奎宁简介与综述

1、 奎宁简介与综述 摘要：本文对奎宁进行综合论述，简要介绍其历史、合成、药理等各方面的情况。 1.起源与结构奎宁（quinine）是一种生物碱，也称之为金鸡纳碱（cincona alkaloids）（据说可能因治愈西班牙总督夫人Chinchon而得名），它广泛存在于金鸡纳树皮中，19世纪初，人们已经知道金鸡纳树皮粉可用于治疗疟疾。1820 年P.Jpelletier 和J.Bcaventou 揭示出奎宁是金鸡纳霜的活性成分并且首先提取得到纯品。1852 年,L.Pasteur 对其进行最初的立体化学研究, 阐明其为左旋体, 在1854 年, A.Strecker 确定它的实验式为C20H24N2

2、O2, 之后被Zd.Skroup 所证实.。在1970年，P.Rabe 确证它的各个原子的正确连接次序，至1940s它的立体结构被彻底解决结构式如下【1】：2.合成简史1856年，William.H.Perkin尝试用重铬酸钾氧化N-烯丙基甲苯胺制备奎宁，没有成功。1853 年，法国科学家巴斯德( Pasteur L)在进行对映异构体酒石酸的拆分研究中也探索过用奎宁(碱)作为拆分剂的工作。他发现, 奎宁用硫酸水溶液加热处理后可生成现在称为奎尼辛的化合物。1908年，基于巴斯德的发现, 德国化学家Rabe P给出了奎宁的正确构造, 从而使化学界能得以理性地开始合成奎宁的设计。Rabe认为可从奎尼

3、辛来合成奎宁（在乙醇/乙醇钠体系中用铝粉的还原)。1943年, Prelog V 发现奎尼辛的分解产物高部奎宁.。1944年, Woodward和后来也是卡宾化学开拓者之一的Doering一起从间羟基苯甲醛出发，得到得到了立体构型得以确认的重要中间体化合物A, A和B经Dieckmann缩合后可转化生成奎尼辛。：B:20世纪70年代，瑞士H offmannLa Roche公司的U skokovic采用相似的合成策略，从不同原料出发得到了脱氧奎宁( deoxyqu in ine, 10), 然后再氧化也得到了奎宁。3.现代合成路线2 4药品说明 4.1药理作用奎宁能与疟原虫的DNA结合，形成复合

4、物，抑制DNA的复制和RNA的转录，从而抑制原虫的蛋白合成，作用较氯奎为弱。另外，奎宁能降低疟原虫氧耗量，抑制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢。奎宁也引起疟色素凝集，但发展缓慢，很少形成大团块，并常伴随着细胞死亡。电子显微镜观察，可见原虫的核和外膜肿胀，并有小空泡，血细胞颗粒在小空泡内聚合，此与氯喹的色素凝集有所不同。在血液中，一定浓度的奎宁可导致被寄生红细胞早熟破裂，从而阻止裂殖体成熟。奎宁对红外期无效，不能根治良性疟，长疗程可根治恶性疾，但对恶性疟的配子体亦无直接作用，故不能中断传播。奎宁对心脏有抑制作用，延长不应期，减慢传导，并减弱其收缩力。对妊娠子宫有微弱的兴奋作用。口服后吸收迅速而完

5、全。蛋白结合率约70%。吸收后分布于全身组织，以肝脏浓度最高，肺、肾、脾次之，骨骼肌和神经组织中最少。一次服药后l3小时血药浓度达到峰值，T1/2为8.5小时。奎宁于肝中被氧化分解，迅速失效，其代谢物及少量原形药(约10%)均经肾排出，服药后15分钟即出现于尿中，24小时后几乎全部排出，故奎宁无蓄积性。4.2适应症Qualaquin（硫酸奎宁）是美国FDA批准的唯一一种治疗由恶性疟原虫引起的特定类型疟疾药物。主要用于治疗耐氯喹虫株所致的恶性疟，以及治疗间日疟, 曾在美国广泛用于夜间小腿痉挛3，但发现存在严重不良反应10。4.3【不良反应】1 奎宁每日用量超过1g或连用较久，常致金鸡纳反应，此与

6、水杨酸反应大致相似，有耳鸣、头痛、恶心、呕吐，视力听力减退等症状。 2 .24小时内剂量大于4g时，可直接损害神经组织并收缩视网膜血管，出现视野缩小、复视、弱视等5;3 .大剂量中毒时，除上述反应加重外，还可抑制心肌、延长不应期、减慢传导，减弱心肌收缩力，扩张外周血管，有时可致血压骤降、呼吸变慢变浅、发热、烦燥、谵妄等，多死于呼吸麻痹;4 .奎宁致死量约8g;5 .少数病人对奎宁高度敏感4，小量即可引起严重金鸡纳反应;6 .少数恶性疟患者使用小量奎宁可发生急性溶血(黑尿热)致死;7 .奎宁还可引起皮疹、瘙痒、哮喘等。8.奎宁可引起免疫性血小板减少9.4.4药品的使用方法1 成人用量 用于治疗耐

