氟喹诺酮类药物的药动学和药效学

1、氟喹诺酮类药物的药动学和药效学陈雪华 何礼贤自第一个在1962年应用临床以来，新的喹诺酮类药物不断被开发和应用于临床，特别是在C-6位引进氟的氟喹诺酮类药物诺氟沙星的问世，氟喹诺酮类的抗菌活性和抗菌谱有了很大提高，早期的氟喹诺酮类药物如环丙沙星主要对革兰阴性均有强大的抗菌活性，对阳性球菌则作用较差。但近5年来发现的新氟喹诺酮类药物如左氧氟沙星（levofloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）和莫西沙星（moxifloxacin）显示出强大的抗革兰阳性球菌和厌氧菌的活性，对肺炎链球菌包括青霉素耐药肺炎链球菌和不典型病原体如肺炎衣原体和肺炎支原

2、体有强大的抗菌作用，同时保持了其良好的抗革兰阴性菌活性，这些优良特性使新氟喹诺酮类几乎成为呼吸道感染的理想治疗药物。抗感染化疗药物的药动学（pharmacokinetics，PK）和药效学（pharmacodynamics，PD）研究的深入，认识到预测抗感染药物的疗效已不仅仅单纯从既往的药动学参数和体外细菌的MIC来判断，而是必须结合药动学和药效学的特性综合判断。即通过抗菌药物的PK/PD参数来评价抗菌药物的体内疗效。而且新氟喹诺酮类药物具有良好的药动学特性，口服或静脉给药在组织中达到很高的浓度甚至超过血清浓度，一系列的研究也显示新氟喹诺酮类具有很好的PK/PD指标，下面详细介绍新氟喹诺酮类药

3、物加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星和老的氟喹诺类药物环丙沙星的药动学和药效学特点。另外一些老的氟喹诺酮类和有毒性问题的新氟喹诺酮类如克林沙星（clinafloxacin）、格雷沙星（grepafloxacin）、司帕沙星（sparfloxacin）、和曲伐沙星（trovafloxacin）不做讨论范围。一、基本概念1. 药动学和药效学抗菌药物的药物动力学亦称药动学，指用动力学（kinetics）的原理与数学模式，定量描述与概括抗菌药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和排

4、泄(Elimination)，即研究ADME过程中血药浓度随时间动态变化规律的学科。抗菌药物的效应动力学，简称药效学，是研究抗菌药物的血清浓度和抗菌药物在感染部位的抗微生物效果之间的关系的学科。2. 常用的药动学和药效学参数近十年来，有关抗感染药物的药动学和药效学取得了很大的发展，有关PK/PD的概念逐渐被人们接受，为了统一概念便于交流，2002年在荷兰奈梅根(Nijmegen)召开的国际抗感染药理学会（ internation society of anti-infective pharmacology，ISAP）会议对PK/PD的术语作了统一规定。药动学参数（如AUC、峰浓度）和微生物参数

5、（如MIC）之间的定量关系称之为PK/PD指标。如图1。1) 生物利用度（bioavailability）：系指药物从某制剂吸收进全身血循环的速度和程度。通常通过测定药物进入全身血循环的相对量用血药浓度时间曲线下面积AUC0-或尿中排药量表示吸收程度。2) 半减期（halflife，T1/2）：即指血药浓度下降一半所需要的时间。3) MIC：（minimum inhibitory concentration）：最低抑菌浓度，即为能抑制细菌生长的最低的抗菌药物浓度。4) MIC90：能抑制90%以上细菌生长的抗菌药物浓度。5) AUC：24h内稳态血药浓度时间曲线下的面积。即24hAUC或AUC

