第一节典型药物分类与理化性质第二节鉴别试验

1、第六章第六章 芳酸及其酯类药物芳酸及其酯类药物的分析的分析 第一节第一节 典型药物分类与理化性质典型药物分类与理化性质 第二节第二节 鉴别试验鉴别试验 第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查 第四节第四节 含量测定含量测定 第五节第五节 体内药物分析体内药物分析芳酸及其酯类药物芳酸及其酯类药物包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐共同点：苯环、羧基共同点：苯环、羧基 （pKa在36之间，属中等强度的酸或弱酸 ）不同点：不同的取代基不同点：不同的取代基（如：酚羟基、芳伯氨基） 第一节第一节 典型药物分类与理化性质典型药物分类与理化性质 一一 苯甲酸类苯甲酸类 二二 水杨酸类水杨酸类

2、 三三 其他芳酸类其他芳酸类（苯乙酸类，布洛芬）（苯乙酸类，布洛芬）COOHOCOCH3阿司匹林（pKa3.49）COONaOHNH2对氨基水杨酸钠COOHOH水杨酸 （pKa2.98）水杨酸类水杨酸类双水杨酯COOHOOOHOCOCH3COONHCOCH3贝诺酯苯甲酸类 苯甲酸（pKa4.20）COOHCOOHSO2(CH3CH2CH2)2N丙磺舒（pKa3.4）甲芬那酸甲芬那酸其他芳酸类药物 ClO CCH3CH3COOC2H5氯贝丁酯第二节第二节 鉴别试验鉴别试验 1FeCl3反应反应 2重氮化重氮化-偶合反应偶合反应 3氧化反应氧化反应4水解反应水解反应5分解产物的反应分解产物的反应6

3、UV、IR7TLC、HPLCFeCl3反应 具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 紫色铁配位化合物6pH43 FeClOHArOHR水杨酸阿司匹林 重氮化-偶合反应（芳香第一胺类鉴别反应） 具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物 ArNH2HClNaNO2重氮盐橙黄猩红色萘酚OH-NH2R水解反应 醋酸臭气）水杨酸（白色醋酸钠水杨酸钠阿司匹林硫酸 CONa32第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查一一 阿司匹林中特殊杂质的检查阿司匹林中特殊杂质的检查2对氨基水杨酸钠中对氨基水杨酸钠中特殊杂质特殊杂质的检查的检查3二氟尼柳中有关物质的检查二氟尼柳中有关物质的检查4甲芬那酸中特

4、殊杂质的检查甲芬那酸中特殊杂质的检查五五 氯贝丁酯中特殊杂质的检查氯贝丁酯中特殊杂质的检查阿司匹林中水杨酸的检查 杂质来源杂质来源：原料残存、水解产生：原料残存、水解产生检查方法检查方法：对照法对照法反应原理反应原理：三氯化铁反应：三氯化铁反应其他杂质其他杂质：乙酰水杨酸酐（：乙酰水杨酸酐（ASAN）、乙酰水杨）、乙酰水杨 酰水杨酸（酰水杨酸（ASSA）、水杨酰水杨酸（）、水杨酰水杨酸（SSA） 检查方法检查方法 CHCl3 Fe3+ 片粉 水杨酸 显色 萃取 （萃取需无水操作，防止阿司匹林水解，生成水杨酸） Fe3+ （对照液）水杨酸 显色对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 1 杂质来源杂质来源

5、：原料残存、脱羧产生：原料残存、脱羧产生2 检查方法检查方法 Ch.P 双相滴定法双相滴定法：利用对氨基水杨酸钠不：利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使二溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。 USP 离子对离子对HPLC法法（内标法）（内标法） 第四节第四节 含量测定含量测定1酸碱滴定法酸碱滴定法2亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法 3双相滴定法双相滴定法 4紫外分光光度法紫外分光光度法5HPLC法法酸碱滴定法酸碱滴定法1.

