阿加曲班的药理作用与临床应用

1、阿加曲班的药理作用与临床应用辑： studa090420 09-05-31 09:25:00 作者：罗承锋编【关键词】阿加曲班； 急性冠脉综合征；肝素诱导的血小板减少；缺血性中风抗凝治疗是治疗心血管疾病特别是急性冠脉综合征、肺栓塞和深静脉栓塞等血栓性疾病的重要措施之一。作为抗凝剂，普通肝素（ unfractionated heparin ，UH）已得到广泛的应用。但 UH的局限性在于：抗凝效果存在高度的个体差异性，不能有效地与血凝块中的凝血酶结合，特别是可以出现肝素诱导的血小板减少（ hepain induced thrombocytopenia ， HIT ），后者可出现血栓栓塞，致 UH应

2、用的安全性降低。从而研发一些新型抗凝剂甚为必要，阿加曲班即为其中之一，并已成功地应用于临床。1 阿加曲班的药理作用阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶。体外实验发现：抑制 50可溶性的凝血酶、与纤维蛋白原结合的凝血酶以及血凝块中的凝血酶活性所需的阿加曲班的浓度（ IC 50 ）分别为 1 1、2 8、2 4 mol/L ，而肝素和水蛭素抑制与纤维蛋白原结合的凝血酶以及血凝块中的凝血酶活性的效果则明显弱于其对游离的凝血酶的抑制，要抑制与纤维蛋白结

3、合的凝血酶，水蛭素的浓度要高出其抑制游离的凝血酶的 IC 50 的 10 倍，而肝素则要高出 100 倍；二者都需要超过 IC 50 、1 000 的浓度才能抑制结合在血凝块中的凝血酶。在游离和血凝块中凝血酶存在的情况下，阿加曲班同样也可有效地抑制血小板聚集和TXA2的释放，而水蛭素和肝素抑制血小板聚集的效果则较差。阿加曲班可通过抑制凝血酶催化或介导的反应并且激活天然的抗凝剂 PC从而发挥其药理学作用。在健康人，静脉注射阿加曲班后，其半衰期（ t1/2 ）为4050 min ；约有 54的阿加曲班与血中蛋白结合（ 20与白蛋白结合，34与糖蛋白结合）。阿加曲班在体内经肝脏代谢，其代谢产物经胆汁

4、排泄。在体外，阿加曲班经肝微粒体细胞色素P450 酶 CYP3A4/5代谢的产物有 4 种，这些代谢产物在体外有一定的抗凝作用，但仅为阿加曲班的1/3 1/5 。在体内，阿加曲班经 CYP3A4/5的代谢可能并不重要，因为在使用红霉素抑制CYP3A4/5后，阿加曲班的药物动力学特性并不会发生变化。由于阿加曲班经肝脏代谢，所以，在肾功能受损包括有赖于透析的患者，并不需要调整阿加曲班的剂量，另外，也不用根据年龄和性别来调整剂量。阿加曲班可延长aPTT和 ACT，注射剂量在 40 g/kg ·min-1 以下时 , 其抗凝活性呈剂量依赖性，以2 g/kg ·min -1 的剂量输

5、注可使 aPTT延长至基线的 1.5 倍，而以 10 g/kg ·min-1 的剂量输注可使 aPTT延长至基线的 3 倍，其作用多在开始用药后 13 h 达到稳定的水平。以 1 g/kg ·min -1 的剂量输注阿加曲班的肝功能正常患者，aPTT和 ACT可分别在在停药后 1 h 、2 h 恢复正常，而在肝功能衰竭的患者，其稳定的血药浓度升高，作用增强， t1/2 延长。临床前的研究结果表明，在兔股动脉血栓模型，阿加曲班联合 rtPA 溶栓治疗可延缓动脉阻塞的发生，疗效优于肝素。在输注阿加曲班 1h 后，其作用可持续 24 h 。在兔冠状动脉血栓模型，在使用阿司匹林和溶

6、栓基础上，阿加曲班可明显增强疗效。2 阿加曲班在治疗非 ST段抬高性急性冠脉综合征中的应用阿加曲班应用于非 ST段抬高性急性冠脉综合征还没有得到广泛的研究。在阿加曲班治疗不稳定型心绞痛的期临床试验中，以 0.5 5 g/kg ·min-1 的剂量注射 4 h ，可使 aPTT延长，并呈剂量依赖性，同时，血纤维蛋白肽 A 水平下降，但血浆 TAT浓度并未降低，说明阿加曲班可降低凝血酶活性，但并不能完全阻断凝血酶的产生。另外，在43 例患者中停止注射阿加曲班后，有 9 例患者复发心绞痛，提示阿加曲班和肝素一样可能存在停药后的反跳现象。3 阿加曲班在治疗ST段抬高性心肌梗死中的应用目前，已

7、有数个临床试验对阿加曲班联合溶栓治疗 ST段抬高性心肌梗死（ ST segment elevation mpwd yoc cardial infarction ，STEMI）进行了评估。 MINT（ myocardial infarction with Novastan and tPA ）试验纳入 125 例 STEMI患者，随机分为肝素组、低剂量阿加曲班组和高剂量阿加曲班组，在使用 tPA 溶栓的基础上，分别接受肝素、低剂量阿加曲班（ 100 g/kg 负荷量，继之 1 g/kg ·min-1 注射）和高剂量阿加曲班（ 100 g/kg 负荷量，继之 3 g/kg ·mi

