注射剂研发的基本流程细则教学内容

1、精品文档注射液研发的流程一试验前期资料信息的收集1初步调查品种的基本情况，包括品种的市场份额销量，药物研究历史等安全有效的信息，有无专利和保护信息技术壁垒等。2综合评估撰写项目可行性分析报告，包括产品基本信息，立项目的与依据，有无知识产权和药政保护，产品的特点及试验难易程度设备是否齐备国家政策风险等，有无技术壁垒，产品优劣势，经费预算与市场回报。3是否有合法原料提供，及价格如果只是进行制剂的仿制研究，必须提供原料药的合法证明；对于仿制原料的话，必须对药物的合成工艺打通，优化中试生产，质量合格，杂质种类和数量不高于上市品，必须与制剂一同申报。4了解临床资料不良反应资料及产品说明书等相关资料5了解

2、国内及进口制剂剂型及规格全面掌握拟仿制药物的国内外上市情况，包括上市的剂型规格厂家等。6产品质量标准查阅产品相关的国内标准（药典标准和国内首仿标准）和进口标准，并试着草拟自己的标准。7工艺研究资料查阅参考文献（CNKI博硕论文维普专利），查阅其合成工艺或制剂工艺，或查找相同剂型的工艺研究资料，对其分析汇总，撰写自己的初步研究方案。8专利国家政策及生产注册情况查询专利国家政策及生产注册情况，以保证产品研究能够顺利报批。二试验用物品的采购1原料的采购如果只是申请制剂的仿制，必须提供原料的合法来源及其证明文件，必须选择国内外合法的厂商进行原料的购买，购买时需要厂家提供原料药精品文档的批准证明文件，药

3、品标准，检验报告，原料药生产企业的营业执照，药品生产许可证，药品生产质量管理规范认证证书，购销发票，供货协议等复印件，并要注意原料的种类，是注射级别的还是口服级别的，原料的包装规格，原料标准是药典标准还是注册标准，原料的采购量是否充足，价格如何等。2、辅料和包材的购买要保证辅料和包材的合法来源，通过对仿制药处方及剂型的分析，粗略知道所用辅料和包装材料的种类和用量，已有的材料不需购买，没有的在国家批准的厂家购买辅料和包材，并需要厂家提供辅料和包材的厂家资质（生产许可证和营业执照，GMP证书），药品包装材料和容器注册证，发票，检验报告，标准，购销合同等的复印件。要注意辅料的种类，有食用、药用和注射

4、级之分，辅料的规格，级别，是否为药用，辅料的标准及辅料包材的用量及用途。辅料采购后还用根据自身情况，拟定检验标准，对辅料和包材进行检验，出具检验报告书。3、对照品的购买针对拟仿制品，首先查询国家中检院有无标准品提供，如果中检院没有标准品提供的，可以在国内外其他厂家购买，但要保证合法性，采购时要注意对照品的种类，是否需要购买异构体，对照品的规格及用途，是定性还是定量使用，采购量是否充足，价格如何。4、对比药物（原研品）的购买仿制药必须进行对比研究，首选原研厂产品进行对比，要购买市售品，重点购买原研药物，另外购买一部分国内仿制品进行全面研究以更具有说服力，注意市售品的生产厂家，剂型和产品规格及包装

5、规格，采购量是否充足，必须提供购货发票，如果有质量标注更好。5、试验研究用耗材的购买通过查阅质量标准，及草拟的试验方案，先期购买试验可能用的耗材，如色谱柱、杂质对照品等，并应有相应资质材料、发票等。处方前研究1、药物理化性质测定包括药物在各种溶剂中溶解度、在各pH条件下的溶解度，pKa值、油/水分配系数、比旋度、熔点、晶形、水分等。2、考察药物在固态和/或液态下对光、热、湿、氧等的稳定性情况、所含杂质情况。3、观察、测定药物的基本性状包括药物的外观、吸湿性等。4、考察、了解药物的生物学性质（在生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗）。5、药物的鉴别试验参考原料药的质量标准或出厂检

6、验标准、或参考相关资料对药物进行鉴别试验，包括化学鉴别和色谱鉴别等。鉴别试验方法要进行验证，项目包括专属性和耐用性。6、对比药物（原研品）研究参考已上市的制剂的质量标准（或参考其它注射液的质量标准），逐项对原研品进行试验研究。7、考察辅料相容性调研分析拟用辅料的理化性质与合理用量范围，调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，进行相容性研究。四、质量分析方法研究（一）含量检测（含方法学验证）参考已上市制剂的质量标准（或参考其它注射液的质量标准，或自拟标准）中含量测定方法项，一般情况下，有滴定法、紫外分光光度法和高效液相色谱法，以后两项为多。含量测定需要进行方法学验证，包括准确度、精密度

