新型靶向生物制剂ustekinumab用于自身免疫性疾病治疗

1、医药专论世界临床药物WORLD CLINICAL DRUGSVol.31 NO.8.综述.新型靶向生物制剂ustekinumab用于自身免疫性疾病治疗杨清锐，白艳，李璐，张源潮*(山东大学附属省立医院风湿免疫科，济南250021)摘要：细胞因子IL-12和IL -23参与多种自身免疫性疾病的发病，两者均为含有p40亚基的异源二聚体。人源化单克隆抗体ustekinumab可与IL-12和IL-23的p40亚基结合，抑制其药理作用。本文回顾分析ustekinumab在银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病等免疫性疾病治疗中的临床评价。“一关键词：ustekinumab ； IL-12 ； IL- 23 ;

2、银屑病；银屑病关节炎；克罗恩病454中图分类号：R593.2 ； R979.5文献标志码：A文章编号：1672-9188(2010)08-0454-062010 VUstek inu mab in the treatme nt of autoim mune diseasesol.31 No.8YANG Qi ng-rui, BAI Yan 丄I Lu, ZHANG Yua n-chao(Department of Rheumatology and Immunology, Shandong Provincial Hospital, Shandong University, Ji' nan

3、 2500)21, ChinaAbatract: IL-12 and IL-23 in volve in the pathoge nesis ofautoim mune diseases, which are both heterodimerscontaining p40 subunit. As a human monoclonal antibody, ustekinumab can combine the p40 subunits of interleukin IL-12 and IL-23 and inhibit their pharmacological activity. This r

4、eview summarizes the clinical evaluation on ustekinumab for the treatment of autoimmune disease, including psoriasis, psoriatic arthritis, and Crohn' s disease.Key words: ustekinumab; IL-12; IL-23; psoriasis; psoriatic arthritis; Crohn' s disease医药专论世界临床药物WORLD CLINICAL DRUGSVol.31 NO.8医药专论世

5、界临床药物WORLD CLINICAL DRUGSVol.31 NO.8新药 ustekinumab（CNTO-1275）为人源化抗 IL-12/IL-23 单克隆抗体， 2008年12月在加拿大首 次上市，目前已在美国、英国等多个国家上市，适 应证为银屑病治疗。其用于银屑病关节炎和克罗恩 病等自身免疫性疾病治疗目前尚处于III期和II期临床研究。其可与白介素（IL）-12和IL-23 p40亚基特异性结合，为新型靶向生物制剂。本文回顾近年 公开报道的临床研究数据，结合疾病的发生发展机 制，对ustekinumab的作用机制、临床疗效及安全 性做一综合分析。1作用机制IL-12和IL-23均为

6、异源二聚体形式的IL-12家收稿日期：2010-06-22；修回日期：2010-07-24作者简介：杨清锐，畐性任医师，医学博士。研究方向为强直性脊柱炎 的遗传机制。通讯作者：张源潮，主任医师，教授，博士生、博士后导师。研究方向 为常见风湿病临床诊断和治疗。族细胞因子。IL-12由两个亚基即p35和p40通过二硫键连接组成，IL-23由IL-12 p40蛋白亚基与p19蛋白共价偶联组成。两者p40亚基均与IL-12受体?1（IL-12R 31）结合，在此基础上前者的p35亚基与第二受体链（IL-12R超）结合，介导细胞内信号 转导1；后者IL-23 p19亚基与IL-23受体（IL-23R）

7、复合物的第二组成部分结合，IL-23R诱导IL-23特异性信号通路1。IL-12家族成员在调节T细胞免疫反应中具有一定作用，其中IL-12表达于抗原生成细胞，并与 T细胞或自然杀伤细胞表面表达的双链受体复合物 结合参与细胞免疫。在 CD4+T细胞，IL-12的信号 通路协同抗原提呈，使细胞分化向辅助细胞 （Th）1 表型细胞方向进行，并且具有强大的促前炎症细胞 因子丫干扰素（INF- Y生成作用2 o IL-12也可能 在许多自身免疫性疾病包括银屑病和克罗恩病中存在异常调节3。IL-23可维持人 Th17细胞存活，后者可生成IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-26、IFN- Y 趋

8、化因子CCL20及肿瘤坏死因子 -o(TNF- a。IL-23和Th17 信号通路也可能参与某些免疫相关性疾病的病理生 理过程4。慢性炎症性皮肤病银屑病发病率约为1%3%，其发病与异常免疫反应相关，特别是 IL-12及 IL-23分别参与的 Th1和Th17细胞在银屑病发生 中的免疫反应5-6。人类银屑病与IL-12B及IL-23R 基因多态性相关，前者编码IL-12和IL-23 p40亚基， 后者编码IL-23R受体亚基7。病变处表达高水平 的IL-12及IL-23并发现IL-12在小鼠银屑病样皮 损发病机制中具有重要作用，这些均提示IL-12及IL-23在银屑病中的作用8。银屑病关节炎(P