8、n-1 注射）治疗。结果 90 min 时冠脉血流达到 TIMI 3 级者在肝素组为 42.1%，在低剂量和高剂量阿加曲班组分别为 56.8%、58.7%，但与肝素组比较，均无统计学意义（ P 分别为 0.2 、 0.13 ）。但进一步分析发现，在高剂量阿加曲班组，胸痛发作到开始治疗的时间超过 3 h 的患者冠脉血流达到 TIMI 3 级者明显多于肝素组。在 30 d 时死亡、复发 MI、心源性休克、再血管化治疗、复发缺血的联合终点各组间相似。在主要出血的发生率方面，肝素组为 10，而低剂量和高剂量阿加曲班组分别为 2.6 和 4.3%，阿加曲班有减少主要出血事件发生的趋势，但无统计学意义。

9、ARGMI试验比较了 UFH和阿加曲班联合 alteplase 溶栓治疗 STEMI的有效性和安全性。将 127 例 STEMI患者随机分为阿加曲班组和肝素组，在 alteplase 溶栓的基础上，分别接受阿加曲班和肝素治疗，二者在疗效和出血方面无差异。试验对阿加曲班进行了进一步的研究。共纳入STEMI病例 1 200 例，随机分为 3 组： UFH组、低剂量阿加曲班组和高剂量阿加曲班组，在 alteplase 和链激酶溶栓的基础上，分别接受 UH、低剂量阿加曲班（ 60 g/kg 负荷量，继之 2 g/kg · min-1 注射）和高剂量阿加曲班（ 120 g/kg负荷量，继之 1

10、 g/ kg ·min-1 注射）治疗。在试验中期对609 例患者进行分析发现，低剂量阿加曲班未能显示疗效而被终止使用。最终试验结束时对 1 001 例进行了分析，结果高剂量阿加曲班和 UFH两组间的死亡和其他一级终点事件的发生率相似。但在阿加曲班组，不仅主要出血的发生率较低（ 0.4% vs 1.2%），而且 aPTT达标率也较高。说明在 STEMI患者，阿加曲班作为溶栓的联合用药，不仅与UFH同样有效，而且更安全。AMI（argatroban in myocardialinfarction ）研究中 910 例 STEMI患者在链激酶溶栓治疗的基础上，随机接受高剂量阿加曲班（ 3

11、 g/kg ·min-1 注射）、低剂量阿加曲班（ 1 g/kg · min-1 注射）和安慰剂治疗 4872 h 。结果却发现死亡、 MI、复发心绞痛、再血管化治疗、新发心力衰竭的联合终点时间的发生率无论是在高剂量阿加曲班组（ 18.8%）还是在低剂量阿加曲班组（ 18.8%）均高于安慰剂组（ 16.1%），但无统计学意义。4 阿加曲班在经皮冠状动脉介入治疗中的应用有研究观察了阿加曲班在经皮冠状动脉介入治疗（intervention， PCI）。研究者对percutaneous coronary三个研究的 91 例有 HIT 的PCI 患者应用阿加曲班的有效性（ 350

12、g/kg 负荷量，继之 25 g/kg ·min-1 注射）进行了汇总分析。结果 94.5 的患者术程满意， PCI 过程中， 97.8 的患者均能达到有效的抗凝水平；有 7 例（ 7.7 ）患者 24 h 内发生死亡、 MI 或需要在血管化治疗； 1 例患者发生主要出血。结果与应用肝素的历史对照组相似。基于该结果， 2002 年阿加曲班被 FDA批准应用于有 HIT 的行 PCI 的患者。有一项多中心临床试验研究了阿加曲班联合糖蛋白（ glycoprotein ， GP）b/ a拮抗剂在无 HIT 患者 PCI 时的应用。 152 例轻中度解剖危险的冠心病患者在使用阿昔单抗或埃替非

13、斑的基础上应用阿加曲班（ 300 g/kg 负荷量，继之 15g/kg ·min-1 注射），使 ACT达到 275 325 s 的目标值。结果30 d发生死亡、 MI 或再血管化治疗的一级终点事件者4 例（），出现主要出血者 2 例（ 1.3%）。提示 PCI 时，联合应用 阿加曲班和 GPb/ a拮抗剂是有效而安全的。 09-05-31 09:25:00 作者：罗承锋编辑：studa0904205 阿加曲班在治疗HIT 中的应用应用 UFH 5 d 或 5 d 以上的患者 HIT 的发生率为 1%， HIT 患者 30 d 内发生血栓的危险为38 76，而在诊断 HIT 时无血栓