7、（重复性和中间精密度）、专属性、线性、范围、耐用性。1、紫外分光光度法1） 紫外波长扫描确定含量检测最佳波长（制剂处方确定后或用原研品，进行波长扫描，保证在选择的波长处辅料无干扰）。2） 准确度（回收率）在规定范围内，设定3个浓度，每个浓度分别制备3个样品，进行测定。3）精密度a、重复性（设定3个浓度，每个浓度3个样品或相当于100%浓度的样品至少测定6次）；b、中间精密度（不同日期、不同分析人员、不同设备）；c、重现性（制剂按一定的浓度处理，进样六次）。4） 专属性（在杂质可获得的情况下，试样中可加入杂质和辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的试样比较测定结果；在杂质或降解产物不

8、能获得的情况下，可将含有杂质或降解产物的试样进行测定，与另一经验证的方法或药典方法比较结果；用强光照射、高温、酸碱水解或氧化的方法进行加速破坏，以研究可能的降解产物和降解途径，对比二法的结果）5） 线性（至少制备5份系列浓度的样品，列出回归方程、相关系数和线形图）6）范围（应为测试浓度的80%120%）7）耐用性（被测溶液的稳定性、样品的提取次数、时间等）2、高效液相色谱法1）确定固定相和流动相（无参考标准的，要先进行筛选）2）确定进样量、流速、柱温、检测器（有紫外吸收的用紫外检测器，先用紫外分光光度计扫描样品，确定紫外检测波长）3）准确度（回收率）在规定范围内，设定3个浓度，每个浓度分别制备

9、3个样品，进行测定。4）精密度a、重复性（设定3个浓度，每个浓度3个样品或相当于100%浓度的样品至少测定6次）；b、中间精密度（不同日期、不同分析人员、不同设备）；c、重现性（制剂按一定的浓度处理，进样六次）。5）专属性（在杂质可获得的情况下，试样中可加入杂质和辅料，考察测定结果是否受干扰，并与为加杂质和辅料的试样比较测定结果；在杂质或降解产物不能获得的情况下，可将含有杂质或降解产物的试样进行测定，与另一经验证的方法或药典方法比较结果；用强光照射、高温、酸碱水解或氧化的方法进行加速破坏，以研究可能的降解产物和降解途径，对比二法的结果）6）线性（至少制备5份系列浓度的样品，列出回归方程、相关系

10、数和线形图）7）范围（应为测试浓度的80%120%）8）耐用性（被测溶液的稳定性、样品的提取次数、时间等；流动相的组成和pH值、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速等）（二）有关物质检测（含方法学验证）对在合成、纯化和贮存中实际存在的杂质和潜在的杂质，应采用有效的分离分析方法进行检测。对于表观含量在0.1%及其以上的杂质以及表观含量在0.1%以下的具有强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构。对在稳定性实验中出现的降解产物，也应按上述要求进行研究。杂质的检测分析方法应专属、灵敏。杂质检查应尽量采用现代分离分析手段，主成分与杂质和降解产物均能分开，检测限应满足限度检查要求，对需

11、作定量检查的杂质，方法的定量限应满足相应的要求。杂质测定中需检验的项目和验证内容包括需定量（准确度、精密度（重复性、中间精密度）、专属性、定量限、线性、范围、耐用性）和只需考察限度（专属性、检测限、耐用性）。杂质研究一般采用薄层色谱法、高效液相色谱法。对高效液相色谱法应做下述研究。1、确定固定相和流动相（无参考标准的，要先进行筛选）2、确定进样量、流速、柱温、检测器（有紫外吸收的用紫外检测器，先用紫外分光光度计扫描样品，确定紫外检测波长）3、准确度（杂质定量测定）向制剂中加入已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定的结果与另一成熟的方法进行比较。在不能测得杂质或降解产物的响应

12、因子或不能测得对原料药的相对响应因子的情况下，可用原料药的响应因子。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比或面积比。进行回收率测定，在规定范围内，设定3个浓度，每个浓度分别制备3个样品，进行测定。4、精密度（杂质定量）a、重复性（设定3个浓度，每个浓度3个样品或相当于100%浓度的样品至少测定6次）；b、中间精密度（不同日期、不同分析人员、不同设备）；c、重现性（制剂按一定的浓度处理，进样六次）。5、专属性（在杂质可获得的情况下，试样中可加入杂质和辅料，考察测定结果是否受干扰，并与为加杂质和辅料的试样比较测定结果；在杂质或降解产物不能获得的情况下，可将含有杂质或降解产物的试样进行测定

