酪氨酸激酶（课堂PPT）

1、肿瘤与酪氨酸激酶肿瘤与酪氨酸激酶March 11, 2014概述概述肿瘤是一种常见且多发病，而恶性肿瘤目前正极大的危胁着人类的健康，当今生命科学中抗肿瘤研究成为极富挑战性且意义重大的领域。研发的焦点正在从传统细胞毒性药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物。传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，而靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性、特异性强的治疗效果。March 11, 2014March 11, 2014蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase）蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可

2、分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸(Tyr)残基上，使其发生磷酸化。在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。超过50的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。March 11, 2014超过20个不同家族的受体型酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括表皮 生 长因 子 受 体(EGFR)、血管内皮细胞 生 长 因 子 受 体(VEGFR)、血小板衍生 生 长 因 子 受 体(PDGF

3、R)、成纤维细胞 生 长 因 子 受 体(FGFR)、胰岛素受体(InsR)等。受体型酪氨酸激酶（受体型酪氨酸激酶（tyrosine kinase）酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体恶性肿瘤或骨髓增生紊乱恶性肿瘤或骨髓增生紊乱EGFR（ErbB1）非小细胞肺癌，头颈部肿瘤，结肠癌，胰腺癌HER-2/neu(ErbB2)乳腺癌，卵巢癌，头颈部肿瘤PDGFR高嗜酸性粒细胞综合征，肥大细胞症，胃肠道间质瘤FGFR3膀胱癌，多发性骨髓瘤c-KIT胃肠道间质瘤，系统性肥大细胞增生FLT-3急性髓系白血病RET2型多发性内分泌腺瘤，家族性髓样甲状腺瘤c-MET肝细胞肿瘤，黑色素瘤，胶质母细胞瘤，上皮性恶性肿瘤M

4、arch 11, 2014ATPADPATPADPPP底物蛋白底物蛋白P胞外胞内酪氨酸激酪氨酸激酶蛋白酶蛋白酪氨酸激酪氨酸激酶蛋白酶蛋白March 11, 2014EGFR曲妥珠单抗靶向原癌基因人表皮生长因子受体-2（Her-2）的重组人源化单克隆抗体，由Genentech公司开发。1998年10月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。本品可改变Her-2阳性乳腺癌的自然病程。用于胃肠癌、NSCLC、膀胱癌、胰腺癌等治疗处于期临床研究中。不良反应：March 11, 2014吉非替尼(gefitinib）n选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。n2002年7月在日本首次上市，用于治疗

5、非小细胞肺癌(NSCLC ）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹哪唑啉化合物， 为小分子靶向抗肿瘤药物。n用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤。n本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3-5。March 11, 2014伊马替尼(Imatinib) 结构：是一种2-苯胺嘧啶衍生物，是首个小分子酪氨酸激酶抑制剂。机理：1)抑制Bcr-Abl治疗慢性髓细胞白血病(CML)； 2)抑制KIT治疗胃肠道间质瘤(GIST)，使KIT激酶失活，抑制细胞生长，导致细胞凋亡或/和细胞死亡；

6、3)抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRA)，GIST有PDGFRA突变者有效。 生物利用度：与治疗CML同，胃肠道已切除者仍可达治 疗血药浓度。 March 11, 2014KIT 受体酪氨酸激酶的正常生理功能受体酪氨酸激酶的正常生理功能n造血造血n皮肤色素n生育生育n肠运动肠运动(节律形成细胞节律形成细胞)n增殖增殖n分化分化n凋亡凋亡/存活存活n粘附粘附/趋化趋化KIT 功能获得性突变导致GIST的发生，黑素细胞功能失调和皮肤肥大细胞增生KIT对以下过程具有重要作用对以下过程具有重要作用1KIT的激活对以下功能非常重要，包括的激活对以下功能非常重要，包括1March 11, 2014P

7、PP PATP表达表达伊马替尼激酶区伊马替尼抑制KIT信号通路nKIT激酶的ATP结合 口袋被伊马替尼占据n底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制n伴随着信号抑制，增殖 和存活被阻断March 11, 2014伊马替尼现状n可能的毒副反应为: 水肿、白细胞减少、乏力、腹痛、恶心、呕吐、肌肉痉挛、皮疹、肝肾功能损害、出血等。n伊马替尼治疗GIST的成功已经成为分子靶向药物治疗肿瘤的典范。n尽管GIST患者对伊马替尼有较高的反应率及良好耐受性， 但仍有20%的患者对伊马替尼原发耐药。而继发耐药出现于用药1年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶发生了再次突变、基因扩增或靶点酪氨酸激酶表达缺失等原因

8、。n患者对伊马替尼耐药比例也不断提高, 成为临床治疗G IST 一个棘手的问题。伊马替尼面临问题March 11, 2014舒尼替尼n舒尼替尼（ Sunitinib ）的问世一定程度解决了这一难题。n舒尼替尼是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂, 可以通过抑制KIT、PDGFR、VEGFR、集落刺激因子1受体等信号转导途径达到抗肿瘤和抗血管生成的效应。n2006年2月FDA批准本品用于治疗进展期RCC和胃肠道间质肿瘤(GIST ）本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供应，同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见毒副作用。March 11, 2014舒尼替尼作用机制March 11, 2014舒尼替尼的临床研究 在随机对照双盲研究NCT00075218中评价了舒尼替尼治疗和伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST 患者疗效, 结果显示, 接受舒尼替尼治疗的GIST患者的肿瘤缓解、肿瘤控制率和中位疾病进展时间均优于对照组, 显示舒尼替尼可作为对伊马替尼耐药的GIST 患者的二线治疗用药。March 11, 2014小 结uC-kit原癌基因和血小板起源生长因子受体(PDGFRA