药包材的审评与技术要点

1、药包材的审评与技术要点药包材的审评与技术要点中国药品生物制品检定所 王峰 一、药包材注册管理1、法律依据中华人民共和国药品管理法（2001年12月28日 发布）第五十二条，中华人民共和国药品管理法实施条例（2002年08月15日 发布）第四十四条，直接接触药品的包装材料和容器管理办法（局令第13号）（2004年07月20日 发布）。中国药品生物制品检定所 王峰 一、药包材注册管理2、直接接触药品的包装材料和容器管理办法（局令第13号） 第三条国家食品药品监督管理局制定注册药包材产品目录，并对目录中的产品实行注册管理。 对于不能确保药品质量的药包材，国家食品药品监督管理局公布淘汰的药包材产品目录

2、。 中国药品生物制品检定所 王峰 一、药包材注册管理3、药包材目录（13号令） 输液瓶（袋、膜及配件）； 安瓿； 药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）； 药用胶塞； 药用预灌封注射器； 药用滴眼（鼻、耳）剂瓶（管）； 药用硬片（膜）； 药用铝箔； 药用软膏管（盒）； 药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）； 药用干燥剂。中国药品生物制品检定所 王峰 一、药包材注册管理 分类 塑料（包括复合材料）、金属、橡胶、玻璃、陶瓷 形式 瓶、膜（袋）、硬片、软管、胶塞（垫片）、硬片、盖、其他（气雾剂阀门、喷雾泵、预灌封装置等）中国药品生物制品检定所 王峰 一、药包材注册管理 申请种类 生产申请 再注册

3、申请 补充申请中国药品生物制品检定所 王峰 一、药包材注册管理 注册申请的程序 注册材料的受理 形式审查 技术审评 行政审批中国药品生物制品检定所 王峰 一、药包材注册管理材料受理技术审评形式审查行政审批补充资料中国药品生物制品检定所 王峰 二、技术审评程序1、技术审评会的组织 国家药监局组织召开专家审评会2、审评会的周期 中国药品生物制品检定所 王峰 二、技术审评程序3 、技术审评的步骤 确定审评品种目录 任务下达书 填写审评意见表 审评意见综合整理汇总，交注册司审核 根据审核结果，需发补的品种由中检所出具补充通知。 中国药品生物制品检定所 王峰 二、技术审评程序4、保证程序 审评会和讨论会

4、相结合制度5、观察员制度 各省（市）药监局注册处 中国药品生物制品检定所 王峰 三、药包材技术审评要点核心思想： 药品包装要确保药品在有效期内的质量和安全性中国药品生物制品检定所 王峰 三、药包材技术审评要点 申报资料的真实性 材料的安全性 药包材的使用性能 药包材的相容性 生产工艺的合理性 产品质量可控性中国药品生物制品检定所 王峰 三、药包材技术审评要点1、申报资料的真实性 13号令第十一条：“申请药包材注册所报送的资料必须完整、规范，数据真实、可靠。申请人应当对其申报资料内容的真实性负责。” 所有参加技术审评的资料必须是原件。中国药品生物制品检定所 王峰 三、药包材技术审评要点2、材料的

5、安全性 化学、生物安全性 研究对象：材料本身、添加剂（抗氧剂、抗老剂、增塑剂、加工过程污染物和残留物等）、降解产物等。 研究内容：细胞毒性、急性毒性试验、皮肤刺激性、眼刺激性、致敏、溶血和血栓形成、亚慢性或慢性毒性试验、遗传毒性、致癌（致肿瘤性）和对生殖性的影响（包括致畸性）等。 环境友好性 中国药品生物制品检定所 王峰 三、药包材技术审评要点给药途径的给药途径的关注程度关注程度包装材料与制剂之间相互作用的可能性包装材料与制剂之间相互作用的可能性高高中中低低最高最高、吸入气雾剂、液体注射剂和注射悬浊液、无菌粉末、注射用粉末和吸入性粉末高高、眼部给药溶液和悬浊液、经皮给药的的软膏和药膏、鼻部给药