13、，与另一经验证的方法或药典方法比较结果；用强光照射、高温、酸碱水解或氧化的方法进行加速破坏，以研究可能的降解产物和降解途径，对比二法的结果）6、检测限（杂质检查）一般以信噪比为3:1或2:1时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。应附测试图谱，说明测试过程和检测限结果。7、定量限（杂质和降解产物用定量时）一般以信噪比为10:1时相应浓度或注入仪器的量确定定量限。8、线性（杂质定量测定时）至少制备5份系列浓度的样品，列出回归方程、相关系数和线形图。9、范围（杂质定量测定时）应根据初步实测，拟订为规定限度的±20%。10、耐用性（杂质测定定量和限度中）被测溶液的稳定性、样品的提取次数、时间等

14、；流动相的组成和ph值、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速等。5、 处方工艺研究（一）处方工艺摸索1、规格的确定参考国内外上市品确定规格。并确定应使用的安瓿瓶，且应对安瓿瓶的材质进行筛选。2处方设计处方组成以参考原研处方为依据，对辅料的用量根据其常用量来摸索，若达不到理想结果，可以根据剂型和常用辅料及其用量，参考中国药典制剂通则和药审中心指导原则自行设定。1）根据药物的基本性质，首先看水溶性如何，根据规格要求是否需要增溶。2）对原料药进行酸碱氧化光照高温等破坏试验，看药物在什么条件下不稳定，基本确定注射剂的pH范围，是否需要加抗氧剂或充氮气是否需要棕色安瓿瓶及确定贮藏条件等。3）初步

15、制备一批注射剂，考察药物在不同灭菌条件下的稳定性情况，和原研制剂对比，基本确定灭菌条件。4）根据以上试验结果，参考原研制剂，综合评定，草拟处方，初步确定灭菌条件。5）明确影响制剂质量的关键因素。3处方筛选及优化对草拟的处方，采用各种实验设计（如单因素考察正交设计均匀设计等），对所加入的每一种辅料，设定一系列的比例，配制溶液，灌封安瓿，灭菌，按注射剂稳定性重点考察项目，考察性状含量pH值可见异物有关物质等，并进行影响因素试验，综合数据，并和原研制剂进行比对，考察原辅料相容性，确定每一种辅料的使用量。初步确定23个较好的处方。4、 处方确定对初步确定好的较好处方，制备小样，对小样样品进行影响因素考

16、察，按注射剂稳定性重点考察项目，考察性状含量pH值可见异物有关物质等，为评价指标选择确定最优的处方，并初步确定制备工艺过程。5用最优处方，配制样品，加入不同比例的活性炭，用于除去热原，筛选活性炭的使用量，并考察活性炭对药物是否有吸附，确定活性炭的使用量，如果活性炭对药物有吸附，则在处方中要考虑吸附损耗的量。6、灭菌工艺确定用最优的处方，用确定的制备工艺制备一批样品，用不同的灭菌温度和不同的灭菌时间进行灭菌工艺的筛选。一般情况先用湿热灭菌，设定115（30min、45min、60min），121（15min、20min、30min、45min、60min），126（8min、15min、20mi

17、n、30min），确定最终灭菌条件。对不适宜高温灭菌的样品，再考虑其它灭菌方式，比如干热灭菌、辐射灭菌、气体灭菌或过滤除菌等。最终确定灭菌工艺。7、注射液冻融试验将样品放置在0、-18，于2天取样，看是否能复溶完好。608、拟定质量标准（二）中试放大、完善处方工艺根据确定的处方及工艺，使用大生产设备，达到中试生产规模，完善处方与工艺，生产三批样品，并填写批生产记录，确定各步操作的控制项目及参数和范围。三批样品作为质量研究和稳定性研究样品。对样品进行检验。产品合格继续进行工艺验证，不合格，则修订处方与工艺。制订出最终的处方与工艺。（三）工艺验证根据处方与工艺，在生产车间，达到批量级的生产规模生产

18、三批制剂，填写批生产记录，作为工艺验证研究样品，对样品进行检验。6、 质量研究如有原标准，以现有标准为依托，主要参照现行标准中的方法，对主要方法学进行验证，并进行仿制药与原研品的全面质量比较。为全面考察产品参照药典同剂质量，必要时增加标准以外的项目研究。如无标准参考或原标准不适用，可参考化学药物质量控制分析方法验证指导原则进行质量研究，型标准拟定本品的质量标准草案，检测项目根据剂型和药物的特点确定。对中试三批样品和对比原研制剂进行检测，研究，一般包括以下项目：（一）性状、外观（二）鉴别，包括理化鉴别和色谱鉴别项目（三）（四）检查1、2、一般检查项按照制剂通则检查。3、4、微生物限度（无菌、细菌内毒素）检测需进行完