综述喷射冷冻技术在气道腔内疾病中的应用现状及未来

1、喷射冷冻技术在气道腔内疾病中的应用现状及未来首都医科大学附属北京天坛医院 呼吸内科孔颖颖 张 杰冷冻技术用于治疗气道疾病已有40多年的历史，传统的冷冻需将冷冻探头直接与病变组织接触或插入病变组织，由于探头表面积局限，所以通常起效慢，耗时长1，适用于范围较小的病变。2005年，Johnston首次提出了喷射冷冻的概念，并将其成功用于Barratt食管病人。该新型冷冻探头布满放射状的喷射小孔，大大提高了冷冻效率，更适用于范围较广、表面凹凸不平的病变。喷射冷冻在消化内镜Barratt食管及食管癌领域中积累了很多经验，但由于呼吸道自身的特点，其腔内治疗的难度与危险性远远高于消化内镜，目前在国外刚刚开始

2、有医生在临床应用，而国内尚未开展，我院曾用自行研制的设备进行了动物实验，但并未在临床应用。本文结合目前已有的文献与我们在国外观察操作演示的情况及我们自己的动物实验结果拟从喷射冷冻机制、设备、操作流程、相关临床研究及不良反应等方面进行综述，探讨这项技术在气道腔内疾病中的应用现状及未来。一、喷射冷冻机制及相关设备的研制喷射冷冻技术是由两个不同的研究小组独立发明的：美国约翰霍普金斯大学医学院Pascricha领导的研究小组2和贝塞斯达国防医科大学的Johnson领导的研究小组3。与传统冷冻一样，基本设备包括制冷源、控制装置、冷冻探头。两个研究小组分别在内镜下喷射N2O或液氮冷冻胃肠道粘膜或粘膜相关病

3、变，两者的原理、设备、制冷源均不同，产生的临床效果也不相同。Pascricha使用的设备采用了Joule-Thompson效应原理，在这种设备中气体（N2O）在450-750psi的压力下由喷射导管内快速释放出来。在导管顶端，气体的释放和快速膨胀产生冷冻效果。由于该设备中的高压力很危险，故不宜在气道内应用。我们自行研制的设备与Pascricha的设备完全一样，只不过我们用的冷媒不是N2O，由于N2O是麻醉气体，临床不好控制，我们采用了临床常用的冷媒CO2，在动物实验中遇到了与Pascricha研究小组同样的问题，由于大量的CO2气体由喷射导管内快速释放出来导致了实验犬的窒息，而降低喷射压力减少

4、CO2气体流量后，则冷冻效果大为降低，达不到临床实用的效果。Johnson的设备使用了储存在一个特殊设计系统中的液氮，操作过程中压力很低(2-4psi)，相对安全。液氮从液态转变为气态吸收周围热量，能使探头顶端的最低温度达到-196，局部低温造成细胞内冰晶形成和物理性损伤，使细胞脱水皱缩，微血管血栓形成4，最后导致细胞立即坏死，冷冻效率较高5。动物实验和临床研究表明，肿瘤组织比正常组织更容易受到冷冻的破坏。我们在美国看到在气道疾病中真正用于临床的是与Johnson的设备设计完全相同的，是由美国CSA Medical®公司生产的。二、操作流程全身麻醉下采用气管插管或喉罩建立人工气道，也

5、可以使用硬质支气管镜作为人工气道和工作通道，联合软质支气管镜，在机械通气条件下进行喷射冷冻治疗。首先将7F的冷冻喷射导管经气管镜的工作通道送入气道内，踩动脚踏开关后约5s，在冷效应作用下，使组织发白、脱水。松开开关后，使其自然融化，约30-60s不等，完成一次冷冻消融循环的时间约 1min ，大多数冷冻过程均在可视条件下完成，防止冻伤正常的气道壁。消化内镜方面的文献提出，由于液氮可使温度迅速下降，接触粘膜后立即汽化，导致消化道内压力急剧升高，因此在操作时必须放置减压管6。同样，在气道应用时，一方面液氮汽化占据氧气的空间，可能会导致病人窒息，另一方面大量的气体会模糊术者视线，无法再操作下去，所以

