年产2000万只胰岛素可行性研究报告

1、年产2000万只胰岛素可行性研究报告目录【引言】5第一章 项目总论6第一节 项目名称及承办单位 61.1.1 项目名称61.1.2 项目承办单位61.1.3 项目建设地点61.1.4 可行性研究报告编制单位6第二节 项目背景 61.2.1 行业背景81.2.2 行业发展现状8第二章 胰岛素市场需求与预测8第一节 胰岛素的市场需求 82.1.1 胰岛素市场近两年快速增长82.1.2 基因重组人胰岛素快速增长92.1.3 胰岛素的需求以中效为主9第二节 胰岛素的市场预测 92.2.1 市场规模持续扩大92.2.2 市场将继续向外资品牌集中 112.2.3 胰岛素产品的发展趋势 11第三章 胰岛素原

2、料及市场资源 11第一节 胰岛素的原料来源11第二节 胰岛素的市场资源情况113.2.1 我国胰岛素生产现状 113.2.2 主要胰岛素生产公司简介 12第四章 建设规模及厂址选择 14 第一节 建设规模14 4.1.1 生产线 14 4.1.2 产品方案 14第二节 厂址选择方案144.2.1 地理位置 144.2.2 水源和水质 144.2.3 交通运输 144.2.4 充足的电力保证 144.2.5 废糟处理条件 14第五章 工程技术方案 15 第一节 胰岛素概述15 5.1.1 胰岛素产业概述 15 5.1.2 胰岛素的功能 16 第二节 胰岛素的生产工艺18 5.2.1 胰岛素原料药

3、生产工艺 19 5.2.2 胰岛素注射液生产工艺 20 5.2.3 制水生产工艺 21第六章 车间设备与管道设计 23第一节 车间设备选择的原则23第二节 注射剂车间设备的总体要求23第三节 胰岛素车间设备及要求246.3.1 药液配制设备 246.3.2 洗瓶设备 246.3.3 干热灭菌箱(隧道烘箱) 246.3.4 灌装封口设备 246.3.5 温热灭菌柜 256.3.6 其他设备 256.3.7 总装机容量 25 第四节 管道材料的选择25 6.4.1 管道材料的选择 25 6.4.2 卫生管道管件尺寸标准的选择 26 第五节 管道设计原则26 6.5.1 表面光洁度 26 6.5.2

4、 死角、液袋 27 6.5.3 管道可放净 27 6.5.4 管道清洗的要求 27 6.5.5 隔膜阀排空角度 27 6.5.6 排放距离 27第七章 物料衡算与能量衡算 27 第一节 卡式瓶胰岛素物料衡算29 第二节 西林瓶胰岛素物料衡算30第八章 劳动组织及劳动定员 31 第一节 组织机构31 8.1.1 组织机构 31 8.1.2 工作制度 31 第二节 组织定员31第九章 环境保护与工业卫生 32 第一节 本项目执行的相关环保标准32 第二节 概述32 9.1.2 废气 32 9.1.3 噪声 32 9.1.4 固废物 32 第三节 主要污染物的处理标准及措施32 9.3.1 废水 3

5、2 9.3.2 废气 33 9.3.3 噪声 33第十章 消防与安全 34第一节 消防34 第二节 生产安全34 10.2.1 生产设备中压力容器事故34 10.2.2 电气设备事故34 10.2.3 储运过程中发生的潜在危险34第十一章 技术经济分析 35 第一节 产品技术指标35 11.1.1 注射剂剂型选择的必要性、合理性35 11.1.2 化学药品注射剂规格的合理性、必要性35 11.1.3 化学药品注射剂原、辅料质量控制及来源36 11.1.4 处方研究37 11.1.5 制备工艺研究38 第二节 经济效益分析39 11.2.1 原料花费39 11.2.2 电力和水力花费40 11.

6、2.3 员工工资41 11.2.4 生产利润41第十二章 项目风险分析 41 第一节 主要风险41 12.1.1 市场风险41 11.1.2 技术风险42 11.1.3 其他风险42 第二节 风险防范43第十三章 总结 43 第一节 市场策划建议43第二节 对拟进入者的建议44年产2000万只胰岛素可行性报告【引言】据WHO统计，全世界糖尿病患者已接近1.2亿，而我国目前糖尿病患者的总数已达到3000万人，跃居世界第二位，其中数百万患者长期使用胰岛素治疗。如今我国经济发展迅速，同时也带来了巨大生活的压力和健康问题，并且带有一定的遗传因素，数百万患者需要长期使用胰岛素治疗。胰岛素是由胰岛细胞受内

7、源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。而目前临床使用的胰岛素有三种来源。1、动物胰岛素（从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相同，但与人胰岛素相比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体）。2、半合成胰岛素（将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素）。3、重组人工胰岛素（利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同）。可见第三种方法是目前最好的副作用最小，而且简单安全的方法。所以针对重组人工胰岛素的制备做了以下研究。第一章 项目总论第一节

