型糖尿病的现代认知与SGLT2抑制剂的作用机制

1、1编辑ppt2型糖尿病的现代认知与型糖尿病的现代认知与SGLT2抑制剂的作用机制抑制剂的作用机制2内内 容容SGLT2抑制剂：抑制剂：从理论基础到临床实践从理论基础到临床实践肾脏在血糖调节中的作用肾脏在血糖调节中的作用T2DM病理生理机制的现代认知病理生理机制的现代认知糖尿病流行病学特点糖尿病流行病学特点3编辑pptIDF世界地图世界地图(第第7版版)：全球糖尿病患病人数逐年上升全球糖尿病患病人数逐年上升预计的预计的2015和和2040年全球不同地区糖尿病患者数量年全球不同地区糖尿病患者数量北美和加勒比海北美和加勒比海欧洲欧洲西太平洋西太平洋东南亚东南亚非洲非洲拉丁美洲拉丁美洲中东和北非中东和

2、北非Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015.4编辑ppt糖尿病广泛流行带来巨大负担糖尿病广泛流行带来巨大负担Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015纪立农等.中国糖尿病杂志, 2014; 22(7): 594-598.每11位成年人中就有1位糖尿病患者近70%的中国T2DM患者HbA1c未达标每6秒就有一位患者因糖尿病死亡全球健康支出有12%用于糖尿病5内内 容容SGLT2抑制剂：抑制剂：从理论基础到临床实践从理论基础到临床实践肾脏在血糖调节中的作用肾脏在血糖调节中的作用T2DM病理生理机制的现代认知病理生理机制的现代认

3、知糖尿病流行病学特点糖尿病流行病学特点6编辑pptDeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795.高血糖高血糖胰岛细胞胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损胰岛细胞胰高血糖素分泌增多胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多肝糖生成增多神经递质功能障碍神经递质功能障碍肠促胰素反应减低肠促胰素反应减低脂解作用增强脂解作用增强肌肉组织葡萄糖摄取减少肌肉组织葡萄糖摄取减少糖尿病发病机制：糖尿病发病机制：“八重奏八重奏”导致高血糖导致高血糖7编辑ppt糖尿病自然病程：糖尿病自然病程： -细胞功能进行性衰退史细胞功能进行性衰退史临床糖尿病临床糖尿病糖尿病前期糖尿病前

4、期 高胰岛素血症高胰岛素血症 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素分泌异常胰岛素分泌异常 第一时相分泌消失第一时相分泌消失 各种易感基因各种易感基因相互作用相互作用 环境因素环境因素 肥胖肥胖 低体力活动等低体力活动等-细胞功能(%)糖耐量异常糖耐量异常糖尿病期糖尿病期糖尿病诊断时细胞功能仅剩50%细胞功能进行性减退，每年约下降4%-12 -10 -8-6-4-20246糖尿病诊断(年) Holman RR,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1998 Jul;40 Suppl:S21-5.八重奏八重奏细胞细胞8编辑ppt八重奏八重奏细胞细胞T2DM患者空腹胰高糖素浓度显著

5、升高患者空腹胰高糖素浓度显著升高Matsuda M , et al. Metabolism. 2002 Sep;51(9):1111-9.P0.001pg/ml9编辑pptT2DM患者肝糖生成增加患者肝糖生成增加八重奏八重奏肝脏肝脏Sharabi K, et al. Mol Aspects Med. 2015 Nov 5. pii: S0098-2997(15)30005-4. 胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌相对不足胰岛素分泌相对不足HGP血糖血糖 T2DM前期出现胰岛素抵抗，胰岛素代偿性分泌而维持血糖稳态; 进展为T2DM时，胰岛细胞不能继续增加胰岛素分泌，即形成胰岛素分泌相对不足，肝糖（H

6、GP）生成增加，最终导致血糖升高10编辑ppt八重奏八重奏肌肌肉肉T2DM患者肌肉组织葡萄糖摄取减少患者肌肉组织葡萄糖摄取减少DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795大腿葡萄糖摄取大腿葡萄糖摄取时间（分）时间（分）对照组对照组全身葡萄糖摄取（mg/kgmin）对照组11编辑ppt脂肪代谢紊乱是脂肪代谢紊乱是T2DM糖耐量受损的病理机制糖耐量受损的病理机制八重奏八重奏脂肪脂肪DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795胰岛素抗脂解作用胰岛素抗脂解作用血浆中血浆中FFA浓度浓度糖异生糖异生胰岛素分泌胰岛素分泌受损受损脂肪细胞脂肪细胞胰岛素