6、必须保证充足的排气，使液氮发挥作用后产生的多余气体迅速排出。如果使用喉面罩麻醉，术者准确定位病变部位后，需将喉面罩导管拉出1cm以确保气体从声门排出。如果使用气管插管，需将气管插管的球囊放气，使气体从气管插管两侧通过。整个过程中，术者必须通过听、看、感受气体的流出，以防胸内压过高或氧分压过低。术中应监护心电图、血压、呼吸、氧饱和度。三、相关临床研究1、用于声门及声门下狭窄 2010年，Krimsky WS等对3例声门及声门下狭窄的患者应用喷射冷冻并联合球囊扩张治疗7，3例均为女性，每次喷射冷冻持续5s，经4个循环，并联合球囊扩张（疗效见下表）。该研究初步证明了喷射冷冻的安全有效性，但气道通畅维

7、持时间有有较大差异，可能与患者年龄及狭窄病因有关。2、用于良性气道狭窄2010年，Hiran C等用喷射冷冻联合球囊扩张治疗35例良性气道狭窄患者8，狭窄病因分别为，气管插管5例、气管切开6例、外科术后3例、放射性气管狭窄2例、少见原因所致12例及不明原因7例。狭窄部位分别为，声门下18例、气管9例及支气管8例。该研究中每一次喷射冷冻时间持续5s，经3-4个循环后，行球囊扩张，然后再行3-4个冷冻循环。术前根据患者气道狭窄程度进行分级，1级 0-25%、2级 26%-50%、3级 51%-75%及4级 76%-100%。结果显示治疗前患者平均气道狭窄程度为3.5级，治疗后为2.03级。12例(

8、36.4%)气道狭窄症状消失，16例(48.5%)症状改善，4例(12.1%)症状无改善或恶化，1例(3%)死于其它癌症。结论认为喷射冷冻可用于良性气道狭窄，虽然致细胞死亡的程度与热方法，如APC 或激光相似，但由于喷射冷冻不破坏细胞外基质及下层组织的结构，因此在组织损伤愈合时形成的瘢痕组织较少，可使两次介入治疗的间隔期延长，避免频繁介入治疗造成的损害9。3、用于恶性气道肿瘤 2012年，David J等对80例恶性气道肿瘤患者进行了114例次喷射冷冻治疗，术中联合活检钳夹除10。其中转移性肿瘤26例、鳞癌20例、非小细胞肺癌17例、小细胞肺癌3例、气管腺样囊性癌1例及其它肿瘤13例。80%以

9、上的患者接受治疗前已是肿瘤IV期，气道狭窄程度达4级，均伴有不同程度的呼吸困难及咯血，丧失外科手术治疗机会。经喷射冷冻治疗后，气道狭窄程度均明显减轻。该项研究认为，喷射冷冻治疗恶性肿瘤具有独特的优势，恶性肿瘤一般血供比较丰富，直接用活检钳夹除肿瘤常常会导致比较明显的出血，传统的接触法冷冻冻融速度慢，而冻切常导致术中出血量大，并且很难定位出血点，不能快速止血，操作困难。而喷射冷冻可以快速反复冻融肿瘤，使瘤体血供减少，可减少术中出血量。这样既可使手术视野清晰，又避免了盲目操作可能造成的气道壁损伤11。故喷射冷冻可用于处理血供丰富、含水量多的病变。4、用于胸膜腺瘤 对于胸膜腺瘤，国外也有关于应用喷射

10、冷冻治疗的个案报道。 Downie G等应用喷射冷冻治疗壁层胸膜腺癌12，该病人经传统方法治疗无效，在镇静和局部镇痛下在胸腔镜下行喷射冷冻，3天后复查胸腔镜显示肿瘤体积缩小50%以上。3个月后复查，发现治疗部位有增生，但经活检证实为慢性炎性组织，并非腺癌复发。四、不良反应喷射冷冻治疗最常见的并发症为出血，均为轻度，只有1例恶性气道肿瘤患者发生了大出血，但经喷射冷冻可控制，尚无因出血导致血流动力学紊乱的报道。共有5例死亡的报道，术中死亡2例，年龄分别为79岁、55岁，均为癌症IV期，其中1例合并冠心病；术后因呼吸衰竭死亡3例。死亡的发生可能与患者术前合并症多有关（大多数合并慢性阻塞性肺疾病、糖尿