8、项目名称及承办单位1.1.1 项目名称拟建设年产2000万只胰岛素生产车间1.1.2 项目承办单位Xx生物药物制品公司1.1.3 项目建设地点河南省郑州市高新区1.1.4 可行性研究报告编制单位Xx生物药物制品公司第二节 项目背景 1.2.1 行业背景胰岛素是由胰脏内的胰岛细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。外源性胰岛素主要用来糖尿病治疗。胰岛素于1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.贝斯特首先发现。1922年开始用于临床，使过去不治的糖尿病患者得到挽救。中国科学院

9、肾病检测研究所主治直至80年代初，用于临床的胰岛素几乎都是从猪、牛胰脏中提取的。不同动物的胰岛素组成均有所差异，猪的与人的胰岛素结构最为相似，只有B链羧基端的一个氨基酸不同。80年代初已成功地运用遗传工程技术由微生物大量生产人的胰岛素，并已用于临床。1955年英国F.桑格小组测定了牛胰岛素的全部氨基酸序列，开辟了人类认识蛋白质分子化学结构的道路。1965年9月17日，中国科学家人工合成了具有全部生物活力的结晶牛胰岛素，它是第一个在实验室中用人工方法合成的蛋白质，稍后美国和联邦德国的科学家也完成了类似的工作。70年代初期，英国和中国的科学家又成功地用X射线衍射方法测定了猪胰岛素的立体结构。这些工

10、作为深入研究胰岛素分子结构与功能关系奠定了基础。人们用化学全合成和半合成方法制备类似物，研究其结构改变对生物功能的影响；进行不同种属胰岛素的比较研究；研究异常胰岛素分子病，即由于胰岛素基因的突变使胰岛素分子中个别氨基酸改变而产生的一种分子病。这些研究对于阐明某些糖尿病的病因也具有重要的实际意义。第一代胰岛素-动物胰岛素1921年弗雷德里克班丁（Frederick Banting）与约翰麦克劳德（John Macleod）合作首次成功提取到了胰岛素，不同种族哺乳动物（人、牛、羊、猪等）的胰岛素分子的氨基酸序列和结构稍有差异，其中猪胰岛素与人的最为接近。动物胰岛素是最早应用于糖尿病治疗的胰岛素注射

11、制剂，一般是猪胰岛素，猪胰岛素与人胰岛素存在1至4个氨基酸的不同，因此容易发生免疫反应，注射部位皮下脂肪萎缩或增生，胰岛素过敏反应，并且由于其免疫原性高，容易反复发生高血糖和低血糖，容易出现胰岛素抵抗。第二代胰岛素-人胰岛素20世纪80年代，人们通过基因工程（重组DNA）(转基因）酵母（啤酒酵母.毕赤酵母或汉逊酵母）或重组中国仓鼠卵巢细胞（CHO）表达出高纯度的合成人胰岛素，其结构和人体自身分泌的胰岛素一样。对比动物胰岛素，人胰岛素较少发生过敏反应或者胰岛素抵抗，所以皮下脂肪萎缩的现象也随之减少；由于人胰岛素抗体少，所以注射量比动物胰岛素平均减少30%；人胰岛素的稳定性高于动物胰岛素，常温25

12、左右常温可保存人胰岛素4周。在起效时间、峰值时间、作用持续时间上不能模拟生理性人胰岛素分泌模式。需在餐前30分钟注射、有较高的夜间低血糖风险。第三代胰岛素-胰岛素类似物20世纪90年代末,在对人胰岛素结构和成分的深入研究中发现,对肽链进行修饰:利用基因工程技术,改变胰岛素肽链上某些部位的氨基酸组合;改变等电点;增加六聚体强度;以钴离子替代锌离子;在分子中增加脂肪酸链,加大与白蛋白的结合,均有可能改变其理化和生物学特征,从而可研制出更适合人体生理需要的胰岛素类似物(insulinsimilitude)。胰岛素类似物可紧临餐使用，也称为餐时胰岛素或速效胰岛素。1.2.2 行业发展现状近几年，随着我

13、国人们生活环境的变化和饮食结构的改变，糖尿病发生率有不断攀升的趋势，引起了人们的广泛关注，医药经济报2013年显示：全球约有3.82亿成年人患有糖尿病,我国有9240万的糖尿病患者，这一数字已经超过全国人口的9%，成为世界上患糖尿病的第一大国，但是在2002年仅有2%。图1表示的近几年我国糖尿病或者的数量。作为目前最有效的治疗方案，患者对胰岛素的需求量一直在增长。胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物之一，近几年来已占全球降血糖药物市场10%以上,且有扩大的趋势。对于型糖尿病(约占所有糖尿病的10%)患者而言,胰岛素是唯一的治疗药物。此外,还有30-40%的型糖尿病患者最终需要使用胰岛素。根据IMS

