eppp3a.胸0a>p篮幽办p篮上缰约20mm.<1.0mm-I. 2,J. 4S6"篮摆加3笨底部边治<10mm»1.13._4_5.6“23深度一望不缰25±2nux>*、1.23.4,5.6>篮渊专*Pp4250rpm'1.23.4，5.6lOOrpmy1.2/3.45.6博上杯内温度/2

11、力出杯内、37t*05t>I. 2J. 4川S_6_溶出仪机械验证记浆衣桨法（供参考）日期记录员，一将出度仪，生产标型号序列号_r线工技术技京一结果.落出度仅蛀*2将倾角仪放在港出宸仪的水平面板上，在两个垂直万I5|上潸景4.5J1.2.架海豕直照6姗桨脑，在夹角为W的两个方砒别测«，900#±0.5V轴是否年青：YN）-1轴1©贵1：竹*2：-1位温1：值富2：_轴3位！81:_位匿2:_轴4位贸1:位B!2:.位看I：一位152：_，轴6粒君h2：涔出杯看!如3雌杯壁，在夹角为W的两个方向分别测«为07lg1.1，34'56a澹出品与桨

12、恤同轴层-a上部测点与下蜩姬点<2.0mm*上物隆点1.2.，3，.，5.6»下就测袋点1.1，1.<56溶出仪机械验证记录表桨法（供参考）终如工县决量点.技术要求，结果一桨轴摆动。桨上缘约20mm.Wl.Omm71.2.a3.4.5.6桨深度桨下缘“25±2mm-1.2.a3.4.>>5.6.“物够还3上4350rpm1.2.3.4.5.6lOOrpma1.2.，3.4.>>56液il杯内，3港出杯内37t>0.5七“1.2._3.4.5.6.a溶出仪机械验证周期溶出度仪在安装、移动、维修后,均应对其进行机械险证。通常每6个月沙佥

13、证次,也可根据仪器使用情况进彳相应的调整。新型溶出仪 自动取样、自动补液 每个溶出杯有温度探头，每个溶出杯有摄像头，将溶出过程录像 空心搅拌桨（内通氨气以除去溶出介质中的氧气） 原位光纤在线溶出仪，实时检测溶出数据。采用光纤溶出仪时，应排除辅料的干扰,可以采用设定参比波长等方法消除。该类溶出仪I.要用于溶出曲线、缓释制剂溶出度的测定溶出度与株放度测定法（2015版药典四部） 溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制齐IJ在规定条件下溶出的速率和程度 溶出度与释放度有啥区别： 在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度溶出度与称放度测定法（2015版药典四部） 测定法 第

14、一法篮法和第：法桨法：适用于普通制剂、夕爰控杆制剂、肠溶制剂 其中肠溶制剂乂分为方法1方法2， 第三法小杯法适用于普通邮M缓控释网彳 第四法桨碟法适用于透皮贴剂 第”法转筒法适用于透皮贴剂溶出度与株放度测定法（2015版药典四部） 肠溶制剂方法1方法2的X别检测项目方法1方法2酸中溶出取O.lmol/L*酸溶液7somI除另有规定外，量取0.1m量（或按照相应品种的规。I/L懿酸溶液900m1（或按照相定）,置溶出杯中，依法应品种的规定），注入每个测定溶出杯中依法测定缓冲液中溶在上述酸液中，加入相疼酸液倒拽,加入已普制好的出量应的减性溶液，使制成所缓冲液,依法测定需要的缓冲液,依法测定区别不倒

15、拽前面所用的酸性介倒掉前面所用的酸性介质质溶出度与释放度测定法注意事项（2015版药典四部） 1避免供试品方而产生气泡 2实际取样时间*j规定时间的差计6件过土2% 3取样位置应&转篮或桨叶顶端至液面的中点.距溶出杯内壁10mm处- 4溶出介质加入到溶出杯中的体枳4规定体枳的偏差 应在土1%范围之内：5多次取样时，所M取溶出介质的体枳Z和应在溶出介质的1%之内，如超过总体枳的1%时，应及时补充相同体积的温度为37±0.5的溶出介质，或在计算时加以校正）溶出度与释放度测定法注意事项（2015版药典四部）肖6杯中完成取样的时间应在1分钟内.自取样至滤过应在30杪内完成。为什么把时