6、0-24，或AUC24。6) AUC/MIC：即24hAUC和MIC的比值。7) Peak或Cmax ：血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度。8) Peak/MIC(Cmax/MIC) ：抗菌药物峰浓度和MIC的比值。9) PAE（post antibiotic effect）：抗生素后效应，即在去除抗菌药物后，能够抑制细菌生长的时间。10) sub MIC effect：亚抑菌浓度作用，即在抗菌药物浓度小于MIC时，抗菌药物对细菌的抑制作用。 图1：PK/PD参数二、根据PK/PD的抗菌药物分类根据抗菌药物的药效学原理，抗菌药物分为浓度依赖性抗生素和时间依赖性抗生素。浓度依赖性抗生素其抗菌药

7、物的作用决定于药物的峰浓度(peak concentration)，其峰浓度和MIC比值越大，其抗菌作用越强，AUC/MIC和Peak/MIC是其主要的观察指标，其代表品种有氟喹诺酮类和氨基糖苷类。时间依赖性抗生素其抗菌作用主要依赖于血清浓度超过MIC的时间，超过MIC时间越长，即TMIC越大，抗菌作用越好，并不要求有很高的血清浓度。其代表类型是内酰胺类、万古霉素和克林霉素。如表1。表1：抗菌药物的PK/PD分类 时间依赖的抗菌药物浓度依赖的抗菌药物内酰胺类（beta-lactams）氨基糖苷类（aminoglycosides）大环内酯类(macrolides)氟喹诺酮类(fluoroquin

8、olones)克林霉素(clindamycin) 甲硝唑(metronidazole)糖肽类(glycopeptides) 酮内酯类(ketolides)噁唑烷酮类(oxazolidinones)  甘氨酰环素(glycylcycines)  三、氟喹诺酮类药物的药动学新氟喹诺酮类药物单一剂量口服的药动学参数如表2。1.吸收所有新氟喹诺酮类药物口服吸收好，生物利用度大约在吉米沙星的70%和左氧氟沙星的99%之间。口服吸收迅速，在12h达到峰浓度。与食物一起摄入能使喹诺酮类的吸收延迟，但不影响新氟喹诺酮类的生物利用度和AUC值，因此并不要求要空腹服用。2.分布新氟喹诺酮类的分

9、布容积较大，在1.13.5L/kg之间，蛋白结合率在2060%。新氟喹诺酮类能很好地穿透肺泡巨噬细胞，支气管粘膜、上皮衬液和唾液。组织和体液浓度常超过血清浓度。3.消除所有新氟喹诺酮类的半减期都超过环丙沙星，在6.9h12.1h，加替沙星和左氧氟沙星主要在肾脏排泄，在尿中排出原型的75以上。而吉米沙星和莫西沙星通过非肾主要为肝的途径排泄，在肾功能损害的情况下，加替沙星和左氧氟沙星需调整剂量，在肝功能损伤情况下则不需调整剂量；而吉米沙星只有在肾功能严重损害的情况下需调整剂量(肌酐清除率29ml/min)。 大量的资料显示新氟喹诺酮类的生物利用度和药动学参数在老年人不受影响。左氧氟沙星在HIV病人

10、其代谢和正常人是相似的。表2 单一口服剂量的药动学参数药物剂量生物利用度（）Cmax（g/ml）AUC(mg/h/L)Tmax(h)T1/2(h)PB(%)环丙沙星500mg702.3010.11.23.530750mg703.0014.01.23.530加替沙星400mg963.8633.81.58.020吉米沙星320mg701.197.31.28.0600640mg702.2915.91.28.060左氧氟沙星500mg995.0848.01.76.9310750mg997.1382.01.76.931莫西沙星200mg861.1615.471.710480400mg863.3433.8

11、1.71048Tmax 为达峰时间，PB为蛋白结合率四、氟喹诺酮类的药效学氟喹诺酮类的杀菌效果通过浓度依赖的方式和持续的抗生素后效应来体现。在动物体内和人的研究显示药效学24hAUC/ MIC参数和细菌清除率的相关性最好。Cmax/MIC与细菌清除率和预防耐药性的产生也呈正相关。临床数据显示Cmax/MIC比在10:1以上和AUC24/MIC在100125在医院获得性铜绿假单胞菌下呼吸道感染中能达到最大的细菌清除率和预防耐药。但在肺炎链球菌引起的社区获得性呼吸道感染如慢性支气管炎急性发作和社区获得性肺炎的动物模型和临床数据表明，游离药物的AUC24/MIC25是细菌清除的界限。表3显示的是氟喹