14、Health预测,未来10年世界胰岛素市场将以年均10%以上的速度增长,中国胰岛素市场将维持年均30%的增长。第二章 胰岛素市场需求与预测第一节 胰岛素的市场需求2.1.1 胰岛素市场近两年快速增长全国14大城市样本医院胰岛素购药金额近两年快速增长, 1999、2000、2001年的增长率分别为-1.7%、78.2%和9.9%, 年均增长率为24.4%, 高于我国同期抗糖尿病药总市场19%的平均增长率。北京、上海、广州三大主要城市胰岛素分季度市场走势:到2000年1季度为止, 三地胰岛素市场规模相近, 销售走势都很平稳;到2000年第2季度, 三地市场均迅速攀升,尤以北京市场增幅最大。随后,

15、上海和广州两地的市场进入新的平稳阶段, 而北京的市场波动较大, 再次于2000年第4季度大幅攀升, 随后才步入平稳。这主要原因是当时正处于医保制度改革阶段, 患者抢购药品。同为一类城市级市场, 北京胰岛素市场规模却明显增大, 其中原因耐人寻味。在缺乏一手资料支持情况下, 笔者仔细分析后认为, 北京市场的特殊原因在于“诺和灵”系列产品的国产化, 其合资企业天津诺和生物技术有限公司在产品上市的同时加大了北京市场的推广销售力度(该公司的营销总部设在北京), 使市场份额快速上升。2.1.2 基因重组人胰岛素快速增长人体补充的胰岛素按来源分为动物胰岛素(牛、猪胰脏生化提取)和基因重组人胰岛素。基因重组人

16、胰岛素1999、2000、2001年增长幅度分别为-13.2%、242.3%和29.4%, 这几年平均增长率为56.6%;而动物胰岛素市场同期的增长速度分别为3.9%、13.4%和-13.4%, 年平均增长率为0.7%, 同时基因重组人胰岛素所占的比例越来越大, 由1998年的32%增长到2001年的64%。由于基因重组人胰岛素价格为动物胰岛素的3倍左右, 使得胰岛素市场总金额迅速上升。所以, 基因重组人胰岛素的快速增长是胰岛素市场不断扩大的主要原因。相对动物胰岛素而言, 重组人基因胰岛素有许多优点。动物胰岛素大多用猪或牛的胰腺提取, 其结构与人胰岛素不完全一致。例如, 猪胰岛素B链第30位是

17、丙氨酸, 而人胰岛素是苏氨酸。而基因重组人胰岛素是由DNA基因重组技术制造的, 对非致病的大肠杆菌或酵母菌导入人体胰岛素基因转化而成, 与人体胰岛素的结构、生物化学特性完全相同, 并且不含动物蛋白杂质。因此, 基因重组人胰岛素活性更高, 过敏反应等不良反应更少, 安全性更高, 长期使用不易产生抗体。有了以上的众多优势, 另外, 基因重组人胰岛素毫无疑问地成为临床医师的当然之选, 进而成为胰岛素治疗的主流。基因重组人胰岛素成本低定价高, 其生产厂商的大力临床推广更是一个非常重要的原因。2.1.3 胰岛素的需求以中效为主市场销售最好的是中效胰岛素, 增长最快, 容量最大，由诺和诺德、礼来、通化东宝

18、、徐州生化生产提供。位居第二的短效胰岛素市场吸引了包括诺和诺德、礼来、上海第一生化在内的更多的竞争者参与。与此同时, 徐州生化和上海第一生化却同时竞争市场份额很小的长效胰岛素市场。第二节 胰岛素的市场预测2.2.1 市场规模持续扩大随着人口老龄化、饮食失调、运动减少和肥胖人数的持续增多, 无论在发达国家或是发展中国家, 糖尿病的发病率将越来越高。据WHO统计, 糖尿病的发病率已超过世界人口增长速度的两倍, 1985年全世界有3000万糖尿病人,到1997年增加至1.35亿, 现在全球糖尿病病人约有1.5亿。仅美国, 糖尿病患者就达1630万人, 并以人口增长率的5倍速度增长。据糖尿病流行病学专

19、家预测, 到2025年全球糖尿病患者将达到3亿, 其中75%在印度、中国等发展中国家, 这主要是肥胖人口的比例的增加和平均寿命的延长等原因造成的。有资料显示, 1979 年我国成人的糖尿病发病率不足1%, 目前已上升到2.5% 3.25%。1994年全国普查结果表明, 我国糖尿病患病率已超过2.5%, 目前全国糖尿病已超过3000万人, 并且每年还在以78万人的幅度递增, 其中半数以上的病人不知道自己已患病。总体上, 北方城市发病率高于南方。上海地区目前发病率超过4%, 估计患病人口约50万人。另据1998年进行的一项调查结果显示，与1993年相比, 我国1998年糖尿病患病率，城市上升53%