16、间规定这么严呢?溶出度与释放度测定法注意事项（2015版药典四部） 注意第三法小杯法与第一法、第二法的区别: 桨叶底部距溶杯的内底部15mm±2mm （大杯25mm±2mm） 取样位置应在桨叶顶端至液面的中点,距溶出杯内壁6mm处（人杯10mm）溶出度与释放度测定法注意事项（2015版药典四部） 一点个人思考 多次取样时,应及时补充相同体积的温度为37+05c的溶出介质.或在计算时加以校正 多次取样，尽管可以肃激并在计算时校篇修限可能减少取样原因？取样时,已经溶出的API,川以测量，但是没有溶出的颗粒被弁去,没有补回溶出杯中,补回去只是溶出介质,这样会给计算带来误差溶出度与

17、释放度测定法注意事项（2015版药典四部） 1当品种项下规定需要使用沉降装置时,可将胶囊剂（或漂浮制剂）先装入规定的沉降装置内：品种项下未规定使用沉降装置时，如胶囊剂浮于液面,可用小段耐腐蚀的细金属丝轻绕于胶囊外壳。 2溶出介质应使用各品种项下规定的溶；I；介质.除另行规定外，室温下体枳为900mL并应新鲜配制和经脱气处理； 3如果溶；1;介质为缓冲液，节需要调节pH值时，般调汽pH值至规定pH值±0.05之内。 4除另有规定外，颗粒剂或干混悬剂的投样应在溶出介质表面分散投样，避免集中投样。溶出度与释放度测定法注意事项（2015版药典四部） （5）如胶囊壳对分析有干扰，应取不少于6粒

18、胶囊.除尽内容物后.史一个溶出杯内，按该品种项下规定的分析方法测定空胶囊的T均值，作必要的校正。如校正值大于标未量的25%,试脸无效。如校正值不大于标示量的2%,可忽略不计，溶出度与释放度结果判定（2015版药典四部）普通制剂符合下述条件之一者,可判为符合规定，（1）6片（粒、袋）中，每片（粒、袋）的溶出按标示，计算，均不低于规定限度（Q）,（2）6片（粒、袋）中，如有12片（粒.袋）低于Q.但不低于Q-1。%.且其平均溶出量不低于Q，（3）6片（粒、袋）中.有12片（粒、袋）低于Q,其中仅有1片（的.袋）低于Q-10%,但不低于Q-20%.且其平均溶出融不低于Q时,应另取6片粒、袋）复试初、

19、复试的12片（粒、袋）中有13片（粒、袋）低于Q,其中仅有1片（粒.袋）低于Q-10%.但不低于Q-20%,且其平均溶出发不低于Q.以上结果判断中所示的10%、20%是指相对于标示量的百分率（）溶出度与释放度结果判定（2015版药典四部） 缓鞋制剂或控触制剂除另有规定外.符合下述条件之一者，可判为符合规定： （1）6片粒）中,每片粒）在每个时间/测得的将出量按标示量计标.均未超出规定范围； （2）6片粒）中，在每个时间点测得的溶出量.如有1-2片（粒）超出规定范围，但未超出规定范困的10%.旦在每个时向点测得的平均溶出空未超出规定范围； （3）6片粒）中，在每个时间点测得的溶出云，如有12片（

20、粒）超出规定范围，其中仅有1片（粒）超出规定范国的10%,但未超出规定花国的20%,且其平均溶出三未超出规定范国，应另取6片（粒）星试；初、M试的12片（粒）中，在每个时间点测得的溶出量，如有13片（粒）超出疵尼范围，其中仅有1片（粒）超出规定也（1忖10%,但未超出规定范围的20%,且其平均溶出量未超出规定范围. 以上结果判断中所示印出规定范国的10%,20%是指相对于标示H的百分率（%）.其中超出规定范围10%是指：个时间点测得的溶出量不低于低限的一10%,或不超过高限的10%;每个时间点测得溶出员应包括最终时间.得的溶出量：溶出度与释放度结果判定（2015版药典四部） 物后制剂除另有规定