6、的气（喷）雾剂低低、局部给药的液体制剂、局部给药和舌下给药的气雾剂、口服液体制剂、局部给药的粉末、口服粉末、口服片剂和口服胶囊（软、硬）药包材的关注程度中国药品生物制品检定所 王峰 三、药包材技术审评要点3、药包材的使用性能 使用性能：密封性、阻隔性、化学惰性、包材配合性等。 影响因素：原料材质、使用功能、产品规格。4、药包材的相容性 中国药品生物制品检定所 王峰 三、药包材技术审评要点迁移吸附药包材与药物的相容性 安全性安全性：迁移和渗透 保护性保护性：药物的稳定性、吸附、逸出和渗入 包材的稳定性包材的稳定性：对于药物影响的耐老化性、抗氧化性等 包材的功能性包材的功能性：适合的包装渗透逸出中

7、国药品生物制品检定所 王峰 三、药包材技术审评要点5、生产工艺的合理性 生产工艺参数6、质量可控性 自检能力 生产设备 生产环境三、药包材技术审评要点洁净度要求洁净度要求药包材品种药包材品种万级、局部百级塑料输液瓶、输液用丁基胶塞、塑料输液袋以及其他塑料输液容器万级塑料输液膜十万级铝塑组合盖、滴眼剂瓶、气（喷）雾剂阀门三十万级固体、液体药用塑料瓶、复合膜（片）、复合膜（袋）、药用（复合）硬片、铝箔、药用软膏管如果用于特殊用途或更高洁净级别的场合，该生产工序的洁净级别必须与之适应。 药包材生产的环境要求三、药包材技术审评要点新GMP规范（讨论稿）的要求1、无菌药品生产所需的洁净区的分类：A级 高

8、风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。B级 无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级 生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。 三、药包材技术审评要点无菌药品生产所需的洁净区的分类：各级别空气悬浮粒子的标准规定各级别空气悬浮粒子的标准规定 洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米(a)静态(b)动态(b)0.5m (d)5m0.5m(d)5mA级35001(e)35001(e)B级(c)35001(e)3500002000C级(c)3500002000350000020000D级(c)35000002,0000不作规定(f

9、)不作规定(f)三、药包材技术审评要点无菌药品生产所需的洁净区的分类：洁净区微生物监控的动态标准洁净区微生物监控的动态标准 级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小时(b)表面微生物接触碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A级1111B级10555C级1005025D级20010050三、药包材技术审评要点无菌药品生产操作示例：洁净度级别洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(a)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(b)产品的配制和过滤滴眼剂、眼膏剂、软膏剂、乳剂和混悬剂的配制、灌装（或灌封）直接接触

10、药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗三、药包材技术审评要点无菌药品生产操作示例：洁净度级别洁净度级别非最终灭菌产品的无菌操作示例非最终灭菌产品的无菌操作示例B级背景下的A级产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制冻干过程中产品处于未完全密封状态下的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放以及处于未完全密封状态下的转运无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级冻干过程中产品处于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运

11、C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌三、药包材技术审评要点新GMP规范（讨论稿）的要求1、无菌药品生产所需的洁净区的分类：A级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。B级 无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级 生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。 中国药品生物制品检定所 王峰 四、输液产品的技术审评要点 输液产品的特点高风险： 1、直接进入血液 2、起效快，安全性要求高 3、使用体积大 4、无菌无热原中国药品生物制品检定所 王峰 四、输液

12、产品的技术审评要点 输液产品：1、塑料输液瓶2、多层共挤输液膜、袋3、聚丙烯组合盖4、接口（管）5、橡胶塞、垫片6、玻璃瓶、安瓿7、铝塑组合盖 中国药品生物制品检定所 王峰 四、输液产品的技术审评要点 输液产品材质：1、聚丙烯2、低密度聚乙烯3、卤化丁基橡胶4、聚异戊二烯5、玻璃6、聚碳酸酯 中国药品生物制品检定所 王峰 四、输液产品的技术审评要点 安全性评价资料 迁移/溶出 吸附：物理/化学 毒理学研究资料/文献 中国药品生物制品检定所 王峰 四、输液产品的技术审评要点 安全性研究参照的文件1、FDA“用于包装人用药品和生物制剂的容器封盖系统化学，生产和控制文件”（1995） （包装指导原则