20、, 农村竟上升128%。因为胰岛素迄今仍是抗糖尿病病率高于南方。上海地区目前发病率超过4%, 估计患病人口约50万人。另据1998年进行的一项调查结果显示,与1993年相比, 我国1998 年糖尿病患病率, 城市上升53%, 农村竟上升128%。因为胰岛素迄今仍是抗糖尿病最有效的药物之一，越来越多的糖尿病患者将不得不使用胰岛素以提高生活质量, 这将带动这个市场不断增长。估计全国胰岛素市场规模在4亿元左右。未来几年随着国内基因重组人胰岛素的大规模上市促销和居民经济消费水平的提高,预计胰岛素市场将以10% 20%的幅速度增长。2.2.2 市场将继续向外资品牌集中随着外资企业的本土化、新技术产品的引

21、进以及市场开发成本的降低等, 外资的重组人胰岛素将进一步挤压已经衰退的动物胰岛素市场份额。国产的动物胰岛素将逐步退出大中城市,转向小城市及农村市场。集有多种优势的外资企业将在相当长的时期内继续占据主导地位, 并不断扩大市场占有率, 这应引起国内众多相关厂商的高度关注。2.2.3 胰岛素产品的发展趋势短期内重组人胰岛素将继续取代动物胰岛素；400U/10ml×1和300U/3ml×1仍为胰岛素的主流规格;中效胰岛素仍最受欢迎。从长远角度来看, 非注射型胰岛素将替代传统型的注射剂型。不少病人因长期自我注射胰岛素致使身上扎满了针眼, 然而吸入型胰岛素的出现将使这些痛苦成为过去。国

22、外有关公司已开发上市2种干粉吸入式胰岛素新制剂:(1)速效胰岛素干粉吸入剂Humalog(美国礼来公司开发上市, 2000年销售额达3.5亿美元);(2)长效胰岛素干粉吸入剂Humulin, 由安万特(Aventis)公司、Inhale治疗剂公司和辉瑞公司共同开发的吸入型人胰岛素(Exubera)将完成第三阶段的临床试验, 旨在提供无侵入途径使用胰岛素并期望在2002年初上市。Generox公司的口服胰岛素, 是气雾释放进入口中的液体配方, 目前也处于第三阶段的试验中。因此我预计在不远的将来, 形形色色的非注射型精确释药人胰岛素将成为降糖领域的畅销商品, 而传统的注射剂将逐步淡出历史舞台;与此

23、同时, 传统的口服降糖药物也将因为疗效以及肝、肾毒性的原因而失去部分市场。总之, 随着吸入型胰岛素的出现, 看似波澜不惊的降血糖药物市场正孕育着一次革命。第三章 胰岛素原料及市场资源第一节 胰岛素的原料来源目前临床使用的胰岛素有三种来源：1、动物胰岛素（从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相同，但与人胰岛素相比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体）。2、半合成胰岛素（将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素）。3、重组人工胰岛素（利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同

24、）。第二节 胰岛素的市场资源情况对于第一种方法来说，动物胰岛素的来源主要来源与动物的胰腺，特别是猪和牛的胰腺。3.2.1 我国胰岛素生产现状我国糖尿病患者人数众多，胰岛素市场已成为糖尿病用药领域里增速最快的市场，2011 年，我国主要胰岛素和胰岛素类似物销售额为 9.2 亿元，年增长率保持在 20%左右。单组份胰岛素一直占据胰岛素制剂市场的主导地位，2011 年的销售金额为 3.57 亿元，但由于近几年来胰岛素类似物如甘精胰岛素和门冬胰岛素的崛起，单组份胰岛素的市场份额呈逐年下降趋势，由 2007 年的 18.49%下降到 2011年的14.72%。从企业竞争态势来看，单组份胰岛素主要由外资企

25、业垄断生产，他们占据了 95%以上的市场份额，2011 年，诺和诺德占 75.03%，礼来占 21.19%，我国企业通化东宝只占 3.47%。胰岛素类似物虽然起步较晚，但近几年增长势头良好，将会成为未来十年的主流产品。2011 年，国内上市的胰岛素类似物主要有甘精胰岛素、地特胰岛素、门冬胰岛素和赖浦胰岛素。甘精胰岛素由赛诺菲-安万特公司研制，商品名来得时，本品可提供稳定的胰岛素浓度，有效减少夜间低血糖。2007年，甘精胰岛素在中国的销售金额只有 3.34 千万元，2011年则达到 1.8 亿元，占中国胰岛素市场份额的 7.38%；该品种国内市场基本由原研厂占领北京的甘李药业也在生产，占市场的