7、抵抗胰岛素抵抗胰岛素增敏胰岛素增敏激素激素，如脂联素，如脂联素炎症反应炎症反应脂肪存储能力脂肪存储能力脂肪细胞增大脂肪细胞增大脂肪细胞对胰岛素抗脂解作用的抵抗，使血浆中FFA浓度升高，导致糖异生升高和胰岛素抵抗脂肪细胞增大，使脂肪存储能力下降，脂肪溢出进入肝脏、肌肉、细胞等部位，诱发这些部位胰岛素抵抗FFA浓度升高和胰岛素抵抗导致糖异生升高，胰岛素分泌受损、胰岛素增敏激素分泌下降，炎症反应升高等，最终导致T2DM糖耐量受损12编辑ppt八重奏八重奏胃肠胃肠肠促胰素肠促胰素GLP-1多重调节机制，降低血糖多重调节机制，降低血糖Baggio LL, et al. Gastroenterology.

8、 2007 May;132(6):2131-57. 心脏保护作用心脏保护作用增加心输出量增加心输出量心脏心脏脑脑神经保护作用神经保护作用减低食欲减低食欲肝脏肝脏减少肝糖生成减少肝糖生成减慢胃排空减慢胃排空胃胃肠肠胰腺胰腺脂肪组织脂肪组织肌肉肌肉葡萄糖摄取和储存葡萄糖摄取和储存胰岛素胰岛素敏感性敏感性胰岛素分泌胰岛素分泌胰高糖素分泌胰高糖素分泌胰岛素合成胰岛素合成细胞增殖细胞增殖细胞凋亡减少细胞凋亡减少13编辑ppt八重奏八重奏胃肠胃肠T2DM患者患者GLP-1分泌显著减少分泌显著减少Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p.05Toft-Nielsen M, et al.

9、J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 该研究为一项随机对照研究，研究纳入54例2型糖尿病患者，15例糖耐量受损的患者，33例糖耐量正常的对照组受试者。用GLP-1的C末端特异性抗体编码方法测定，测定的是GLP-1 (7-36)酰胺及其代谢产物 GLP-1 (9-36)酰胺的总和GLP-1(pmol/L)时间时间(min)T2DMNGTIGT14编辑pptMatsuda M, et al. Diabetes. 1999 Sep;48(9):1801-6.八重奏八重奏脑脑葡萄糖摄入一段时间后，下丘脑部分区域受到抑制葡萄糖摄入一段时间后，下丘脑部分区

10、域受到抑制葡萄糖摄入时间（分）下丘脑核磁共振成像信号强度体胖者体瘦者 该研究纳入10例体胖者和10例体瘦者，在受试者摄入食物后，通过核磁共振成像检测下丘脑对食物摄入后的反应 该研究结果表明：在葡萄糖摄入后，无论是体胖者或是体瘦者下丘脑都会出现一段时间的抑制效果 研究提示：下丘脑部分区域在葡萄糖摄入后一段时间内受到抑制15内内 容容SGLT2抑制剂：抑制剂：从理论基础到临床实践从理论基础到临床实践肾脏在血糖调节中的作用肾脏在血糖调节中的作用T2DM病理生理机制的现代认知病理生理机制的现代认知糖尿病流行病学特点糖尿病流行病学特点16肾脏负责肾脏负责20%-25%糖原异生糖原异生糖原异生糖原异生 2

11、5%-30%*肝糖原分解肝糖原分解 45%-50%*糖原异生糖原异生20%-25%*葡萄糖合成约葡萄糖合成约70g/d*吸收后的状态吸收后的状态Gerich JE. Diabet Med 2010;27:13642.乳酸乳酸甘油甘油谷氨酸谷氨酸丙氨酸丙氨酸速率，速率，mol (kgmin)0.890.170.360.02比例，比例，%4732623肾脏负责肾脏负责20%-25%糖原异生，与肝脏糖异生提供葡萄糖等量糖原异生，与肝脏糖异生提供葡萄糖等量八重奏八重奏肾脏肾脏17肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88mm

12、ol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.08.3mmol/L排泄阈排泄阈13.3饱和阈饱和阈25012葡萄糖的过滤率葡萄糖的过滤率/重吸收重吸收 / 排泄排泄 (mmol/min)3葡萄糖的最大转运值葡萄糖的最大转运值(TmG)开始出现糖尿开始出现糖尿葡萄糖滤过率通常葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比与血糖浓度成正比过滤的葡萄糖