12、诺酮类单剂口服对肺炎链球菌的药效学参数，用的是游离的药物浓度AUC24和Cmax，不包括与蛋白结合的药物浓度，因为抗菌药物是通过游离的药物起作用。所有的新氟喹诺酮类药物（加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、和莫西沙星）对肺炎链球菌的游离AUC24/MIC均25（35133）；但环丙沙星（500mg BID）的游离AUC24/MIC仅为7（表3）。所有氟喹诺酮类中，包括环丙沙星对流感嗜血杆菌的游离AUC24/MIC均500(5001600)（表4），对莫他卡拉菌的游离AUC24/MIC250（250800）（表5）。所有新氟喹诺酮类对肺炎链球菌的游离Cmax/MIC3.6（3.616.7），但环丙沙

13、星（500mg BID）的游离Cmax/MIC仅为0.8；所有氟喹诺酮类，包括环丙沙星对流感嗜血杆菌的游离Cmax/MIC均57(57207)，对莫他卡拉菌的游离Cmax/MIC28（28103）。以上资料显示新氟喹诺酮类和环丙沙星对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌有很高的AUC24/MIC(250)和Cmax/MIC（28），表明这些药物对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌引起的社区呼吸道感染有很好的细菌清除作用。但环丙沙星和新氟喹诺酮类抗生素相比，其对肺炎链球菌的作用达不到细菌清除的要求。表3 氟喹诺酮类药物对肺炎链球菌的药动学和药效学参数药物剂量PB（）Cmax（g/ml）AUC24(mg/h/L)MIC

14、90（g/ml）AUC24/MICCmax/MIC环丙沙星500mg bid301.614270.80750mg bid302.1202101.1加替沙星400mg QD203.1240.5486.2吉米沙星320mg QD600.540.0313316.7左氧氟沙星500mg QD303.6351353.6莫西沙星400mg QD501.7150.25606.8表4. 氟喹诺酮类药物对流感嗜血杆菌药动学和药效学参数药物MIC90（g/mlAUC24/MICCmax/MIC环丙沙星0.0081750200加替沙星0.0151600207吉米沙星0.00850063左氧氟沙星0.03116712

15、0莫西沙星 0.0350057表5. 氟喹诺酮类药物对卡他莫拉菌药动学和药效学参数药物MIC90（g/mlAUC24/MICCmax/MIC环丙沙星0.0346753加替沙星0.03800103吉米沙星0.015 26733左氧氟沙星0.0658360莫西沙星0.0625028氟喹诺酮类另一个药效学特性即为抗生素后效应（PAE），所有的抗生素在体外对革兰阳性菌均具有抗生素后效应，氟喹诺酮类对革兰阴性杆菌也有很长的PAE，氟喹诺酮类对革兰阳性菌和革兰阴性菌的PAE在1.52.5h之间。PAE的存在使抗菌药物在浓度低于MIC时仍然发挥较强的抗菌活性，氟喹诺酮类药物也存在亚抑菌浓度作用（sub MI

16、C effect），事实上，体内PAE包含了亚抑菌浓度作用。总之，良好的PK/PD指标不仅有利于快速清除细菌，也是预防耐药性产生的重要保证，新氟喹诺酮类药物左氧氟沙星、加替沙星、吉米沙星和莫西沙星对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、和卡他莫拉菌良好的药效学参数，及对不典型病原体作用，使其成为社区获得性呼吸道感染的首选药物之一。参考文献1. Mouton JW, Dudley MN, Cars O, et al. Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective drugs.

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