21、外,行合下法条件之一者，可判为行合规定. 酸中溶出艮 （116片（粒）中.岳片（股）的溶出量均不大于标示量的10: 12）6片（粒）率，有12片1私大于1。%,但其平均溶出呈不大于W. 缓冲酒巾搭出世（1）6片粒申，每片（粒）的活出国标标示另计算均不低干规定限度（Q）:除另有规定外，Q应为标示廿仔70 6片（粒）中仅有12片（粒）低于“但不低于。且其平均溶出里不低于Q 6产（粒）中切有12片（粒）R于Q，其中仅有1片（'苞）低于。1。I,但不低于020"且真平均溶出史不低于O时,应另宙6片（病）复试；初、复送的12片：药）0有17片（粒）低于Q.甘中仅有1片（粒）低于Q-1内

22、，但不低于Q-20%,且其平均溶出泉不低于Q. 以上结果判折中所示的10%、是指相对于标示量的百分率（9i1溶出度试验方法的开发溶出试验的目的和意义溶出度试脸贯穿r整个仿制药研发和商品化生产过程。既是仿制药研发的关键参考指标,也是一致性评价的聿要环节,同时是产品质量控制和生产工艺考察的重要段C常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性。普通口服固体制剂,可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线（不局限于四条）相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效,但该法可降低两者出现临床;Jr效差异的风险溶出度试

23、验方法的开发溶出实验装置选择的考虑对于非崩解型药物，采用篮法比较好，对于崩解型药物,如果选择篮法,需要考虑溶出过程中,篮孔的通透性,如果辅料特别是胶质成分、:药影响转篮的通透性，应考虑桨法制剂中含有难以溶解、难以扩散的成分.选择桨法时于易漂浮的制剂，如果无篮孔堵塞现象，般选择篮法小杯法,般用于低规格制剂，当溶出汽浓度低,般检测方法无法准确检测溶出量的时使用。溶出度试验方法的开发一确定转速桨法股50-75转.推荐50转篮法般50100转，推荐100转小杯法适用于小剂量片剂,般3550转,推荐35转一股认为流体力学效应篮法lOOrpm、桨法50rpm=小杯法35rpm转速低于25rpm或者大于15

24、0rpm，通常是不可以的中国药典五种溶出装置:篮法、桨法、小杯法、桨蝶法、转筒法美国药咖增加两种方法：流通池法、往复筒法此外沉降蓝、金属丝,用于易漂浮的制剂 二确定溶出介质 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度.推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。 溶出介质的选择应充分考虑pH侪、缓冲猛、表面活性剂等对原料药溶触性以及稳定性的影响 药物的pH-溶解度和线的测定应在37±甘。下进行pH测定选择pKa附近.一般选择pHpKa：pH=pKa±lipH=l；pH=7.5,每4pH处的溶解度至少测定三次a溶出度试验方法的开发 二确定溶出介质 应考察药物访同pH值溶出介质中的溶解度，推

25、荐绘制药物的pH溶解度曲线。 溶出介质的选择应充分考虑pH值、缓冲盐、表面活件剂等对原I-斗药溶解性以及稳定性的影响 不同pH介质的常规选用pH值溶出介质1.0-2.2盐酸溶液3.0-4.5醋酸盐缓冲液4.5-6.0醋酸盐或磷酸盐媛冲液6.0-8.0磷酸盐缓冲液人体胃肠道pH部位pH门1-4卜二指肠4-6空物6-7回肠6.5-7.5盲的右结肠左结肠/直肠5.5-7.S6.1-7.5溶出度试验方法的开发 二常用的溶出介质 PHL2的盐酸溶液 PH4.5的缓冲液 pH6.8的缓冲液 必要时，加入卜二烷基硫酸钠或聚山梨酯80 一般不推荐加打机溶剂水适宜于溶解度对pH不敏感的药物,同时要考虑水的表面张