13、过滤的葡萄糖没有排泄没有排泄排泄的葡萄糖排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏斜偏血糖血糖0149.6mg/dL239.6450.5肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈八重奏八重奏肾脏肾脏182型糖尿病患者肾糖阈和型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高均升高2型糖尿病患者型糖尿病患者葡萄糖重吸收率葡萄糖重吸收率(mg/dL)血糖血糖 (mmol/L)健康受试者健康受试者阈值阈值斜偏斜偏TmG =317血糖血糖 (mmol/L)葡萄糖重吸收率葡萄糖重吸收率(mg/dL)阈值阈值TmG =420肾糖阈：肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高型糖尿病患者较健康受试者升

14、高15%葡萄糖的最大转运值（葡萄糖的最大转运值（TmG ）：）：2型糖尿病患者较健康受试者升高型糖尿病患者较健康受试者升高32%* P0.001 Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76.细实线：葡萄糖滤过率粗实线：预测的重吸收率虚横线：TmG的几何平均数圆圈：实际重吸收率八重奏八重奏肾脏肾脏19肾糖阈升高导致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖肾糖阈升高导致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖 肾糖阈升高葡萄糖重吸收和再循环增加，引起高血糖肾糖阈升高葡萄糖重吸收和再循环增加，引起高血糖 Chao EC, et al. Nat Rev

15、 Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:13642; Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:78290.血糖经肾脏滤过全部循环的葡萄糖血糖经肾脏滤过全部循环的葡萄糖高于肾糖阈时高于肾糖阈时, 葡萄糖从尿中排除葡萄糖从尿中排除葡萄糖滤过葡萄糖滤过葡萄糖重吸收和再循环增加葡萄糖重吸收和再循环增加肾糖阈升高肾糖阈升高高血糖高血糖血管血管八重奏八重奏肾脏肾脏20编辑ppt高血糖

16、高血糖胰岛细胞胰岛细胞二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物抑制葡萄糖的生成抑制葡萄糖的生成AGI延缓碳水化合物吸收延缓碳水化合物吸收肠促胰岛素肠促胰岛素DPP-4 抑制剂抑制剂 胰岛素分泌胰岛素分泌 胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌磺脲类药物磺脲类药物刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物 葡萄糖代谢葡萄糖代谢GLP-1 RA促进饱感、降低食欲促进饱感、降低食欲二甲双胍二甲双胍 外周组织葡萄外周组织葡萄糖处置糖处置目前常用降糖药作用于其他七种靶器官，目前常用降糖药作用于其他七种靶器官，唯独缺少肾脏通路唯独缺少肾脏通路DeFronzo RA. Dia

17、betes 2009;58:77379521内内 容容SGLT2抑制剂：抑制剂：从理论基础到临床实践从理论基础到临床实践肾脏在血糖调节中的作用肾脏在血糖调节中的作用T2DM病理生理机制的现代认知病理生理机制的现代认知糖尿病流行病学特点糖尿病流行病学特点22SGLT2抑制剂研发历程抑制剂研发历程23根皮苷根皮苷-SGLT抑制剂抑制剂(Phlorizin)n 提取自苹果树根提取自苹果树根 ,树皮和果皮树皮和果皮(1835)n 同时抑制同时抑制SGLT1 和和 SGLT2n 可引起尿可引起尿糖糖(1865)n 报导可治疗糖尿病报导可治疗糖尿病患者（患者（1899）n 作为降糖药物研发作为降糖药物研发

18、 (1987)Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 200521:318.24SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用转运蛋白转运蛋白主要作用部位主要作用部位功能功能SGLT1小肠、心脏、气管和肾脏近段小管（S3段）通过小肠刷状缘和肾脏近曲小管的钠葡萄糖共转运蛋白跨膜转运葡萄糖和半乳糖SGLT2肾脏（近端小管肾脏（近端小管S1和和S2段）段） 在肾脏近曲小管的在肾脏近曲小管的S1段的共转段的共转运钠和葡萄糖运钠和葡萄糖SGLT3小肠、子宫、肺、甲状腺、睾丸转运钠（不转运葡萄糖）SGLT4小肠、肾脏、

19、肝脏、胃和肺转运葡萄糖和甘露糖SGLT5肾皮质 未知SGLT6脊髓、肾脏、大脑和小肠转运肌醇和葡萄糖Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:67181. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010. 25肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖葡萄糖Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735Brown GK. J I