6、 直接滴定法2. 水解后剩余滴定法3. 两步滴定法 直接滴定法直接滴定法 pKa36终点滴定酚酞中性乙醇 NaOH solSCOOHOCOCH3+NaOHCOONaOCOCH3+H2OKa=3.2710-4 反应摩尔比为1 1阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 Ch.P取本品约取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指，溶解后，加酚酞指示液示液3滴，用氢氧化钠滴定液（滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴）滴定。每定。每lml的氢氧化钠滴定液（的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相）相当于当于18.02m

7、g的的C9H8O4。讨讨 论论 中性乙醇中性乙醇：“中性中性” 是对中和法所用的指示剂是对中和法所用的指示剂而而 言。其作用是溶解阿司匹林且防止酯键水解。言。其作用是溶解阿司匹林且防止酯键水解。 优点优点：简便、快速：简便、快速 缺点缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定） 酸性杂质干扰（如水杨酸）酸性杂质干扰（如水杨酸） 适用范围适用范围：只能用于合格原料药的含量测定：只能用于合格原料药的含量测定 （不能用于水杨酸过高的情况或制剂分析）（不能用于水杨酸过高的情况或制剂分析）COOHOCOCH3+ 2NaOHCOONaOH+CH3COONa 2NaOH（过量

8、）H2SO4 Na2SO42H2O 剩余滴定：水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法酯的一般含量测定方法酯的一般含量测定方法 阿司匹林阿司匹林 水解： 优点优点：消除了酯键水解的干扰：消除了酯键水解的干扰 缺点缺点：酸性杂质干扰：酸性杂质干扰 适用范围适用范围：原料药：原料药USP 方法方法：取本品约：取本品约1.5g，精密称定，加，精密称定，加入氢氧化钠滴定液（入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校的氢氧

9、化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每正。每1ml的氢氧化钠滴定液（的氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）相当于相当于45.04mg的的C9H8O4。 COOHOCOCH3+NaOHCOONaOCOCH3+H2O 两步滴定法两步滴定法 阿司匹林片阿司匹林片 第一步第一步 中和中和酒石酸枸橼酸水杨酸醋酸+NaOH钠盐+H2O 第二步第二步 水解后剩余滴定水解后剩余滴定COONaOCOCH3+NaOHCOONaOH+CH3COONa(定量过量）2NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O 特特 点点反应摩尔比为1 1消除了酸性杂质的干扰降低了酯键水解的干扰取本品取本品10片，精密称定，研细，精密

10、称取适量（约片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色，再精密加）至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠氢氧化钠滴定液（滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热，置水浴上加热15分钟并分钟并时 时 振 摇 ， 迅 速 放 冷 至 室 温 ， 用 硫 酸 滴 定 液时 时 振 摇 ， 迅 速 放 冷 至 室 温

11、， 用 硫 酸 滴 定 液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。正。每每lml的氢氧化钠滴定液（的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于）相当于18.02mg的的C9H8O4。 片剂含量测定结果的计算片剂含量测定结果的计算 %100/%100%片）标示量（）平均片重（）供试品重（）测得量（标示量每片含量标示量gggg 剩余滴定法剩余滴定法 %100%0标示量平均片重）（标示量smFVVT亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法 具芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基还原）的药物Cl-+22+2+ArNH2 NaNO2 HCl ArNN NaCl

12、 H2O双相滴定法芳酸碱金属盐 如苯甲酸钠如苯甲酸钠 Ch.PCOONa+HClCOOH+NaCl水乙醚乙醚的作用：萃取反应生成的苯甲酸，使水相的中和 反应进行到底。滴定中要强力振摇。优点：消除了反应产物的干扰。取本品取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水，精密称定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚、乙醚50ml及甲基橙指示液及甲基橙指示液2滴，用盐酸滴滴，用盐酸滴定液（定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色；分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用橙红色；分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中，加乙醚洗涤，洗液并入锥形瓶中，加乙醚20m1，继续用盐酸滴定液（继续用盐酸滴定液（0.5m