肿瘤化疗辅助用药研究进展_医学论文-医学论文

1、肿瘤化疗辅助用药研究进展_医学论文-医学论文    随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用，人们对化疗不良反应的认识也更加深刻。化疗的不良反应可以长期或暂时影响患者的生活质量，可能限制治疗的剂量及疗程，严重者有时还会危及生命。近年来，化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及不良反应的减少作出了巨大的贡献。 一.5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂 化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心、呕吐控制不足会产生一系列相关的并发症。化疗引起的恶心、呕吐可分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐

2、的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等。自1987年开发出第一代高选择性5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮（Ondansetron，枢复宁）以来，一批5-HT3拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼（Gramisetron， 康泉，凯特瑞）、托烷司琼（Tropisetron，呕必停）、拉莫司琼（Ramosetron、，奈西雅）、阿扎司琼（Azasetron，苏罗同）和尚未在中国上市的Dolasetrone等。 1.药理学及作用机制 细胞毒性化疗药物引起的恶心、呕吐主要由这些药物导致消化道黏膜损伤开始，尤其是回肠黏膜的损伤。黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放5-HT，刺激传入迷走神经的5-HT3受体，从

3、而兴奋呕吐中枢引起呕吐反应，或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。5-HT3受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的5-HT与5-HT3受体结合，从而具有抗呕吐的作用。 利用放射性配体的研究证实，所有5-HT3受体拮抗剂均可选择性地与5-HT3受体相结合，恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直接与5-HT3受体相结合，而且与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒蕈碱受体及组胺H1受体均无结合。有研究表明，托烷司琼与5-HT4受体有较弱的结合力。比较恩丹西酮和格拉司琼与5-HT3受体的结合力发现，后者对5-HT3受体有更强的结合。下表简略列出了几种5-HT3受体拮抗剂的药代动

4、力学特点。几种药物口服的生物利用度均高于50%，因此口服应用也是一种较好的途径。这类药物多经肝脏代谢，因此肝功能不良的患者对药物的清除能力有影响。 2临床应用 多数研究证明，5-HT3受体拮抗剂在防治化疗所致急性呕吐方面有效率高、耐受性好，因此目前被大多数医生作为治疗急性呕吐的常用药物。但是在临床应用中，多种因素可以影响止吐药物的疗效，如化疗药物致吐性的强弱、药物的剂量、用法，患者方面的因素包括既往是否接受过化疗、年龄、性别、酗酒史等。化疗药物中，顺铂（DDP）是最强的致吐药物，DDP单次剂量超过50mg/m2时，不用止吐药的患者中90%会出现急性呕吐。 （1）中度致吐性药物所致恶心呕吐的治疗

5、 5-HT3受体拮抗剂对中度致吐性药物所引起的恶心呕吐均明确有效。单药应用时， Dolasetrone的完全控制率为44-83%，恩丹西酮的完全控制率为50-89%，格拉司琼为50-76%，托烷司琼为75%左右。但由于判定有效的标准不同，很难将不同研究的结果进行直接比较。 周际昌等在193例患者中进行了一项开放的、多中心的研究探讨了恩丹西酮预防非顺铂所致呕吐的疗效。所有患者化疗前20分钟静脉注射恩丹西酮8mg，化疗后口服恩丹西酮片剂4mg，每日二次，共一日。结果单用恩丹西酮对化疗所致的急性呕吐的有效率为93.3%（其中完全缓解率为86.0%），第1-5天止吐的有效率分别为93.3%、94.8%

6、、96.9%、99.5%和99.5%，提示单用恩丹西酮对预防非顺铂引起的呕吐疗效较高，而且对延迟性呕吐也有很好的疗效。 Perez 等进行了一项大宗、随机、双盲的对照研究探讨了静脉应用格拉司琼（10g/kg）及恩丹西酮（32mg）预防环磷酰胺、阿霉素治疗初治乳腺癌患者的疗效。二药的完全控制率分别为58%和62%，但恩丹西酮在24小时内控制恶心呕吐方面略好于格拉司琼（48%和39%），48小时再评价二药的疗效结果无差异（23%和28%）。    由于我们认真把好了各类无菌物品在临床使用前的质量监测关，外购一次性医疗用品的使用和处理关，以及供应室无菌物品的监