13、）2、欧盟与食品接触的塑料材料和制品指导原则 （EC）No. 1935-20043、USP4、EP 中国药品生物制品检定所 王峰 四、输液产品的技术审评要点 FDA包装指导原则 材料中添加剂的浸出 药物/制剂成分被塑料吸附 气体的渗透 标签粘合剂成分的迁移中国药品生物制品检定所 王峰 四、输液产品的技术审评要点 （EC）No. 1935-2004 定义塑料 建立标准实验条件 规定整体迁移限度 允许使用的单体和原材料目录中国药品生物制品检定所 王峰 四、输液产品的技术审评要点 USP 萃取试验 鉴别（IR、UV、DSC、熔融黏度、分子量、结晶度、灰分、重金属等） 生物试验 欧洲药典对非肠道给药及

14、眼科用药聚丙烯容器中添加剂的要求 化学名化学名添加剂列添加剂列表号表号限度限度(%)(%)pentaerythrityl tetrakis3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate90.3butylhydroxytoluene70.1251,3,5-tris(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-s-triazine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione130.3octadecyl 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate110.3dioctadec

15、yl disulphide150.3ethylene bis3,3-bis3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenylbutanoate80.32,2,2,6,6,6-hexa-tert-butyl-4,4,4-(2,4,6-trimethyl-1,3,5-benzenetriyl)trismethylenetriphenol100.32,2-bis(octadecyloxy)-5,5-spirobi1,3,2-dioxaphosphinane140.3didodecyl 3,3-thiodipropionate160.3dioctadecyl 3,3-thiod

16、ipropionate170.3tris(2,4-di-tert-butylphenyl) phosphite120.3四、输液产品的技术审评要点中国药品生物制品检定所 王峰 四、输液产品的技术审评要点 低密度聚乙烯输液瓶 1、产品特点：一次成型，全封闭，透光率低2、灭菌温度：不耐受1213、灭菌工艺、无菌工艺的验证4、EP关于聚乙烯添加剂的规定中国药品生物制品检定所 王峰 四、输液产品的技术审评要点 聚丙烯输液瓶 1、产品特点：两次或一次成型，开口，透光率高2、灭菌温度：耐受1213、灭菌工艺、清洗工艺（两步法）、密封性的验证4、添加剂溶出/迁移量的研究5、吸附研究中国药品生物制品检定所 王

17、峰 四、输液产品的技术审评要点 多层共挤输液用膜、袋1、产品特点：可自收缩，避免二次污染的可能，透光率高2、灭菌条件3、灭菌工艺、密封性的验证4、添加物和降解产物迁移/溶出的研究5、加工性能及与管口配合性的研究6、检漏7、温度适应性中国药品生物制品检定所 王峰 四、输液产品的技术审评要点 配件橡胶塞、垫片1、材质：氯（溴）化丁基橡胶塞、聚异戊二烯橡胶2、添加物和降解产物迁移/溶出的研究3、冻干橡胶塞的水分4、覆（镀）膜橡胶塞膜成分的迁移研究5、膜的牢固度中国药品生物制品检定所 王峰 四、输液产品的技术审评要点 配件聚丙烯接口、聚丙烯组合盖1、材质：改性聚丙烯2、原料粒料的配方组成3、添加物和降

18、解产物迁移/溶出的研究中国药品生物制品检定所 王峰 四、输液产品的技术审评要点 玻璃瓶 安瓿 输液瓶 管制玻璃注射剂瓶 模制注射剂瓶 玻璃按材质分类玻璃按材质分类 分分 类类性能性能高硼硅高硼硅玻璃玻璃中性硼中性硼硅玻璃硅玻璃低硼硅低硼硅玻璃玻璃钠钙钠钙玻璃玻璃B B2 2O O3 3 (%,g/g)(%,g/g) 12 12 8 8 5 5 5 5（2020300300）1010-6-6K K-1-13.4 3.4 5 5 7.5 7.5 9.0 9.0 四、输液产品的技术审评要点中国药品生物制品检定所 王峰 四、输液产品的技术审评要点 玻璃瓶 1、配方合理性 2、容器的安全性 3、产品质量

19、的控制水平五、滴眼剂产品的技术审评要点 种类 滴眼剂瓶、管 材质 低密度聚乙烯 聚丙烯 聚酯 复合材料 铝中国药品生物制品检定所 王峰 五、滴眼剂产品的技术审评要点 形式 单剂量：吹灌封一体 多剂量：两件套、三件套 体积要求 单剂量：不大于1ml 滴眼剂瓶：不大于10ml 洗眼剂瓶：不大于200ml中国药品生物制品检定所 王峰 五、滴眼剂产品的技术审评要点 产品配方 各部件配方 原料的配方（助剂的名称及比例） 要求 创伤用滴眼剂需要万级洁净区 PET滴眼剂瓶需要乙醛、乙二醇及降解产物的溶出限量 中国药品生物制品检定所 王峰 六、新材料的技术审评要点 性能要求 原料要求 相容性 功能性 环境友好