14、的患者，其 30 d 发生血栓的危险也高达19 52。 FDA已经批准阿加曲班用于预防和治疗HIT 患者的血栓形成。肝素血小板因子（ PF） 4 抗体与 HIT 发生相关。肝素抗体与肝素形成的复合物可激活血小板，导致血小板破坏和促进血栓形成微粒的释放，后者促进凝血酶的产生并导致高凝状态。阿加曲班不会诱导产生肝素PF4抗体，也不会与其发生反应。有前瞻性的多中心临床试验（、和）对阿加曲班治疗 HIT 的有效性和安全性进行了研究。对这三项研究进行汇总分析：共纳入 882 例 HIT 病例， 697 例接受阿加曲班（1.7 2 g/kg ·min-1 注射，调整剂量维持 aPTT在基线值 1

15、.5 3.0 倍之间，持续57d）治疗， 185 例为历史对照，仅停用肝素或接受华法林抗凝治疗。结果显示阿加曲班明显降低血栓的复合危险性（37 d 时血栓导致的死亡、HIT 相关性血栓导致的截肢、新发血栓） (HIT: HR 0.33，95% CI 0.20 0.54,P 0.001; 有血栓的 HIT： HR 0.39, 95% CI 0.250.62, P< 0.001) ；无论诊断时是否有血栓形成，阿加曲班治疗可使更多的患者在随访期间无血栓事件发生（诊断 HIT 时无血栓 vs 有血栓： 72% vs 50%）；阿加曲班可明显减少新的血栓形成（ P< 0.001 ）以及血栓所

16、致的死亡（ P0.001 ）；不增加出血事件的发生（ 6% vs 7%， P=0.74）1 。前瞻性研究表明，对于有HIT 病史的患者需要紧急抗凝时，阿加曲班也是有效而安全的选择。在纳入的36 例患者中，经阿加曲班治疗后，全部病例均达到了有效抗凝的aPTT目标值，而且无血栓和出血并发症的发生 2 。以前认为有 HIT 病史但不能检测到肝素抗体的患者再次使用肝素时其 HIT 发生率较低。然而，即使检测该抗体的ELISA 方法具有高度的敏感性，但虽然为阴性结果，其抗体滴度可能是接近于而没超过厂家所设定的阳性结果的界定值，临床上发现抗体滴度仅为界定值33检测结果阴性的 HIT 疑似病例最终发展为 H

17、IT，而阿加曲班治疗 HIT 是有效而安全的，可替代肝素进行抗凝，基于此两点，对于有HIT 病史而没有检测出肝素抗体的患者，需要时使用阿加曲班抗凝可能是比较明智的选择。6 阿加曲班在治疗缺血性中风中的应用有研究评估了阿加曲班治疗急性缺血性中风的有效性和安全性。临床试验发现阿加曲班可改善急性缺血性中风患者的认知能力和神经功能。而使用两种剂量的阿加曲班（100 g/kg 负荷量，继之 3 g /kg ·min-1或 1 g/kg ·min-1 注射，调整 aPTT达到基线值的 2.25 1.75 倍）治疗急性缺血性中风的研究发现阿加曲班不增加颅内出血和 90 d 的死亡率。 7

18、 阿加曲班的应用剂量与监测用于治疗和预防 HIT 时，在没有肝功能损害的情况下，阿加曲班的起始剂量为 2 g/kg ·min-1 。注射阿加曲班前停用所有肝素制剂，并查 aPTT，注射 2 h 后复查，以后每日复查 aPTT，并根据 aPTT调整剂量使 aPTT 达到基线值的 1.5 3 倍每次调整剂量后 2 h 复查 aPTT。剂量不应超过 10 g/kg · min-1 1。肝功能衰竭的患者，由于其对阿加曲班的清除仅为肝功能正常者的 1/4 ，所以，推荐的阿加曲班的起始剂量为 0.5 g/kg ·min-1 。新近对有肝功能受损 HIT 患者进行回顾性研究发现

19、有肝功能受损的患者特别是总胆红素 >25.5 mol/L 或同时有肝肾功能障碍的患者，其所用的阿加曲班剂量确较肝功能正常者为低，但各患者实际所使用的剂量均大于 0.5 g /kg ·min-1 3 。有报道无肝功能障碍的危重症患者使用 2 g/kg ·min-1 剂量的阿加曲班时出现过度抗凝的情况。因此，对于危重症患者，阿加曲班可从较低的剂量开始。由于 HIT 患者发生血栓栓塞的危险可持续数月，所以，由注射阿加曲班过渡到口服抗凝剂是必要的。需要注意的是，单用华法林作为HIT 的起始治疗会增加血栓形成和肢体坏疽的危险，只有在血小板计数恢复后才推荐使用华法林，并且与阿加曲班合用5 d ，直至华法林达到稳定的抗凝血浆浓度。由于阿加曲班作为一种直接凝血酶抑制剂可延长凝血酶原时间，升高INR，在两药合用期间对如何监测华法林的抗凝的水平是需要注意的问题。研究表明，当华法林与 2 g/kg ·min-1 剂量的阿加曲班合用INR 达到 4.0 时，相当于单用华法林时的 INR 2 3 水平，当阿加曲班的剂量为3 g/kg ·min-1 或 4 g/kg · min-1 时，其相互关系就不太精确。基于此，在治疗HIT 注射较高剂量的阿加曲班时，建议减少阿加