26、13.46%。同时，诺和诺德的地特胰岛素已于2009年成功上市，2011 年的销售金额为1.17千万元，同比增长200%，表现相当不错。门冬胰岛素 30 是首个在中国上市的预混胰岛素类似物，其快慢结合的特点更好地控制餐后低血糖，由诺和诺德独家生产，2010年已有6.09%的市场份额，2011年的销售金额为1.48亿元，市场前景良好。而几乎由礼来公司垄断的赖浦胰岛素虽然在 2007年一度达到180%的增长率，但之后增长势头缓慢，到2011年的销售金额仍只有4.2千万元。3.2.2 主要胰岛素生产公司简介我国胰岛素市场中，外资企业占据绝对优势，诺和诺德、 礼来和赛诺菲-安万特三家外资企业的市场份额

27、约为 95%，国 内企业只占 5%左右，其中通化东宝约占 2%的份额。 诺和诺德公司针对糖尿病市场的产品线最为完整，包括 口服降糖药物、重组人胰岛素和胰岛素类似物。诺和诺德公司 占据中国胰岛素市场 75%的份额，其领导者的地位不可撼动，同时，诺和诺德公司还拥有最前沿的研发技术，2009 年 8 月，新产品长效胰岛素类似物诺和平（地特胰岛素）在中国上市，相信诺和诺德公司在未来相当长的一段时间内都将保持其在糖尿病药物领域里的影响力和领先优势。与国内同类产品相比，诺和诺德不具备价格优势。礼来公司同样在胰岛素领域拥有悠久的历史和持续研发的能力，拥有重组人胰岛素和胰岛素类似物的产品组合。1923年，世界

28、第一个动物胰岛素因苏林由礼来公司生产，1982 年，礼来公司又生产出世界上第一个人胰岛素优必林，2011 年，其拳头产品优泌林和优泌乐的全球销售金额为 3616.4 百万美元，占据领先地位。2009 年 5 月，礼来公司的 GLP-1 类似物艾塞那肽注射液（百泌达）在中国上市，该产品弥补了礼来公司没有口服降糖药物的缺陷。GLP-1 类似物为合成肽，有类似肠促胰岛激素的作用，自上市以来，艾塞那肽的销售金额逐年攀升，2011 年同比增长 101%，应用前景十分乐观。但是，礼来公司在中国市场的影响力和销售力都远小于其竞争对手诺和诺德；由于其产品涉及疾病领域面广，造成资金分散，所以糖尿病药物产品不够丰

29、富，这决定了礼来不可能像诺和诺德一样满足市场上各类患者的各类需求。 赛诺菲-安万特公司是欧盟最大的制药企业，现已成为世界第三大制药巨头。与礼来公司相似，赛诺菲-安万特公司在糖尿病药物领域的产品只有两种：第三代磺脲类口服降糖药亚莫利（格列美脲）和长效胰岛素类似物来得时（甘精胰岛素），产品线比较单一。不过，亚莫利 2011 年的年销售金额达 1.4 亿元人民币，名列磺酰脲类产品的榜首；而来得时更是在 2011 年进入了全球处方药销售 20 强，在中国的销售额为 1.8 亿元人民币，势头强劲，在中国糖尿病药品领域占据一席之地。通化东宝公司是国内生产胰岛素的领军企业。1998 年，通化东宝公司在国内第

30、一家研制出基因重组人胰岛素甘舒霖，而通化东宝的控股子公司甘李药业，已成功研制出国内首个赖浦胰岛素速秀霖和甘精胰岛素长秀霖，目前通化东宝已拥有全系列胰岛素产品。通化东宝的优势在于拥有国家的大力支持，政府给予了通化东宝资金上的支持；其次，通化东宝拥有明显的价格优势。但是，通化东宝在胰岛素市场的后续研发能力还远不及知名的外资企业，虽然价格占优势，但是由于质量问题，始终不是医生的首选，目前通化东宝的市场占有率仍只有 3.5%左右。第四章 建设规模及厂址选择第一节 建设规模4.1.1 生产线拟建设年产2000万只胰岛素生产线。4.1.2 产品方案以基因工程制备胰岛素法为主，并结合我国目前常用的减压浓缩法

31、积极开拓胰岛素市场，力争得到国家的批准，纳入国家胰岛素生产计划。 第二节 厂址选择方案4.2.1 地理位置工厂应接近原料的产地或转运地，应选择在靠近原料产地或运输方便的周边，便于组织原料。4.2.2 水源和水质 水源和水质必须有保证，胰岛素的工业生产是需要用水的，应有充足和水源保证。4.2.3 交通运输 交通运输方便，应选择陆路或水路交通较便利的地方，便于原料和设备的进厂，也便于生产的产品运出去销售。4.2.4 充足的电力保证 必须有充足的电力保证，胰岛素中有发酵这一环节，其特点是连续生产，要求供电不能停止，否则会影响生产，造成不必要的损失。此外，胰岛素的生产其实阶段涉及PCR，这对温度的要求