7、氯喹虫株引起的恶性疟时，每日1.8g，分次服用，疗程14日。2 小儿常用量 用于治疗耐氯喹虫株所致的恶性疟时，小于1岁者每日0.10.2g，分 23次服，13岁0.20.3g，46岁，0.30.5g，711岁为0.51g，疗程10日。4.5 药物相互作用1.制酸药及含铝制剂能延缓或减少奎宁的吸收；维生素K合用则可增加奎宁的吸收2. 尿液碱化剂如碳酸氢钠等，可增加肾小管对奎宁的重吸收，导致奎宁血药浓度与毒性的增加；3.布克利嗪、赛克利嗪、美克利嗪、吩噻嗪类、噻吨类、曲美苄胺（trimethofenzamide）与奎宁合用可导致耳鸣、眩晕；4. 硝苯地平可使游离的奎宁浓度增加。5.可使抗凝药抗凝作

8、用增强。6. 肌肉松弛药如琥珀胆碱、筒箭毒碱等与奎宁合同，可能会引起呼吸抑制;7. 奎尼丁与奎宁合用，金鸡纳反应可增加;8.与磺胺或乙胺嘧啶联用对疟原虫治疗短期内效果显著8 4.6注意事项 (1)对于哮喘、心房纤颤及其他严重心脏疾患、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者和妇女月经期均应慎用。(2)对诊断的干扰：奎宁可干扰17-羟类固醇的测定。 4.7药品的保存方法 ：遮光，密封保存。 5主要国内厂家与批号药品的生产厂家: 上海华氏制药有限公司天平制药厂国药准字: H31021452厂家：瑞阳制药有限公司国药准字H37021958广州白云山光华制药股份有限公司国药准字H44020369武汉远大集团制药

9、有限公司国药准字H42021750包装：泡罩包装与瓶装。价格: 23.7/30片6国家标准 6 6.1鉴别（1）取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光； （2）取鉴别（1）项剩余的溶液5ml，加溴试液3滴与氨试液1ml，即显翠绿色； （3）取鉴别（1）项剩余的溶液5ml，加盐酸使成酸性后，加氯化钡试液1ml，即发生白色沉淀； （4）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致比旋度 取本品，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液定量稀释制成每1ml中含20mg的溶液，依法测定（附录 E），比旋度为-237°至-244°。 6.2含量测

10、定 取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸10ml溶解后，加醋酐5ml与结晶紫指示液1-2滴，用高氨酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于24.80mg的（C20N24N2O2）2·H2SO4 7同类产品：伯氨喹，氯喹，青蒿素与甲氟喹7。 参考文献1杨素华 奎宁简介及合成史 赤峰学院学报（自然科学版） 2008 (2) 50-512Peter Webber and Michael J. Krische*, Concise Stereocontrolled Formal Synthesis of ()-

11、Quinine and Total Synthesis of ()-7- Hydroxyquinine via MergedMorita-Baylis-Hillman-Tsuji-Trost Cyclization,J.Org.Chem.2008 (9) 9379-93873Geriatrics 47(11):22,NOV.1992奎宁治疗夜间小腿痉挛安全有效 刘耗译4杨罗以, 奎宁引起严重过敏性休克1例报告,广东医学,1965年(1)1765 奎宁过量引起的不良反应（李怀玲译），澳大利亚药学杂志，65(773)；623,198462010版中国药典 二部 7叶金朝 抗虐药临床应用新进展 医学

12、理论与实践 1992（4）46-498Matsiegui, PB Missinou, MA Necek, M Issifou, S Kremsner, PG, Short course of quinine plus a single dose of sulfadoxine/pyrimethamine for Plasmodium falciparum malaria, WIENER KLINISCHE WOCHENSCHRIFT,610-6149 Bougie, DW Wilker, PR Aster, RH, Patients with quinine-induced immune thr

13、ombocytopenia have both "drug-dependent" and "drug-specific" antibodies. BLOOD, 2006 (6) 922-92710 Using Malaria Medication for Leg Cramps is Risk, /ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm217599.htm#top文 - 汉语汉字 编辑词条文，wen，从玄从爻。天地万物的信息产生出来的现象、纹路、轨迹，描绘出了阴阳二气在事物中的运行轨迹和原理。故文