9、SA)是一种慢性炎症关节病， 在银屑病患者中的发病率约为10%25%。动物模型和临床研究表明，IL-12和IL-23参与免疫相关性关 节炎症状发生及关节改变9。IL-12和IL - 23可介导胶原诱导的关节炎，对于存在IL-12和IL-23或仅IL-23缺陷小鼠，胶原免疫时不发生关节炎10。IL-12和IL-23也参与肠道疾病的发病。克罗恩 病是一种炎性肠病，该病小鼠模型发病初期和晚期 给予抗IL-12 p40抗体可获得具有临床意义的病理 学改善11-12，提示IL-12在克罗恩病治疗中具有一 定作用。IL-23R基因与克罗恩病的相关性研究也提 示IL-23在该病治疗中的作用。但 p19和p4

10、0缺陷 而p35(IL-12的特异性亚基)正常小鼠，对结肠炎 诱导发病有抵抗13。一项小样本抗IL-12/23p40抗 体对克罗恩病患者的临床研究显示，IL-12/23 p40对临床克罗恩病治疗有影响。由于IL-12和IL-23具有相同的 p40亚基，故 ustekinumab可抑制IL-12和IL-23与细胞表面IL-12 R 31受体的相互作用，阻断IL-12和IL-23介导的信号级联通路，干预Th1和Th17免疫途径在多种免疫相关性疾病中的作用，从而有望成为银屑病、PSA和克罗恩病等临床治疗的新型生物制剂。2临床治疗2.1银屑病ustekinumab用于对环孢霉素、甲氨蝶呤及光疗 法等其

11、他治疗无反应或有禁忌症或不耐受的成年中 重度斑块型银屑病患者治疗。两项I期临床研究评价了ustekinumab对中度至重度银屑病治疗的疗效14-15。研究显示，本品4552010 V12/23p40 和 IL-23p19 水平，同 时上调 IL-12p35 水平。此外，IL-12p35的表达调控不同于 IL-12p40或 ol.31 NoIL-23p19 mRNA，这可能是上述分子对本品治疗反应差异的原因。 IL-12/23p40和IL-23p19表达的急剧下降先于临床反应及组织学改变的发生16-17。在一项II期、双盲、安慰剂对照研究，纳入320例中重度银屑病患者，随机接受本品(单剂45mg

12、组及90 mg组，每4周45 mg组或每4周90 mg组)或安慰剂。第12周依据PASI评分，比较各组与基线相比改善达到 75%(PASI 75)的患者比率，结果，本品 单剂45和90 mg组分别为51.6%和59.4%,每4周45 mg组或每4周90 mg组相应的分别为67.2%和81.3%，与安慰剂组(1.6%)相比差异显著(P <0.001 )18。组织学分析显示，本品可显著减少皮损表皮的厚度。该研究证实了本品治疗中重度银屑病的功效，同时有助于确定适宜剂量和给药间隔。此外，两项随机双盲安慰剂研究针对拟进行光疗或系统性治疗的中重度斑块型银屑病关节炎患者，疗效评价主要终点为12周PAS

13、I至少改善75%的患者比率。其中一项研究(PHOENIX 1 )19纳入766例患者，结果显示，至第12周，PASI至少改善75%的患者比例，本品单剂45 mg组为67%, 90mg组为66%，安慰剂组为3%。且继续接受本品治疗组PASI 75的保持远优于停药组；76周时，再次随机分组接受本品治疗组，PASI 75为84%，而停单剂量临床疗效显著且起效迅速。治疗前后皮损皮 肤中的基因表达分析表明，给予抗 IL-12/23p40可 快速下调1型细胞因子mRNA的表达，以及IL-4562010ol.31药组即安慰剂组为19%。另一项研究（PHOENIX2）20纳入1230例患者，随机分为 45 m

14、g及90 mg 组（第0周及第4周给药），并在第16周追加一个 剂量。在第0周及第4周给予安慰剂者于第12及16周改用本品组（45 mg或90 mg），所有患者均随 访52周。第12周，PASI至少改善 75%的患者比 例，45 mg组为67%，90 mg组为76%，安慰剂组 为4%。在PHOENIX 1研究中，第2及第12周， 本品组较安慰剂组皮肤病生活质量指数显著改善， 且改善作用持续至第28周。同样，显著改善也见V于PHOENIX 2研究的第2及12周，其疗效持续至 24周。No.8以上研究结果一致，提示本品高效快速地改善中重度银屑病症状和体征。对本品治疗有反应的 患者比率（PASI 7