20、nherit Metab Dis 2000;23:237246.特定葡萄糖转运体特定葡萄糖转运体(SGLT) 负责肾脏的重吸收负责肾脏的重吸收SGLT110%近端小管近端小管S1肾小球肾小球远端小管远端小管亨利袢亨利袢集合管集合管葡萄糖滤过葡萄糖滤过葡萄糖重吸收葡萄糖重吸收S310% 的葡萄糖是从的葡萄糖是从S3段重吸收段重吸收90% 的葡萄糖是从的葡萄糖是从 S1/S2 段重吸收段重吸收S2最小化葡萄糖排泄最小化葡萄糖排泄SGLT290%肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环26从根皮苷到达格列净：从基础到临床治疗的飞跃从根皮苷到达格列净：从基础到临床治疗的

21、飞跃缩短间隔缩短间隔替换为亲脂性基团替换为亲脂性基团移除羟基从而增加亲脂性移除羟基从而增加亲脂性根皮苷根皮苷舍格列净舍格列净-A达格列净达格列净改变连接位置改变连接位置替换为一种亲脂性小基团替换为一种亲脂性小基团除去插入的基团除去插入的基团Han S, et al. Diabetes 2008;57:17231729与与SGLT1相比，相比，达格列净对达格列净对SGLT2的选择性为的选择性为1200倍倍口服生物利用度好，不受进食影响口服生物利用度好，不受进食影响半衰期半衰期17小时，可一天一次给药小时，可一天一次给药 27编辑pptSGLT-2抑制剂作用机制示意图抑制剂作用机制示意图葡萄糖重吸

22、收葡萄糖重吸收肾小球肾小球近端小管近端小管血糖正常者血糖正常者减少减少葡萄糖重吸收葡萄糖重吸收肾小球肾小球近端小管近端小管使用使用SGLT2的血糖正常者的血糖正常者GlucoseSGLT1SGLT2 InhibitorSGLT2GlucoseSGLT1SGLT2 SGLT2 抑制剂通过肾脏排泄来降低血糖28编辑pptSGLT-2 抑制剂可以降低糖尿病患者的肾糖阈抑制剂可以降低糖尿病患者的肾糖阈Farber SJ et al. J Clin Invest 1951 30(2) 125-29; Morgensen CE. Scand J Clin Lab Invest 1971; 28:101-0

23、9; Silverman M, Turner RJ. Handbook of Physiology. In: Windhager EE, ed. Oxford University Press; 1992:2017-38; Cersosimo E et al. Diabetes 2000;49:1186-93; DeFronzo RA et al. Endocrine Practice 2008 14(6): 782-90. 糖尿病患者的阈值糖尿病患者的阈值29编辑ppt达格列净可以降低糖尿病患者肾脏的达格列净可以降低糖尿病患者肾脏的TmG值值DeFronzo RA,et al. Diabet

24、es Care. 2013 Oct;36(10):3169-76. 糖尿病患者肾脏葡萄糖最大重吸收值显著升高糖尿病患者肾脏葡萄糖最大重吸收值显著升高2型糖尿病患者健康对照组基线 达格列净 基线 达格列净TmG: 最大重吸收率TmG(mg/min)30编辑ppt肾脏排糖：安全性研究探讨肾脏排糖：安全性研究探讨SGLT2抑制剂的其它安全性抑制剂的其它安全性 泌尿系统及生殖系统感染泌尿系统及生殖系统感染 SGLT2抑制剂的肾脏安全性抑制剂的肾脏安全性SGLT2抑制剂对肾脏的直接作用抑制剂对肾脏的直接作用 管球反馈管球反馈 近曲小管内钠和糖毒性近曲小管内钠和糖毒性31编辑pptCherney DZ，C

25、irculation. 2014 Feb 4;129(5):587-97. 正常生理状态正常生理状态致密斑致密斑管球反馈正常管球反馈正常肾小球滤过肾小球滤过率正常率正常钠离子钠离子/葡萄葡萄糖重吸收糖重吸收管球反馈受损管球反馈受损管球反馈恢复管球反馈恢复肾小球滤肾小球滤过率升高过率升高钠离子钠离子/葡萄葡萄糖重吸收糖重吸收增加增加糖尿糖尿近曲小管中抑近曲小管中抑制制SGLT2致密斑细胞内致密斑细胞内转运钠离子浓转运钠离子浓度降低度降低致密斑细胞内致密斑细胞内转运钠离子浓转运钠离子浓度增加度增加肾小球滤肾小球滤过过率正常化率正常化入球小动入球小动脉血管收脉血管收缩缩入球小动脉入球小动脉血管舒张血管舒张入球小动入球小动脉血管正脉血管正常常糖尿病肾病早期阶段糖尿病肾病早期阶段发生超过滤发生超过滤SGLT2通过管球反馈通过管球反馈减少超过滤减少超过滤SGLT2SGLT2正常人、正常人、2型糖尿病患者和抑制型糖尿病患者和抑制SGLT