14、即为符。上古之时，符文一体。古者伏羲氏之王天下也，始画八卦，造书契，以代结绳(爻)之政，由是文籍生焉。-尚书序依类象形，故谓之文。其后形声相益，即谓之字。-说文序仓颉造书，形立谓之文，声具谓之字。-古今通论(1) 象形。甲骨文此字象纹理纵横交错形。"文"是汉字的一个部首。本义:花纹;纹理。(2) 同本义 figure;veins文，英语念为:text、article等，从字面意思上就可以理解为文章、文字，与古今中外的各个文学著作中出现的各种文字字形密不可分。古有甲骨文、金文、小篆等，今有宋体、楷体等，都在这一方面突出了"文"的重要性。古今中外，人们对于&

15、quot;文"都有自己不同的认知，从大的方面来讲，它可以用于表示一个民族的文化历史，从小的方面来说它可用于用于表示单独的一个"文"字，可用于表示一段话，也可用于人物的姓氏。折叠编辑本段基本字义1事物错综所造成的纹理或形象：灿若锦。2.刺画花纹：身。3记录语言的符号：字。盲。以害辞。4用文字记下来以及与之有关的：凭。艺。体。典。苑。献（指有历史价值和参考价值的图书资料）。采（a文辞、文艺方面的才华；b错杂艳丽的色彩）。5人类劳动成果的总结：化。物。6自然界的某些现象：天。水。7旧时指礼节仪式：虚。繁缛节（过多的礼节仪式）。8文华辞采，与“质”、“情”相对：质彬彬。9

16、温和：火。静。雅。10指非军事的：职。治武功（指礼乐教化和军事功绩）。11指以古汉语为基础的书面语：552言。白间杂。12专指社会科学：科。13掩饰：过饰非。14量词，指旧时小铜钱：一不名。15姓。16 皇帝谥号，经纬天地曰文；道德博闻曰文；慈惠爱民曰文；愍民惠礼曰文；赐民爵位曰文；勤学好问曰文；博闻多见曰文；忠信接礼曰文；能定典礼曰文；经邦定誉曰文；敏而好学曰文；施而中礼曰文；修德来远曰文；刚柔相济曰文；修治班制曰文；德美才秀曰文；万邦为宪、帝德运广曰文；坚强不暴曰文；徽柔懿恭曰文；圣谟丕显曰文；化成天下曰文；纯穆不已曰文；克嗣徽音曰文；敬直慈惠曰文；与贤同升曰文；绍修圣绪曰文；声教四讫曰文

17、。如汉文帝。折叠编辑本段字源字形字源演变与字形比较折叠编辑本段详细字义名1右图是“文”字的甲骨文图片，资料来源：徐无闻主编：甲金篆隶大字典，四川辞书出版社。1991年7月第一版。“文”字的甲骨文字绘画的像一个正面的“大人”，寓意“大象有形”、“象形”；特别放大了胸部，并在胸部画了“心”，含义是“外界客体在心里面的整体影像、整体写真、整体素描、整体速写”。许慎说文解字把“文”解释为“错画也”，意思是“对事物形象进行整体素描，笔画交错，相联相络，不可解构”，这与他说的独体为文、合体为字的话的意思是一致的。“说文解字”这个书名就表示了“文”只能“说”，而“字”则可“解”的意思。“文”是客观事物外在形

18、象的速写，是人类进一步了解事物内在性质的基础，所以它是“字”的父母，“字”是“文”的孩子。“文”生“字”举例（以“哲”为例）：先对人手摩画，其文为“手”；又对斧子摩画，其文为“斤”。以手、斤为父母，结合、生子，其子就是“折”（手和斤各代表父母的基因）。这个“折”就是许慎所谓的“字”。“字”从宀从子，“宀”表示“独立的房子”，子在其中，有“自立门户”的意思。故“字”还能与“文”或其他“字”结合，生出新“字”来。在本例，作为字的“折”与作为文的“口”结合，就生出了新的字“哲”。2同本义 figure;veins文，错画也。象交文。今字作纹。东汉·许慎说文五章以奉五色。春秋·左丘

19、明左传·昭公二十五年。注：“青与赤谓之文，赤与白谓之章，白与黑谓之黼，黑与青谓之黻。”美于黼黼文章。荀子·非相茵席雕文。韩非子·十过织文鸟章，白旆央央。诗·小雅·六月斑文小鱼。明· 刘基诚意伯刘文成公文集3又如：文驾（彩车）；文斑（杂色的斑纹）；文旆（有文彩的旗帜）；文绣（绣有彩色花纹的丝织品；刺花图案）；文织（有彩色花纹的丝织品）；文鳞（鱼鳞形花纹）。4字，文字（“文”，在先秦时期就有文字的意思，“字”，到了秦朝才有此意。分别讲，“文”指独体字；“字”指合体字。笼统地说，都泛指文字。） character饰以篆文。南朝宋·