15、5和PGA评估）随治疗时间的延 长而增加，约在开始治疗的6月后达到或接近最大反应率。第28周超过90%的接受本品治疗的银屑 病患者获得具有临床意义的改善（PASI评分50），59%至70%的患者达到 PGA的评估值，证实本品 具有极高的疗效。本品的疗效不受患者疾病严重程 度或其他疾病特性的影响，对各类病例几乎都有效。 最近一项研究21提示，该药可使银屑病患者的组 织学症状得到改善，但对系统性免疫指标影响不大。 此外Lan gley等22进行的一项川期随机双盲安慰剂 研究显示，本品可显著改善银屑病患者的焦虑、抑 郁及皮肤相关症状。2.2银屑病关节炎（PSA）虽然控制病情抗风湿药物和以TNF- a

16、为目标的生物制剂对 PSA治疗有效，仍有些 PSA患者尚 不能完全应答或不能耐受上述治疗。一项临床II期验证性多中心双盲安慰剂对照研究23对本品治疗PSA的疗效和安全性进行了评估。活动期银屑病患者接受本品 90 mg皮下注射（0、1、2和3周各一次，总剂量 360 mg），之后于第12 和16周接受安慰剂（第1组），或0、1、2、3周 应用安慰剂，之后第12和16周接受本品90 mg （总剂量180 mg ,第2组）。主要疗效评价为第12周较基线改善20%的患者比例，参照美国风湿病学学 院（ACR20）评价标准。结果显示，在第12周，组1达到ACR20的比率（42.1%）较组2（14.3%）高

17、， 差异显著（P=0.0002）。其中 渕体表面积受累的 85例患者中，第1组（52.4%） 12周达到PASI 75的 病例数，远高于第 2组（5.5%, P<0.0001）。II期研 究表明，本品与安慰剂相比可显著减轻PSA的症状和体征，提示IL-12/23p40在关节疾病中具有一定 作用。2.3克罗恩病一项早期双盲Ila期研究24，以中度至重度克 罗恩病患者为研究对象，纳入104例常规或生物治疗无效的患者，组1随机在0,1,2,3周皮下注射（SC） 安慰剂，继8, 9, 10和11周予本品90mg ;或在0, 1, 2, 3周SC本品，继8, 9, 10和11周安慰剂; 或0周静脉

18、注射（IV）安慰剂，随后第 8周予以本 品4.5 mg/kg ;或0周IV本品4.5 mg/kg，随后第8 周安慰剂。组 2即27例原发或继发对抗肿瘤坏死 因子药物或英利昔单抗无应答的患者随机在0, 1,2,3周SC本品，或0周IV本品4.5 mg/kg。临床疗效 评价为较基线至少减轻25%和克罗恩病活动指数评分为70分者。安全性和有效性随访为期28周。组1中本品治疗组在第 4和6周临床反应率较 安慰剂组高（在两个时间点均为52.9%和30.2% ,P = 0.02）,并在第8周达到主要终点的分别为 49.0% 和 39.6%（ P= 0.34）。组 1 的一个 亚组由 49 例曾接受英利昔单

19、抗的患者组成（原发或继发无反应），临床反应率在周2, 4, 6和8的比率显著高于安慰剂组（分别为55%至59%vs15%至26%, P <0.05）。第8周后续治疗为 SC或IV本品者，临床 缓解率组2分别为42.9%和53.8%，与组1类似。本研究表明，本品可能诱导中度至重度克罗恩 病患者的临床反应， 4至6周疗效最高，且可作为 英利昔单抗治疗无效患者的选择。3与其他生物制剂比较针对中度至重度银屑病患者的III期临床研究显示，本品更具治疗优势，且所需注射次数远少于 依那西普。据皮肤性病欧洲科学院第17次会议报道：分别接受本品（低剂量45 mg和高剂量90 mg两组） 和依那西普进行为期

20、12周的治疗，本品组在治疗开始和第4周共给药2次，依那西普组每周给药 2次。 结果显示，银屑病严重程度缓解率达到75%者，本品45 mg和90 mg剂量组分别为 68%和74%，而 依那西普组为57%。本品注射间歇期疗效可维持12周。减少本品给药次数也可获得显著疗效。对于中重度斑块型银 屑病患者以及其他适合接受生物治疗的患者，减少 给药次数可有效降低疾病负担。另一项评价本品及高剂量依那西普这两种生物 制剂的研究，经PASI和PGA评估显示，治疗12 周, 本品对于中重度银屑病患者更具优势25。本品及依那西普的安全性，包括不良事件和实 验室指标异常发生率，短期治疗两者相似，但注射 部位反应依那西