26、力对药物溶出的影响 水的pH波动范围宽.不适宜pH依赖型药物 考虑到离子强度对卜药物溶出的影响，可加入氯化钠 休枳一般选择500ml、900ml或1000ml 小杯法15O25Oml 介蜀体积是指20c25c变温柿体枳,应当准确全土1%溶出度试验方法的开发。 漏槽条件痣声 何为漏槽条件？为什么要满足漏槽条件？a 简单的说就是你做溶出所用的溶出介质最大能溶解你制剂规格的3倍量，你片子含药lOOmg,你介质就得溶解300mg溶出度测定原理是模仿体内生理条件的,以保证制剂体内外有很好的相关性。药物在体内溶解后即被吸收，这可以促进药物特别是难溶性药物向溶解一一吸收方向进彳J.所以如果溶出度实验时溶出介

27、顺量太少，就会上形成饱和溶液而影响药物继续溶出，这与体内情况不符,因此提出漏椭条件的概念溶出度试验方法的开发 溶出介质制备方法盐酸溶液的配制取表中规定量的盐酸.用水稀释至1000ml,摇匀，即得pH值1.01.21.31.41.51.61.71.81.92.02.12.2盐酸(ml)9.007.656.054.793.732.922.341.841.461.170.920.70醋酸盐缓冲液取表中加定物质的取样量.用水溶解井村糅至1000ml.据匀即得。pH值3.84.04.55.55.8醋酸钠取样量0.671.222.995.986.232moi/I醋酸溶液取样量(ml)22.620.514.

28、03.02.12moi/L醋酸溶液:取冰酶酸120.0g(114ml)用水稀驿至1000mL摇匀，即得，:溶出度试验方法的开发溶出介质制备方法磷酸盐缓冲液 %0.2mol/Lfl|:氢钾溶液250ml与表中规定的O.2mol/L中乳化钠溶液混合，用水桶释毂000E。摇匀,即得 0.2mol/L磷酸乜仲溶液：取磷酸氢钾27.228,加水溶解并稀糅至lOOOmlo 0.2mol/64氧化钠溶液：取可氧化讷8.00g,加水溶解件稀择至1000mlpH值4.55.55.86.06.26.46.60.2mol/L短氧化钠溶液(ml)09.018.028.040.558.082.0pH值6.87.07.2

29、7.47.67.88.00.2mol/l氢然化缺溶液(ml)112.0145.5173.5195.5212.0222.5230.5溶出度试验方法的开发溶出介质制备方法以I二为推荐采用的溶出介质配制方法,如有必要,例f究者也可根据具体情况采用其他的溶出介质以及相应的配制方法。溶出条件的优化在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出fi均达不到85%时,可优化溶出条件,亶至出现一种溶出介质达到85%以上。优化顺序为岛转速加入适景的发制活件剂、一等添加物. 添加陶,不容影响定俄测定 表面活性剂浓度推荐在oqi3lo%（w/v）范围内依次递增，特殊品种可适度增加浓度某些特殊药品的溶出介质可使用人.自液

30、和人门物液。 对于硬胶囊、软胶囊和明胶包衣的片加，可以在溶出介质中如a定量的帆，以免由F明股质后影响药物的溶出和释放溶出度试验方法的开发聚乙二醇辛基珠基嵌titonxlOO*3.2空状态下人工胃液的蛆成（KHnJOOS）人工W液能分班化纳0.6«牯*2.igTritonX1000.3g去高水加至300ml013空腹条件下人工肠液的蛆成（溶出研究中推特的介质体积为IL）（Kkin2OQS）人工肠液（卜1SSIF）如成牛修胆微钠3mmol/L0.75tnmc)PL3.9gKO工7gNaOH*pH至a5去由干水MSIL 溶出介质pH确定原则 根据体内吸收部位的pH环境，药物溶解度对pH的敏

31、感性、药物的稳定性、药物对胃肠道的刺激性和副反应,来选择合适的pH值 当采用PH7.5以上溶出介质进行试救时，应提供充分的依据，股不使用pH超过8.0的溶出介质。溶出度试验方法的开发 溶出介质脱气 煮沸法 减压法：先加热到41C,再减压抽滤 超声脱气 氮气脱气效果最好、速度最快，但成本高 先脱气，再配制溶出试验取样时间点的确定取样时间一般为5的整倍数速释时间般15分钟：快速溶出制剂3060分钟BCSII类第1点15min：第2点30、45、60min溶出度试验方法的开发溶出度限度Q的确定考虑到含量般为90-110%,溶出限度般为小于85%的整数值,一般为5的倍数,溶出限度通常不小于70%点法Q