20、性 中国药品生物制品检定所 王峰 六、新材料的技术审评要点 性能要求 1、符合包装药品的要求 2、化学惰性 3、温度适应性 4、阻隔性 5、加工性能中国药品生物制品检定所 王峰 原料要求1、提交原材料选择依据，原料来源、成分（包括分子式）及质量标准2、原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量。3、应完整列出所用材料的信息，如：商品名和化学分子式、型号及分子量等内容。4、应明确含有的金属成份5、应明确每种添加剂、润滑剂、粘结剂或其他添加物（如：色料添加物、透射线物质）的成分和使用量。 六、新材料的技术审评要点中国药品生物制品检定所 王峰 六、新材料的技术审评要点 相容性1、保护性2、安全性3、包

21、材稳定性中国药品生物制品检定所 王峰 六、新材料的技术审评要点 保护性1、药物的稳定性：在包装状态下，药物物理、化学性能的不发生改变或基本不发生改变，保持药物活性。2、吸附：物理吸附、化学吸附3、逸出和渗入中国药品生物制品检定所 王峰 六、新材料的技术审评要点 安全性1、高风险品种无有害物迁移（根据浸提试验结果进行毒性评价分析，或根据迁移量进行相应的毒理学研究）2、可能迁移的物质可控（如油墨、粘合剂成分等）3、口服制剂用包装可以参照21CFR174186要求进行研究美国食品接触材料相关法规 标准名称标准代号简介添加剂总体要求21CFR174粘合剂和涂层21CFR175纸张和纸板21CFR176

22、聚合物21CFR177加工辅剂、助剂、添加剂21CFR178食品加工中的辐射21CFR179食品添加剂和间接添加剂暂时规定21CFR180法规生效前已经使用于食品中的成分21CFR181通常被认为是安全的成分（GRAS）21CFR182食品添加剂被认为是安全的成分21CFR184间接添加剂被认为是安全的成分21CFR186六、新材料的技术审评要点美国食品接触材料相关法规（部分聚合物列表） 标准号标准号聚合物名称聚合物名称FDA 21CFR 177.1520 聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE）、烯烃聚合物（OP）FDA 21CFR 177.1640聚苯乙烯（PS）FDA 21CFR 175.300树

23、酯和聚合体涂层FDA 21CFR 177.1350乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)FDA 21CFR 177.1460三聚氰胺甲醛树脂FDA 21CFR 177.1500尼龙树脂FDA 21CFR 177.1630聚对苯二甲酸乙二脂(PET) FDA 21CFR 177.1580聚碳酸酯(PC)FDA 21CFR 177.2600橡胶 FDA 21CFR 177.2420聚酯树脂.六、新材料的技术审评要点GB/T 10004-2008 溶剂残留量溶剂残留总量5mg/m2，苯类溶剂不得检出特定化学物质单种材料（油墨、胶水、基材）的指标产品控制指标：Pb+Cd+Hg+Cr80mg/kg六、新材料的技

24、术审评要点物质名称指标/（mg/kg）镉及镉化物5铅及铅化物5汞及汞化物5六价铬化合物5多溴联苯不得检出多溴二苯醚不得检出中国药品生物制品检定所 王峰 六、新材料的技术审评要点 包材稳定性1、对药物或药物溶液的耐受性 2、对环境影响的耐受性中国药品生物制品检定所 王峰 六、新材料的技术审评要点 产品标准的要求1、质量可控目标性原则2、准确灵敏科学性原则3、简便实用合理性原则中国药品生物制品检定所 王峰 七、稳定性试验的技术审评要点 稳定性试验 证实在药品的整个有效期内，包装容器中的药物能够保持安全性、有效性、均一性，纯度能够受到控制。中国药品生物制品检定所 王峰 七、稳定性试验的技术审评要点