21、普比本品更常见，原因可能在于前 者需要接受更频繁的注射。64周严重感染率，本品90 mg组高于45 mg组，但组间无显著性差异；非皮肤性恶变率各组均较低。上述研究为炎性细胞因子在银屑病治疗中的核 心地位作用提供了更多的证据，并提示针对IL-12和IL-23的制剂将有助于提高银屑病的治疗水平。 肿瘤坏死因子-o（TNF- a阻断剂具有广泛的抗炎作 用，在银屑病治疗作用中可能具有重要的作用26。IL-12和IL-23可激活自然杀伤细胞、CD8+ T细胞及CD4 +T细胞，促进后者向Th1和Th17细胞的分化。Th1细胞产生炎性细胞因子，主要为 INF- y 和TNF- a。Th17细胞产生不同的后

22、续效应和多种前 炎症细胞因子，包括TNF- a IL-17和IL-22 27。这些细胞因子可影响多种细胞，包括上皮组织和角质 形成细胞，可能参与免疫系统和上皮组织之间的相 互作用，导致银屑病患者角质形成细胞增生28-29。 最近研究显示IL-12和IL-23基因多态性与银屑病 相关30，这也支持IL-12和IL-23拮抗剂可用于银 屑病治疗。4572010 V4临床安全性ol.31 No有2266例患者参与的为期18月的随访对本品治疗银屑病的安全性予以证实。为期12周的安慰剂对照研究显示，不良反应率（AE）本品治疗组（54.6%）与安慰剂组（50.4%）相当，12周内严重不 良反应事件中的严重

23、感染发生率（分别为1.2%及1.7%）组间无显著性差异；非黑色素瘤皮肤癌、恶性肿瘤的发生率 （0.25%和0.57%），本品组较安慰 剂组低或相当。经过长达1年的II期及III期研究随访结果显示，本品治疗组注射部位反应率较低（45 mg : 1.0% ; 90 mg : 1.3%）,与 安慰剂 组类似（0.4%）。本品对银屑病的良好疗效提示，Th1/Th17途径在本病的核心作用，以及本品长达1.5年治疗可获得良好的风险 -效益。然而本品治疗银屑病的 安全性也受到质疑，原因是其可能存在潜在的致癌 性32。一般认为，本品治疗PSA患者的安全性与银屑病患者类似。为期12周安慰剂对照II期临床研究中至

24、少出现一项 AE的患者比例，接受本品4次每周剂量者（60.5%）与安慰剂组（62.9%）相比无显著 差异。两组最常见不良事件为上呼吸道感染（分别为13.2%和8.6%）、鼻咽炎（分别为10.5%和2.9%）、 腹泻（分别为6.6%和2.9%）和头痛（分别为6.6% 和4.3%）。总体而言，本品可显著减轻PSA患者的本品和高剂量依那西普两种生物制剂治疗银屑 病的直接比较研究表明，经为期 12周的治疗，在 安全性类似的情况下本品疗效更卓著，该结果与之 前的研究结果一致，研究同时显示患者对本品治疗 的依从性更高。本研究为银屑病患者，特别是需要 以Th1细胞、Th17细胞为治疗靶目标的患者，最 佳治疗

25、方案的制定提供更为安全有效的选择。此外， 研究显示，本品可迅速改善抗肿瘤坏死因子治疗无 效的红皮病型银屑病患者的症状31。4582010ol.31症状和体征，安全性与其用于银屑病治疗类似。目前尚未见本品用于妊娠女性的不良反应报道，Martin等33以妊娠及哺乳期恒河猴为对象进 行的体内试验结果提示，本品对妊娠恒河猴胎儿及 其婴幼儿发育并无不良影响。综上所述，对于银屑病和银屑病关节炎，本品临床应用的疗效及安全性较明确；对克罗恩病，目前研究资料显示本品有一定疗效，但尚需大样本III期临床研究验证。作为新的生物制剂，本品临床应 V用前景广，其治疗疾病谱有望进一步拓展。本品上市为传统治疗及其他生物制剂

26、治疗无反应的免疫相No关疾病患者提供了一种新的治疗选择。参考文献：1 Presky DH, Yang H, Minetti LJ, et al. A functional interleukin 12 receptor complex is composed of two beta-type cytokine receptor subunits J. Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93 (24): 14002-14007.2 Trinchieri G, Pflanz S, Kastelein RA . The IL-12 family of heterodimer

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