32、是很严格的，需要保证温度。在我国的减压浓缩法中有多个操作步骤涉及温度的变化，在这些步骤中需要严格控制反应的温度，只有这样，才能保证最后生产出高效高质量的产品。4.2.5 废糟处理条件有较好的废糟处理条件，应用环保治理措施后，还要准备处理后的糟液的去向。综上所述，本项目厂址选择在郑州市高新技术开发区，面积100000平方米左右。公路，便于物料输送；供电及供热也很方便。周边环境适于建厂，项目布局可完全达到现代工业生产要求。周边环境适于建厂。可选择西四环靠近连霍高速和黄河的地方建厂。第五章 工程技术方案第一节 胰岛素概述5.1.1 胰岛素产业概述胰岛素合成的控制基因在第11对染色体短臂上。基因正常则

33、生成的胰岛素结构是正常的；若基因突变则生成的胰岛素结构是不正常的，为变异胰岛素。在细胞的细胞核中，第11对染色体短臂上胰岛素基因区DNA向mRNA转录，mRNA从细胞核移向细胞浆的内质网，转译成由105个氨基酸残基构成的前胰岛素原。前胰岛素原经过蛋白水解作用除其前肽，生成86个氨基酸组成的长肽链胰岛素原（45343345）。胰岛素原随细胞浆中的微泡进入高尔基体，经蛋白水解酶的作用，切去75、55、6075三个精氨酸连接的链，断链生成没有作用的C肽，同时生成胰岛素，分泌到B细胞外，进入血液循环中。未经过蛋白酶水解的胰岛素原，一小部分随着胰岛素进入血液循环，胰岛素原的生物活性仅有胰岛素的5%。不同

34、种族动物（人、牛、羊、猪等）的胰岛素功能大体相同，成分稍有差异。胰岛素由A、B两个肽链组成。人胰岛素(Insulin Human)A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共16种51个氨基酸组成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。此外A链中A6(Cys)与A11(Cys)之间也存在一个二硫键。而目前临床使用的胰岛素有三种来源：1、动物胰岛素（从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相同，但与人胰岛素相比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体）。2、半合成胰岛素（将猪

35、胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素）。3、重组人工胰岛素（利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同）。可见第三种方法是目前最好的副作用最小，而且简单安全的方法。目前：全球最大的胰岛素生产厂是诺和诺德公司人胰岛素系列诺和灵（诺和灵R、诺和灵N、诺和灵30R，诺和灵50R），胰岛素类似物系列诺和锐，诺和锐30，将要上市的诺和平还有礼来公司的优泌乐系列，优泌琳系列。国内有通话东宝，甘李药业。动物胰岛素最大的是徐州万邦。诺和诺德的历史最早可追溯至1923年。近90年来，诺和诺德不断运用先进的生物技术完善胰

36、岛素研究和生产手段，取得突破性进展，成为这一领域的先驱。诺和诺德率先推出长效胰岛素，预混胰岛素，高纯胰岛素，人体胰岛素和胰岛素注射笔。人胰岛素系列诺和灵 诺和针 诺和英 以及注射胰岛素产品诺和笔三和诺和笔四（可回调注射量）、儿童专用胰岛素注射笔（可注射0.5个单位）、还有最新的诺和笔5（带液晶屏数字显示）等；新一代速效胰岛素注射液 诺和锐；促胰岛素分泌剂 诺和龙；人胰高血糖素 诺和生。礼来公司是糖尿病研究领域的先驱。早在1923年，我们就商品化生产了世界上第一支动物胰岛素产品因苏林-Iletin。1982年礼来又获得另一次突破,推出了世界上第一个由基因工程生产的重组人体胰岛素优泌林Humuli

37、n。1996年又推出了世界上第一个超短效人胰岛素类似物优泌乐Humalog。1997年礼来公司在中国上市了优泌林(Humulin)，优泌林是礼来公司于1982年在世界上推出的第一支运用人工基因重组技术(rhDNA)生产的人胰岛素。优泌林与人体胰腺分泌的胰岛素结构完全相同，在化学及生物特性上亦完全相同；而且优泌林绝不含动物胰脏杂质，极大地避免了使用动物胰岛素引起的副作用。近二十年的临床使用经验证明，优泌林具有可靠的疗效及安全性。优泌林有三种规格：常规优泌林、中效优泌林和优泌林70/30。优泌林可用于所有需要胰岛素治疗的糖尿病患者。5.1.2 胰岛素的功能一、药理作用治疗糖尿病、消耗性疾病。促进血

38、循环中葡萄糖进入肝细胞、肌细胞、脂肪细胞及其他组织细胞合成糖原使血糖降低，促进脂肪及蛋白质的合成。二、生理作用胰岛素的主要生理作用是调节代谢过程。对糖代谢：促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原合成，抑制糖异生，使血糖降低；对脂肪代谢；促进脂肪酸合成和脂肪贮存，减少脂肪分解；对蛋白质；促进氨基酸进入细胞，促进蛋白质合成的各个环节以增加蛋白质合成。总的作用是促进合成代谢。胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。三、调节糖代谢胰岛素能促进全身组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原的分解和糖原异生，因此，胰岛素有降低血糖的