25、稳定性试验前提 包材应符合相应的标准 被评价的药物包装应为上市包装中国药品生物制品检定所 王峰 七、稳定性试验的技术审评要点 考察项目 1、性状 2、鉴别（中药） 3、相应的剂型【检查】项下的项目 4、含量测定七、稳定性试验的技术审评要点药物的稳定性试验条件试验内容试验内容温度温度（）相对湿度相对湿度（% %）试验时间试验时间（月）（月）试验对象试验对象普通加速试验4027556固体制剂中间试验3026556乳剂、软膏剂及液体制剂长期试验25260512敏感加速试验30260106对温度敏感长期试验6212特殊加速试验3026556半透加速试验4022026输液袋、输液瓶、滴眼剂、滴鼻剂中国药

26、品生物制品检定所 王峰 八、申请资料应注意的问题 国家局网站对于申报资料的说明http:/ 王峰 八、申请资料应注意的问题 申报资料中对于原件的要求 必须要求原件：注册检验报告书、洁净度检测报告书、自检报告书、委托检验协议、相容性（稳定性）试验数据资料。 加盖申报单位鲜章可以视同原件：消防证明、环保证明。中国药品生物制品检定所 王峰 八、申请资料应注意的问题 产品名称 1、没有颁布国家标准的产品应当尽量参照已颁布的相关药包材国家标准的命名原则对产品进行命名。 1）用途+材质+类型 如：口服固体药用+高密度聚乙烯+瓶 2）材质+用途+类型 如：双向拉伸聚酯/真空镀铝聚酯/聚乙烯药品包装用复合膜、

27、袋 中国药品生物制品检定所 王峰 八、申请资料应注意的问题 产品名称2、对于复合膜（袋）产品，如果申报单位无制“袋”生产条件，则产品名称项目填写为“XXX复合膜”， 如果申报单位有制“袋”生产条件，并同时申请“膜”、“袋”注册，则产品名称项目填写为“XXX复合膜、袋”。丁基胶塞类产品应当在名称中明确其具体卤化种类，如应当填写为“注射液用氯化丁基橡胶塞”而不要笼统的填写为“注射液用卤化丁基橡胶塞”。 中国药品生物制品检定所 王峰 八、申请资料应注意的问题 检验报告书 1、注册检验报告书：抽样计数方法、瓶盖的鉴别和异常毒性 2、洁净度检测报告书：不同洁净环境区域压差测量数据；悬浮粒子浓度测定UCL

28、值或平均粒子浓度值；采样点平面图；一年时效性。 检验资质 注册检验报告书 应由国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构出具的报告书 洁净度检测报告书 通过国家计量认证的检测实验室出具的洁净度检测报告书中国药品生物制品检定所 王峰 八、申请资料应注意的问题 申报产品的生产、销售、应用情况 应当同时说明产品的用途及用法。中国药品生物制品检定所 王峰 八、申请资料应注意的问题 申报产品的配方资料（资料6）应当明确说明原料及添加剂（着色剂、防腐剂、增塑剂、遮光剂及油墨等）的化学名称、质量标准、来源、在配方中的作用、用量以及用量比例（以重量计算）。对于添加剂，还应当提供安全用量范围的使用依据。

29、其中，输液袋用膜材、药品包装用复合膜（硬片及软膏管）等产品，配方中应当说明产品由几层材料组成及每层材料的名称。输液袋用膜材还必须明确说明每层材料原料及添加剂的化学名称、质量标准、来源、在配方中的作用、用量以及用量比例（以重量计算）。如果生产复合膜产品的单层膜是外购的，只需要提供外购膜材的来源和质量标准。如果同时申报不同复合材质的输液袋用膜材、药品包装用复合膜（硬片、铝箔及软膏管），应当视为不同品种分别提供配方资料。药用塑料瓶的瓶盖和瓶身应当按照上述规定分列配方。输液瓶和输液袋品种无论是否同时申报组合盖、接口、胶塞等配件，均应当提供组合盖、接口、胶塞的来源及质量标准等资料。若同时申报组合盖、接口、胶塞等配件，应当分列各配件的配方。中国药品生物制品检定所 王峰 八、申请资料应注意的问题 申报产品配方 原辅料的来源：生产商、产品牌号 （应尽可能地提供原料的化学组成、比例等详细信息） 原辅料的标准：应包括原辅料物理、化学性能的指标及检测方法 原辅料检验报告 生产商/经销商资质中国药品生物制品检定所 王峰 八、申请资料应注意的问题 生产工