32、值BCSI、1110=80-85%BCSII类Q=70-85%溶出度限度Q的确定*点法Q的确定-点法就是指质量标准中只有一个取样时间点迪康的安斯菲、安可妥都是这种。根据溶出曲线确定溶出大值减15%（含应接近100%）该溶出值个位数向下修约成5的倍数例：溶出大值为97%,减15%为8然，修约为80%溶出度试验方法的开发溶;I；度限度Q的确定两点法Q的确定两点法也就是说在质量标准中,有两个时间取样点第一点不宜溶出太快的制剂,第点应不得超过某溶出值不宜溶出太慢的制剂,第点应不得低于某溶出值或者设定溶出范围：一%第二点可参照,点法溶出度限度Q的确定多点法Q的确定上点法也就是说在质量标准中,宥多伸f向取

33、样点，至少用3个取样哂点：多用于缓择制剂。突释期、平稳释放期、释放完毕期时间点数3时间点的设定应能描述释放曲线的轮廓，限度各时间点的溶出限度区间应不超过20%,相邻点溶出区间交叉应不超过10%溶出度试验方法的开发溶出度限度Q的确定多点法Q的确定彩点法也就是说在质晕标准中,有名布底向取样点,至少用3卜以年时间点；多用干缓择制剂。缓释制剂举例布洛芬缓择收囊（2015版Ch.P）溶出实验装置第一法篮法溶出介质磷酸船缓冲液900eIpH6.0±0.05转速30rpmf为什么这么低?）取样时间点溶出限度Q每次取样量5ml1小时10-35%2小时25-55%4小时50-80%7小时75%以上溶出

34、度限度Q的确定多点法Q的确定多力:法也就是说在质量标准中,有多俏雌I取样点，至少用3个取样呻点：多用于缓择制剂。缓杼口、例-氨茶碳I：（2015版Ch.P）溶出实验装置1第一法篮法溶出介质盐酸溶液24今1000ml：体积1000mlpH族性转速SOrpm每次取液量10ml取样时间点溶出限度值2小时25-45%4小时35-55%6小时50%溶出度试验方法的开发测溶出度I时取样时间的确定（这里是指单.个点）根据溶出曲线确定溶出最大值减5%的时间.个位数向上遗至5的倍数.例：18min->20min以样时向与溶生曲线的拐点位置相距姣近，溶出度取样时间常选择溶出曲线的拐点处后推1020分铐，妇果

35、际闾较长或太短.可通过适当提高或减低转速等手段重新测定溶出曲线。单.点溶出度的计算公式（次取样）1CX介质总体积X稀释倍数A100%标示量（规格）CX介质怠体积X稀稗倍数2x100%测定片的片重X含量百分数C表示测定取出溶出液按照规定方法测得的溶液浓度公式2中含量门分数:公片重差异下的20片片子,研磨成细粉,混介均匀后，测得粉末的白.分含量溶出曲线的测定-区分力概念1 溶出曲线要有区分力：对影响制剂溶出因索的分那能2 落一度实验要能反映制剂处方、12艺的变化当制剂的处方、I之发生剧烈变化时,溶出度或溶出Illi线没白.明故变化.百分力不够，当处方、I：艺稍有变化，溶出曲线变化过大，说明溶出度实

36、验方法区分力过颇最理题溶出度检查方法应可潮峥可能影响产品生物利用度的处方、I.艺等方面的改变。3 ”个具有良好分辨力的溶出度检杳方法对保证和控制药品批间淋鼠的一女性有重要作尿禅行处方筛选和工艺研究阶段，以及在与原研,品进行溶出行为对比研究时，选择个具有良好分辨力的溶出度检查方法对研究和技术评价有可要作用。同时，药品获准上市后发生变更时,个具有良好分析力的溶出度检杳方法对变更JUfii对比研元匚行重要作用4当表面活性剂量过高或者增溶能力太强时，泳;I:介质就可能无法区分不同品型或不同粒径药物制剂间的差异5后面会讲到溶tH试麴方法分辨力验证溶出曲线的测定考察不同装置（篮法、桨法）；不同传速（5CM