39、作用。胰岛素分泌过多时，血糖下降迅速，脑组织受影响最大，可出现惊厥、昏迷，甚至引起胰岛素休克。相反，胰岛素分泌不足或胰岛素受体缺乏常导致血糖升高；若超过肾糖阈，则糖从尿中排出，引起糖尿；同时由于血液成份中改变(含有过量的葡萄糖), 亦导致高血压、冠心病和视网膜血管病等病变。胰岛素降血糖是多方面作用的结果：（1）促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。（2）通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP浓度，从而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。（3）通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰

40、辅酶A，加快糖的有氧氧化。（4）通过抑制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生的原料，抑制糖异生。（5）抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。四、调节脂肪代谢胰岛素能促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂肪酸减少，同时抑制脂肪的分解氧化。胰岛素缺乏可造成脂肪代谢紊乱，脂肪贮存减少，分解加强，血脂升高，久之可引起动脉硬化，进而导致心脑血管的严重疾患；与此同时，胰岛素缺乏会导致机体脂肪分解加强，生成大量酮体，出现酮症酸中毒。五、调节蛋白质代谢胰岛素一方面促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成，一方面抑制蛋白质的分解，因而有利于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰岛素

41、的存在才能表现出来。因此，对于生长来说，胰岛素也是不可缺少的激素之一。六、其它功能胰岛素可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内；可促进脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。第二节 胰岛素的生产工艺5.2.1 胰岛素原料药生产工艺胰岛素原料药的生产主要由发酵工序及细胞纯化工序两部分组成。一、发酵工序原辅料按处方经过称量后投入配料罐中，然后加入定量的纯化水，加热搅拌溶解后投入发酵罐，经过灭菌冷却后接入扩培后菌种（大肠杆菌，经摇瓶发酵过程），在适宜温度条件下进行发酵，经过监测，达到要求后放液至纯化车间。发酵过程中所用的培养基均为液体培养基，培养基与菌种一起进入下一

42、工序，该过程无非培养基排放。发酵工艺过程主要的污染物为容器设备冲洗废水及发酵罐产生的异味。改发酵工艺所用原料以化学药品为主，且经过合理的配比， 避免了过量投放，因此发酵过程中产生的废气量及浓度均较低。发酵罐培养基配方：磷酸二氢钾4.255kg/批；十二水磷酸二氢钠1.311 kg/批；七水硫酸镁12.006kg/批；酵母粉26.841kg/批；消泡剂1.38kg/批；氨水用量65kg/批；单硫酸卡那霉素0.05g/批；七水硫酸亚铁0.575kg/批；二水硫酸镁0.161kg/批；七水硫酸锌0.23kg/批；二水钼酸钠0.046kg/批；二水氯化钙2.431kg/批；流水氯化钴0.04

43、6kg/批；二水氯化铜0.023kg/批；葡萄糖185.706kg/批。二、细胞纯化工程从发酵车间送来的发酵液经过离心机分离后得到菌丝体，经破碎机破碎后，由离心机分离出包涵体，向包涵体中加入缓冲液（尿素+纯化水）使包涵体溶解，然后进行超滤浓缩处理，再依次经过低压、中压及高压三次层析、超滤浓缩处理，使目标产品胰岛素得以不断净化，净化合格的胰岛素最终通过结晶冻干形成粉末后，入库存放（-20摄氏度）。在低压层析过程中，投加的缓冲液中含有胰蛋白酶，近而完成了酶切工艺。酶切工艺：DNA是真黑生物的遗传物质，由脱氧核苷酸组成，它是双链互补螺旋结构，定向酶切技术就是用限制性内切酶去切割DNA片段，由于酶具有

44、专一性，一种酶只能识别一种特定的脱氧核苷酸序列，所以可以用特定的这种酶去切割相应的DNA片段，进而达到定向切割的目的。该过程切割下来的DNA片段同液体一同进入下一环节，因此该环节无废弃物产生。细胞纯化工序产生的污染物主要为离心过程产生的工艺废水，以及低压、中压、高压层析（超滤浓缩）过程中产生的尿素废液（含冲柱废水）、乙醇废液（含冲柱废水）及乙腈废液（含冲柱废水）。工艺废水中含有未被微生物吸收的营养成分，有机含量较高，在车间进行杀菌处理后，通过专用管道排入公司配建的污水处理站进行处理，出水水质可以满足GB21907-2008生物工程类制药水污染物排放标准中2类标准；三股废液进废液回收系统进行回收