20、范晔后汉书·张衡传分文析字。东汉·班固汉书·刘歆传夫文，止戈为武。左传·宣公十二年距洞数百步，有碑仆道，其文漫灭。王安石游褒禅山记文曰“天启壬戌秋日”。明· 魏学洢核舟记文曰“初平山尺”。5又如：甲骨文；金文；汉文；英文；文迹（文字所记载的事迹）；文书爻（有关文字、文凭之类的卦象）；文异（文字相异）；文轨（文字和车轨）；文狱（文字狱）；文钱（钱。因钱有文字，故称）；文状（字据，军令状）；文引（通行证；路凭）；文定（定婚）。6文章（遣造的词句叫做“文”，结构段落叫做 “章”。） literary composition故说诗者不以文害辞。孟子&#

21、183;万章上好古文。唐· 韩愈师说属予作文以记之。宋· 范仲淹岳阳楼记能述以文。宋· 欧阳修醉翁亭记摘其诗文。清· 纪昀阅微草堂笔记7又如：文价（文章的声誉）；文魔（书呆子）；文会（旧时读书人为了准备应试，在一起写文章、互相观摩的集会）；文移（旧时官府文书的代称）；文雄（擅长写文章的大作家）；文意（文章的旨趣）；文义（文章的义理）；文情（文章的词句和情思）；本文（所指的这篇文章）；作文（写文章；学习练习所写的文章）；文魁（文章魁首）；文价（文章的声价）；文什（文章与诗篇）。8美德；文德 virtue圣云继之神，神乃用文治。杜牧感怀诗一首9又如：文丈（对

22、才高德韶的老者的敬称）；文母（文德之母）；文武（文德与武功）；文命（文德教命）；文惠（文德恩惠）；文德（写文章的道德）；文薄（谓文德浅薄）；文昭（文德昭著）。10.文才；才华。亦谓有文才，有才华 literary talent而文采不表于后世也。汉· 司马迁报任安书11又如：文业（才学）；文英（文才出众的人）；文采风流（横溢的才华与潇洒的风度）；文郎（有才华的青少年）；文彦（有文才德行的人）；文通残锦（比喻剩下不多的才华）。12文献，经典；韵文 document;classics;verse儒以文乱法。韩非子·五蠹言必遵修旧文而不穿凿。说文解字·叙13辞词句。亦指

23、文字记载 writings;record。如：文几（旧时书信中开头常用的套语。意为将书信呈献于几前）；文倒（文句颠倒）；文过其实（文辞浮夸，不切实际）；文义（文辞）；文辞（言词动听的辞令）；文绣（辞藻华丽）。14自然界的某些现象 natural phenomenon经纬天地曰文。左传·昭公二十八年15又如：天文；地文；水文；文象（日月星辰变化的迹象）；文曜（指日月星辰；文星）；文昌（星座名）。16文治；文事；文职。与“武”相对。 achievements in culture and education；civilian post文能取胜。史记·平原君虞卿列传文不能取胜。文

24、武并用。唐· 魏征谏太宗十思疏精神折冲于千里，文武为宪于万邦。明袁可立晋秩兵部右侍郎诰17又如：文臣，文吏（文职官吏）；文席（教书先生的几席）；文品（文官的品阶）；文帅（文职官员出任或兼领统帅）；文烈（文治显赫）；文员（文职吏员）；文阶（文职官阶）；文道（文治之道）；文业（文事）；文僚（文职官吏）。18法令条文 articles of decree而刀笔吏专深文巧诋，陷人于罪。史记·汲黯列传19又如：文劾（根据律令弹劾）；文法吏（通晓法令、执法严峻的官吏）；文丈（规矩；制度）；文移（官府文书）；文牓（布告；文告）；文宪（礼法；法制）。20文言。古代散文文体之一；别于白话的古

25、汉语书面语 literary language。如：半文半白；文语；文白（文言文和白话文）。21文教；礼节仪式 rites则修文德。论语·季氏22又如：文丈(崇尚礼文仪节)；文俗(拘守礼法而安于习俗)；文致(指礼乐)；文貌(礼文仪节)；文绪（文教礼乐之事）；文仪(礼节仪式)23指表现形式；外表 form;appearance。如：文服(表面服从)；文榜(告示、布告之类)；文诰(诰令)24指鼓乐，泛指曲调 music;tune。如：文曲(指乐曲)；文始(舞乐名)25谥号，谥法：勤学好问叫文 study deligently何以谓之文。论语是以谓之文。26姓动1在肌肤上刺画花纹或图案 tatto (the skin