37、00转）；不同pH溶出介质,在不同时间取样的溶出百分率,般选择4中溶出介质pH1.2：pH4.5：pH6.8：水:测定时间点的选择取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时进行测定。如果在某时间点己溶出完毕.之后的点可以忽略2,溶出曲线考察截止时间点的选择以下任何个条件均可作为考察截止时间点选择的依据。（1）连续两点溶出量均达85%以上,且差值在5%以内。一般在酸性溶出介质（pHl.O3.0）中考察时间不超过2小时（2）任其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。（3）缓控群制剂为24小时溶出曲线的测定最终确定取样时间点：应该能够覆盖初溶、

38、快速溶;k溶山完毕二个阶段下列哪个取样时间i殳口更介理？0204060溶出曲线的测定典型的溶出曲线溶出曲线的测定1.3用光纤实时溶出仪测定适用范围被测定组分应在紫外-可见光区有吸收吸光度在仪器测定的线性范围内X形剂没有明显干扰，或通过计算可以消除溶出速度快慢的制剂上海富科思公司F0DT-601溶出曲线的测定累计溶出的计算:多次取样，锤次取样后,及时补液心.（皿乂CLIV3尤松芝后的K宏/出牌七M<*«LIV,彳Xt1角京t（“仪，£-质）3,白分林：溶出曲线的测定-累积溶出计算实例:累计溶出的计算:彩次取样，每次取样后，及时补液XrKWAMttff.”女” 10mon

39、«.介1000ml.次Mioml. 一0K，0*»»*.,310000uoOOOml«200K«20u(pnl 二rua次出.T800uOO*mDQ3，M| ARM1MOOuoziOOOmlO%M.Ou9lvnl :.Q852Nge.*,6l«WIt.Mt;"2G一to_imn|mmutoro上图模糊不清，如需要弄清楚、弄明白、会后找我溶出曲线的测定累计溶出的计算:名次取样，年次取样后,及时补液累积溶出的计算软件E:4业I八刀能正交表及统“,软件F0分析公式il孰溶;I；度的il嵬软件.xlsx该软件可用于多取样点累积溶出度

40、的计算还可以用于f2因子的计算两条溶出曲线的比较差片因子fl比较法略重点介绍I卜模型依赖法中的相似因子”2）法。/i=50xlogIO100Rt为时间参比样品平均溶出量;RLDTt为t时间受试样品平均溶出量:Testn为取样时间点的个数，两条溶出曲线的比较采用f2因子法的适用条件最适介采用37个或更多取样点且应满足下列条件:取样点在3个以上，溶出85%之后只能选个点一般15分钟点必选两条溶出曲线测试条件完全相同两条溶出曲线的取样时间点相同第1个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过20%,自第2个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过10%o比制剂J受试制剂都在15分钟内溶;I:达到85%

41、时,勿需进行溶出皿线比较，可以认为两条曲线相似适介同剂型、同规格的比较两条溶出曲线的比较实例 f2计算举例例1例2取样时间（in）%溶出取样时间（min）%溶出量片AC比）片B（受试）片人（参比）片B（受试）108794101716159699153128209999204844301009930666045101994587866010199609088需要计J|f2?需要计Hf2?f2（n=）f2（«=?）两条溶出曲线的比较实例2f2计算例3例4取样时间（lirO»溶出取样时间（In）*溶出MAOtt)片B（受试）片人（比）片B（受试）1029341087551S384

42、115967230636420998545807930100976095914510110290979560101103需要计算行?U鬟计算fz?fl(lF?)fl(n=?)两条溶出曲线的比较EXCEL智能计算表格24 1JI28而8:n世_1大a前面我介绍过的软件，需耍软件的找我溶出曲线的比较 当溶出曲线不能采用相似因子（f2）法比较时，可采用其他适宜的比较法,但在使用时应给一充分论证。溶出曲线的研究比较实例 埃索美拉叫镁肠溶片溶出曲线相似性评价 评价自研制剂与酚比制剂（RLD）体外溶出行为的相 依据中国药典质量标准建立漏出度检查法和海效液相色谱（HP©测定方法 对所处立的HPLC