45、，回收过程产生的废水筒本项目其他高浓度有机废水一起进污水处理站处理。所得产品可以自己进一步加工成针剂出售，也可以作为原料卖于国内外厂家生产。5.2.2 胰岛素注射液生产工艺本项目每年共生产胰岛素注射液2000万只。其中卡式瓶包装1500万只/年，规格3ml，300iu，西林包装500万只/年，规格10ml，400iu。注射液生产过程中产生的污染物主要包括：冲瓶（塞）废水、废包装材料、不合格以及冲洗容器设备废水等，胰岛素注射液生产工艺流程及排污节点详见CAD图纸。5.2.3 制水生产工艺1、制纯水工艺饮用水从水箱由泵打入机械滤过器，同时加药装置加药以除去水中悬浮物，在经过活性炭过滤器除去有机物、

46、余氯后，经软化器软化，软化水经保安过滤器进一步除去水中固体颗粒物及杂质，送至加热器，将水温升至25，在送至反渗透装置脱盐后，送至全纯化水贮罐，经过纯化水输送泵送至车间各使用点，流经各使用点的纯化水，在回到纯化水贮罐，如此反复循环，可以满足GMP对纯化水贮存条件的要求。制纯水过程中产生的污染物主要为制水废水及废活性炭。制纯水工艺流程及产排污节点见CAD图纸制纯水工艺流程及产排污节点。2、制注射用水工艺 纯化水经多效蒸馏水机制得注射用水，注射用水首先经过045微孔过滤器，在经过0.22终端过滤器后至实用点，70摄氏度以上循环使用，如需要常温使用，注射用水至使用点后，经过双管板换热器降至常温后使用。

47、制注射用水过程中会产生一定量的制水废水。第六章 车间设备与管道设计第一节 车间设备选择的原则必须配合生产工艺流程来选择生产设备，易于操作，方便维修，各设备之间能量与能力要相适应，动力消耗要小，效率要高。要选择与国内具有较高专业水准的制造企业进行合作，确保设备能高效投入运行。根据的选的主原料，来制定环保治理设备的选型。第二节 注射剂车间设备的总体要求根据药品生产质量管理规范（98年修订版）和药品GMP认证检查项目（225条）中，对设备的要求，除了设备的设计、结构应符合生产工艺的要求外，最重要的原则是设备应能防止交叉污染，设备本身不影响产品质量，并便于清洁和维护，设备的设计和选型，布局能使产生差错

48、的危险减至最低限度。GMP对注射剂制药设备总体要求如下： 1、设备的设计选型和安装应符合药品生产及工艺要求。结构简单、表面 光洁，便于生产操作和维护保养，并能防止差错和交叉污染。 2、与药品直接接触的设备内表面应采用不与其反应、不释出微粒及不吸 收附物的材质,内表面应光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和灭菌。生产无菌药品的设备、容器具等采用优质低碳不锈钢，材质选择应严格控制。 3、设备的传动部件要密封良好尽可能与工作室隔离，防止润滑油、冷却 却剂等泄漏对原料、半制成品、成品、包装容器和材料的污染。 4、优先选择配备就地清洗（

49、CIP）、就地灭菌（SIP）的洁净灭菌系统设备。一般清洗灭菌的设备应易于拆装。 5、注射剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内，应按GMP要求局部采用100级层流洁净空气保护装置。无菌洁净室内的设备应满足消毒或灭菌要求。 6、应能满足验证的要求，合理设置有关参数测试点。 7、设备上的仪表、计量装置应计数准确，调节控制稳定可靠。需要重点 控制计数部位出现不合格或性能故障时，应有调整或显示功能。 8、设备上的药液、注射用水及净化压缩空气管道应避免死角、盲管，内表面应经电化抛光、易清洗和灭菌，管道应标明管内物料的流向。其制备、储存和分配设备结构上以防止微

50、生物的滋生和污染。管路的连接采用快卸式连接，终端设过滤器。 9、设备应不对装置以外环境构成污染，鉴于每类设备所产生污染的情况 况不同，应采取防尘、防漏、隔热、防噪音等措施。 10、涉及压力容器的设备如多效蒸溜水机除要符合GMP要求外，还应符合GB150-1998“钢制压力容器”的有关规定。第三节 胰岛素车间设备及要求6.3.1 药液配制设备1、设备需密闭2、计量装置准确,不对系统造成污染3、材质稳定4、系统清洗、消毒功能完善5、搅拌密封严密,搅拌均匀6、阀门、管道连接严密,无死角且装卸方便6.3.2 洗瓶设备  1、输送、运行应平稳2、过滤系统应可靠、易处理3、各洗瓶用水喷嘴应一致,并应对准瓶口中心,且瓶内残留水少4、有防止洗好瓶再次污染的措施5、具有不同规格瓶的调节功能6、具有与循环水泵的连锁功能7、具直仪表显示功能和联动匹配功能 6.3.3 干热灭菌箱 (隧道烘箱)1、均匀性好