7、测和做好了各项管理工作。因此，我们的工作对预防院内交叉感染起到了重要作用。 作者：不详                                         由于我们认真

8、把好了各类无菌物品在临床使用前的质量监测关，外购一次性医疗用品的使用和处理关，以及供应室无菌物品的监测和做好了各项管理工作。因此，我们的工作对预防院内交叉感染起到了重要作用。 作者：不详                                 

9、0;       由于我们认真把好了各类无菌物品在临床使用前的质量监测关，外购一次性医疗用品的使用和处理关，以及供应室无菌物品的监测和做好了各项管理工作。因此，我们的工作对预防院内交叉感染起到了重要作用。 作者：不详                         &#

10、160;               由于我们认真把好了各类无菌物品在临床使用前的质量监测关，外购一次性医疗用品的使用和处理关，以及供应室无菌物品的监测和做好了各项管理工作。因此，我们的工作对预防院内交叉感染起到了重要作用。 作者：不详                 

11、                        由于我们认真把好了各类无菌物品在临床使用前的质量监测关，外购一次性医疗用品的使用和处理关，以及供应室无菌物品的监测和做好了各项管理工作。因此，我们的工作对预防院内交叉感染起到了重要作用。 作者：不详        

12、0;                                由于我们认真把好了各类无菌物品在临床使用前的质量监测关，外购一次性医疗用品的使用和处理关，以及供应室无菌物品的监测和做好了各项管理工作。因此，我们的工作对预防院内交叉感染起到了重要作用。 作者：不详&#

13、160;                                        由于我们认真把好了各类无菌物品在临床使用前的质量监测关，外购一次性医疗用品的使用和处理关，以及供应室无菌物品的监

14、测和做好了各项管理工作。因此，我们的工作对预防院内交叉感染起到了重要作用。 作者：不详                                         由于我们认真

15、把好了各类无菌物品在临床使用前的质量监测关，外购一次性医疗用品的使用和处理关，以及供应室无菌物品的监测和做好了各项管理工作。因此，我们的工作对预防院内交叉感染起到了重要作用。 作者：不详                                 

16、0;        4.用法用量 rhIL-11一般在化疗完成后624小时开始皮下注射，剂量为50g/kg，每日一次，连用14天，或直到血小板最低点过后计数100，000/mm3方可停药。往往注射59天左右血小板数量开始上升，停止给药后连续7天血小板仍继续上升并于14天内恢复至基数水平。 虽然，rhIL-11是目前唯一批准用于血小板减少症治疗的药物，但由于它对血小板生长的刺激程度仅为中等，同时应用中又有一系列不良反应，因此人们还在不断研究以期开发出疗效更好、毒性更低的药物。目前正在进行研究的药物有融合蛋白PIXY321、C-

17、mpl片段模拟肽、高度亲和的白介素3受体片段IL3-synthokine等。也有学者试图联合应用几种有效药物综合治疗血小板减少症。 七.亚叶酸钙（CF） 1.生理活性 CF（N5-甲酰亚叶酸）是叶酸的活性形式，也是人体一种必需的营养因子。它是四氢 叶酸的甲酰衍生物，在体内经维生素B12的作用脱去甲基形成四氢叶酸。后者在丝氨酸转羟甲基酶的作用下生成N-甲酰四氢叶酸。N-甲酰四氢叶酸能促使脱氧尿苷酸（dUMP）生成脱氧胸苷酸（dTMP），而dTMP是参与DNA合成的重要成分。因此，叶酸与嘌呤、嘧啶的合成及氨基酸的代谢密切相关。 2.药理作用及临床应用 （1）与5-氟尿嘧啶（5-FU）合用提高5-F