43、方法，按照ICH要求进行方法学验证 溶出介质:pH1.2tk液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8冲液 pHL2盐酸溶液（2h）LjpH6,0瞬酸扰缓冲液 pH1.2盐酸溶液（2h）与pH6.8磷酸盐缓冲液 纯化水 转逑50rpm:lOOrpm注法.溶出介质1000ml 3批自研制剂和RLD进行溶出行为比北溶出曲线的研窕比较实例埃索美拉叫镁肠溶片溶I山III线相似性评价溶出介顺的足制A：O.lmol/L盐酸溶液：盐幡9mlTlOOOmlB：pH4.5i；盐缓冲液:取O.2mol/L磷酸小I；250ml,用水桶林至lOOOmhC：pH6.8脩限盐缓冲液:O.2mol/L储酸:氢钾250ml,加0

44、.2mol/L履氧化钠112.0mL加水至1000mlDsE：先用O.lmol/LJ300nl泡2h.克去夜后,再加入pH6.0：1：；I,<1000mlu以0.2mol/L璘酸二11；250ml加入0.2mol/L府气氧化钠28.0ml,用水稀择至1000ml）：属干肠溶方法2F、G：O.lmol/L盅酸溶液300ml浸泡2h后加入0.086mol/L埼酸农:钠溶液700mlpH6.8比眄溶,11H纯化水溶出曲线的研窕比较实例 埃索美拉噗镁肠溶片溶出曲线相似性评价 测定法 色谱条件与系统适用性实验 以十八烷基硅烷健含硅胶为城制,以乙脚磷酸盐缓冲液（pH73）（何1000ml中含瞬酸二注

45、钠10.5mmol与磷酸乳二仙30mmol）水（35:50:15）为流动相流速L0ml/min.一温40aC,ill杆吊20M.检测波长302nm艾司奥关拉畦峰保解时间应不小于3.5min,论塔板数按一可臬3m时不低2000。 取Ff及供试液制备：按规定的时间点以10ml溶身液并回补介质10ml.样品滤过，精密吊取续滤液5nli0箱密加入0.25mol/L氢氧化钠溶液1ml,摇匀，作为供试品溶液. 精密称取奥夹拉畦对照品适量,用pH6,8璘酸盐缓冲液稀释制备成20Ug/ml的溶液.再莉密吊取5ml.精密加入O.25mol/L氢气化钠溶液1.0mL混匀，作为对照品作液分别取上述对照品溶液和供试品

46、溶液各20必注入液相色谱仪,记录色谱图（图1）,按外标法以峰面积计算名的匐点的溶出度,并鼻算累积溶出度,绘制潜出曲线图.溶出曲线的研究比较实例埃索美拉哇铁肠溶片溶出试验方法列发溶出曲线的研究比较实例系统实睑图I艾司奥美拉理铁高效液相色谱图注:A空门辅料溶液;煦MffiF液;C供试从溶液方法溶出条件取样时间点min考察目标ApHl.2盐酸.lOOfpm120考察机阵功满高壮者自内管放星BpH4.5磷酸经缓冲液，lOOrprn120考察中老年入群皆内释放匣CpH68谜残在缓衿液,lOOrpni5、10、15、30.45、60考察在场内药物滁放迳DpHl.2盐画2hMpH6.0倩酸盐缓冲液.，Orp

47、m15、30.45、60.9凯120.150.180反拟人体在十二指肪药物将放量.注意近退停放EpHl.2盐酸(2回用H6.0苗酸g缓押液，lUOtpm15,30、45、60、93.120、150.180考察在十二措后蛀动的第里性，注怠延更释放,防止出现“刊亘归海”FpHL2盐酸(2h)+pH&8璘酸急线冲液，SOrpm5、10.15、30.45、60医拟人库在目,而药物部成屋，注意延迟祥放GpHl.2盐遇2忖+pHQ8碗霰盐缓冲液,lOOrpm5.10,1，30.4S.60授拟人体左肠典物舞放显H教化水TOOrpm60、120、150>180,240、300考察在迎化水中药狗释