11、病等），与肿瘤的部位性质无关10。还有1例术中发生心脏骤停，但收入重症监护室后恢复。其余并发症均为自限性，包括术者血压升高、心动过速、心动过缓、ST-T改变，可能因气道内压的增加影响心脏传导系统所致。值得注意的是，有4例气胸的报道，但只有1例需要引流。有专家J. Scott Ferguson提出相反的结论，他行多次喷射冷冻治疗，只发生一次轻微的心动过缓，推测并发症的发生率与患者情况、术者经验、麻醉监护有关，故病人的选择应慎重10。五、小结根据现有的研究结果来看，喷射冷冻技术在气道腔内疾病中的应用是相对安全且具有一定效果的，其特点如下：（1）非接触性使用，损伤分布均匀，同时避免了因接触治疗而引起

12、的探头粘连，组织撕裂。（2）可大面积迅速止血，减少操作时间。(3) 有限的损伤深度，大约2mm，不易发生气道穿孔。(4)同接触冷冻一样，无气道失火的危险性。（5）无高频电效应，因而可用于装有起搏器的患者。（6）不损伤金属或硅酮支架，可用于支架内良、恶性组织增生的治疗4，并且刺激肉芽组织增生的作用最小。尽管喷射冷冻技术在气道腔内疾病治疗中显示出其独特及良好的疗效，然而作为新兴技术，在推广、普及过程中仍存在一些问题，如不同病变的治疗时间、两次治疗的间隔时间和不良反应的监测预防等。故该技术尚需接受更多大样本临床试验的评估，并且需长期随访以评价其远期疗效。此外，喷射冷冻产生的气体需从气道排出，排出过程

13、中气体是否会对正常气道壁产生影响，气管镜管腔是否会冻结阻塞，目前尚无相关研究，需进一步探索。 参考文献 1 Krimsky W S, Broussard J N, Sarkar S A, et al. Bronchoscopic spray cryotherapy: assessment of safety and depth of airway injury. J Thorac Cardiovasc Surg, 2010,139(3):781-782. 2 Pasricha P J, Hill S, Wadwa K S, et al. Endoscopic cryotherapy: expe

14、rimental results and first clinical use. Gastrointest Endosc, 1999, 49(5):627-631. 3 Johnston C M, Schoenfeld L P, Mysore J V, et al. Endoscopic spray cryotherapy: a new technique for mucosal ablation in the esophagus. Gastrointest Endosc, 1999,50(1):86-92. 4 张杰，经支气管镜进行气管、支气管腔内治疗技术的评价，中华结核和呼吸杂志，2005

15、，28(12)：853-855。 5 Fernando H C, Sherwood J T, Krimsky W. Endoscopic therapies and stents for benign airway disorders: where are we, and where are we heading? Ann Thorac Surg, 2010,89(6):S2183-S2187. 6 薛寒冰，刘文忠，陈晓宇等，内镜下冷冻消融术治疗Barrett食管的临床疗效分析，中华消化内镜杂志，2010，27(5)：239-242。 7 Krimsky W S, Rodrigues M P,

16、 Malayaman N, et al. Spray cryotherapy for the treatment of glottic and subglottic stenosis. Laryngoscope, 2010, 120(3):473-477. 8 Fernando H C, Dekeratry D, Downie G, et al. Feasibility of spray cryotherapy and balloon dilation for non-malignant strictures of the airway. Eur J Cardiothorac Surg, 20

17、11,40(5):1177-1180. 9 Shepherd J P, Dawber R P. Wound healing and scarring after cryosurgery. Cryobiology, 1984,21(2):157-169.10 Finley D J, Dycoco J, Sarkar S, et al. Airway Spray Cryotherapy: Initial Outcomes From a Multiinstitutional Registry. Ann Thorac Surg,2012.11 Schumann C, Hetzel M, Babiak A J, et al. Endobronchial tumor debulking with a flexible cryoprobe for immediate treatment of malignant stenosis. J Thorac Cardiovasc