18、U的疗效 在DNA合成过程中dUMP需要在胸苷酸合成酶（TMPS）的作用下接受四氢叶酸的 甲基形成dTMP。而5-FU进入体内先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的作用。在反应过程中，TMPS、四氢叶酸和dUMP三者形成一个过渡性的复合物，反应结束后复合物分解，释放出二氢叶酸、TMPS和dTMP。但给予5-FU后形成的三联复合物不能分解，TMPS的功能受到抑制，不能生成dTMP。氟尿嘧啶脱氧核苷酸与酶的结合力与四氢叶酸的浓度成正比，提高四氢叶酸的浓度可加强5-FU对TMPS的抑制作用。 临床上，5-FU与CF的合用常见于各种消化道的恶性肿瘤，如胃癌、大肠癌等。有作者研究发现，在晚期大肠

19、癌患者中，单用5-FU与5-FU、CF合用的有效率存在显著性差异（11%和23%，P<0.001）。但CF与5-FU合用时的剂量却一直存在争议，多数随机对照研究提示低剂量（20mg/m2）与高剂量（200-500mg/m2）相比疗效上无显著性差异。 （2）大剂量氨甲蝶呤（MTX）的解救治疗 氨甲蝶呤与叶酸的结构相似，并与二氢叶酸还原酶具有较高的亲和力，它可在细胞内竞争性地与二氢叶酸还原酶相结合，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸，从而抑制DNA的合成。CF进入体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，从而有效的拮抗MTX的作用。因此外源性的给予CF可以越过MTX所作用的部位，使正常的生化反应能够

20、继续进行起到解救作用。 所谓大剂量MTX是指每次的剂量比常规剂量大100倍以上（一般为2-5g/m2），一般静脉输注4-6小时，使一段时间内血中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的浓度达到10-5 M以上的有效浓度。另一方面，血药浓度提高后，还可使MTX扩散到血供较差的实体瘤中，并能通过血脑、血眼和血睾屏障。因此，大剂量MTX与常规剂量相比疗效更好。 但是大剂量MTX治疗也可以引起严重的不良反应，如骨髓抑制、严重的黏膜炎、肾功能衰竭、消化道反应、肝功能损害等。因此，MTX治疗后一段时间必须采取解救措施。（3）药代动力学 CF口服后几乎可被全部吸收，在肝脏及肠黏膜被代谢。可通过血脑屏障。

21、静脉或肌肉注射后半衰期为6小时。80-90%的药物经肾脏排泄，5-8%的药物经粪便排泄。 3.不良反应 极少发生过敏反应。大剂量应用后可出现胃肠功能紊乱、失眠、抑郁或烦躁. 4.用法用量 （1）与5-FU合用时的最合适剂量目前尚不清楚，常规的方法是200-500mg/m2，在5-FU之前静脉输注2小时，随后静脉应用5-FU，一般连用5天，21-28天重复治疗。    （2）用于大剂量MTX的解救治疗。 可采用肌肉注射、静脉注射、静脉输注和口服等方法。因为CF几乎可以被完全吸收，因此不同的用药途径对CF的作用影响不大。CF解救一般在大剂量MTX治疗后2-1

22、8小时（最晚不超过24小时）开始，剂量为6-12mg/m2，随后每隔3-6小时重复同样剂量给药，一般解救应持续到72小时以上或血中MTX的浓度降到10-7M的安全值以下。如果MTX的毒性较大或血药浓度较高时，CF的解救时间应适当延长至5-7天，剂量也应加大。 CF解救治疗的同时，还要水化、碱化尿液、并给予一定的支持治疗。 参考文献 1.Zofran （ondansetron hydrochloride） injection and tablets product information. Glaxo Wellcome Oncology/HIV in : Physicians' desk

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