48、放溶出曲线的研究比较实例自制制剂与参比制剂采用8种方法测得的累积溶;H曲线图2日研利剂与参比制剂(RLD)在不同介及中的溶出掰歧溶出曲线的研究比较实例自研制剂和RLD溶出相似性因子F2计算结果样品溶出条件及相应F2值批号ABCDEFGin>85602一7168626715min>85593一一一5482897315min>8570溶出曲线的研溶比较实例 本次试验的方法学验证 线性关系精密称取奥美拉哇对照M适量，用pH6.8磷酸盐缓冲液定量稀糕成每1ml含奥美拉哇2、10、16、20、25.30和40Rg/ml的溶液，再各稻密量取5ml.精密加0.25

49、mol/l氢氧化钠溶液1ml,搭匀.作为线性实验标准溶液.进行HPLC测定.以峰面积(Y)对浓度(X)进行回归.结果线性回归方程为Y-19998X.7133.r-0.9999。结果衣明，奥美拉理在240jg/ml范围内线性关系良好。 重复性取自研制剂1片.以pH6.8硬酸盐堵冲液1000ml为溶出介质，在30min时平行取样6份.进行HPLC测定，结果6份供试溶液主峰峰面积的RSD为0.56%,表明本法重复性良好° 回收率按处方比切制名空白辅料，以pH6.8璘酸盐缓冲液1000ml为溶出介质进行溶出度实舱，30min取样，演过，取续淀液为空白辅料溶液,以空白辎料溶液为韩释液,分别制各

50、含奥美拉陛浓度为4、IO.20Ng/ml的溶液，分别精交量取5ml,将变加入O.25mol/l氢虱化钠沼液L0ml.每一浓度各配制3份，作为供试品溶液。进行HPLC测定，并计算回收率&结果显示，奥美拉哇在低、中、高3个水平下平均回收率分别为：99.4%、99.3%、99.2%,RSD均VI%,表明本法准确度好。 专属性,沌膜吸附实验,溶液趋定性、中间精密度略溶出曲线的研究比较实例 研究结论洛出曲线的对比实验是有效分辨固体药物制剂内在质量的方法，对于肠溶制剂的吸收特性而言，需要考察其在人体胃肠道各个阶段、不同年龄、不同胃肠道功能的吸收特征，故需考察不同种类的溶出条件，以保证所研制的药物在

51、不同人群中同RLD均达到同样的临床效果c本研究设置的各种溶出条件，均充成于不闫的胃扬道阶段或不同的胃肠道功能。研究发现RLD在不同洛出介质中溶出速率差异较大.故对自研制剂的处方和工艺提出了较高的要求.通过大量的时选和摸索,自研制剂同RLD在不同溶出条件下溶出行为基本相似，为后续开展生物等效性研究奠定了良好的基础。 溶出度方法学验证均以pH6.8缓冲液为稀释液进行研究，考虑到爻司更美拉哇在较低pH条件下不稳定,未进行其他几种介质下的验证.但所建立的HPLC法适用于其他介质下的溶出度检测，除文中所列验证项目外，还对方法的专属性滴瞋吸附实验、溶液株定叶、中间精密度等进行了验证验证结果证明该测定方法专属性好，适合该药溶出度的利定。 实验发现.本品在PH60磷酸盐缓冲液F溶出曲线的后期呈现一个明显下滑的趋势，可能是由于本品在pH较低条件下不稳定所造成：由于肠溶包衣材料在pH>5.5介质中溶解，在纯化水中，其抗水渗透性较强，故样品群放较为缓慢.他时间的延长，衣膜吸水膨胀蚀通透生增加，促/史药物通过渗透压作用从微丸内部释放出来Q生物药剂学分类系统（BCS）美国密西根大学药学院Gordon Amidon 教授溶解性由低到昌渗透性走低钊高如何判断高溶解性、而专透件？Gordon Midon M高溶解性：单个制剂在37