药品生产质量管理第三章

1、第三章 药品生产环境与厂房设施设备回顾n1、药厂为什么要建立相应的组织机构？n2、GMP对人员培训的内容和种类?n3、大家印象中的药厂为什么都是在郊区？教学目标n1、掌握药品生产企业整体布局；厂房、设施的布局； n 2、掌握设备管理要求； n 3、了解空调净化系统的整体设计； n 4、熟悉工艺用水；厂房与设施厂房与设施 n一、原则一、原则n第第38条条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度的避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。n第第39条条 应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度的降低物料或产品遭受污染

2、的风险。n第第40条条 企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。n第第41条条 应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。n（这个无话可说，制定SOP，严格执行）厂房与设施厂房与设施 n第第42条条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。n第第43条条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，

3、避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。n（尽可能不用，尽可能采用物理方法来实现鼠害蚊虫的杀灭，关键是控制。）n第第44条条 应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。n （设计要合理，同时制定人员进出批准程序，可以采取门禁措施，也可以采取人员进出视频自动计数系统。）n第第45条条 应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。 n（竣工图纸肯定要有，但是以前没有竣工图纸的，需要补画了，要和现场完全一致，要有PID图（流程图） ，最好有成比例的三维图。）第一节 药品生产企业对环境的要求n一、外部环境要求

4、与厂址选择n（一）厂址选择基本原则n1.应在大气含尘、含菌浓度低、无烟雾和有害气体、自然环境好的区域。 n2.应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘、有害气体和烟雾的采石场、化工厂、污水处理厂、贮仓、堆场等严重污染区域以及振动、噪声干扰区域。如不能远离时，则应位于最大频率风向上风侧或全年最小频率风向下风侧。n3.洁净厂房与市政交通干道之间距离不宜小于50m。n4.应有良好的供电、供水、交通和运输条n（二）厂址选择的步骤与方法n1.交通运输n2.水电供给n3.环境保护n4.长远发展n5.安全生产（三）厂区的布局（一）n厂区应按行政、生产、辅助、仓贮和生活等划区布局。n生产厂房应位于厂区

5、内环境清洁，人流、物流不穿越或少穿越的地方，并应考虑产品工艺特点和防止生产时交叉污染，合理布置，间距恰当，经济实用。n生产厂房布局应根据主流风向及生产流程、供料、供电、供热、供气、给排水情况综合考虑，洁净区和生活区应置于上风，生产区、辅助区和污水处理区置于下风。n厂区道路应贯彻人流与物流分流的原则，道路面层选用整体性好、发尘少的材料(宜选沥青、混凝土路面)。n厂区内不能有裸露的土地，绿化(不产生花粉、绒毛、絮状物)面积应不少于50%，建筑物面积不大于30%。厂区的布局（二）n有安全隐患或有毒有害区域应集中单独布置，并采取有效的防护措施，以达到安全和卫生的要求。n产生或使用相同易燃易爆物质的厂房

6、，应尽量集中在一个区域；对性质不同的危险物质的生产或使用，尤其是两者相遇会产生爆炸物质的生产区域应分开设置。防爆区域内有良好的通、排风系统及电气报警系统并与其它区域用防爆墙隔离。n有空气洁净度级别要求的精烘包区域与其他生产区域要有效隔离，并置于厂区上风位置，以保证生产环境的洁净要求。n高毒(如抗癌药物)、高致敏性(如青霉素)和激素类药物的生产应有单独的厂房，且其空气净化系统的排风口不得位于其他厂房吸风口的附近。根据风向合理安排洁净区的位置厂区合理布局的参考示例说明： 不同的功能区根据主流风向合理布局，明显分隔。 动力区距离主要用能车间较近，有利于管线的合理布置和废能的综合利用。1.人流和物流易

7、于分开。洁净生产区办公区 生活区辅助生产区仓贮区车库非洁净生产区绿化区门卫物流人流防爆区污水处理区绿化区动力区堆场n二、典型车间环境要求与平面布局n第第46条条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：n（1）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告； n（这个强制要求的风险评估，不好做，主要从污染与交叉污染的角度吧，关键是清洁验证要做好。）n （2）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性

8、微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； n（这个，必须严格执行，否则会被枪毙掉。）n（3）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；n（4）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；n（5）用与上述第（2）、（3）

9、、（4）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；n（加中、高效排风过滤。）n（6）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。 n（似乎可以生产对药品质量无不利影响的非药用产品哦，中国的语言很神奇，最后还是不知道到底能否生产非药品。 ）知识链接n无菌药品洁净区空气洁净级别的划分表表4 42 2 药品生产厂房洁净室（区）空气洁净度级别表药品生产厂房洁净室（区）空气洁净度级别表 洁洁净净度度级级别别尘粒尘粒微生物微生物悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/立方米立方米浮游菌浮游菌cfu/m3沉降菌沉降菌 90mmcfu /4小时小时表面微生物表面微生物静态静态动态动态接触接触 55

10、mmcfu /碟碟5指手套指手套cfu /手套手套0.5m5.0m0.5m5.0mA级级352020352020 1 1 1 1 1 1 1 1B级级352029352000290010105 55 55 5C级级352000290035200002900010010050502525D级级352000029000不作规定不作规定不作规定不作规定2002001001005050（一）口服固体制剂车间布局n1.工艺过程（例如片剂的生产工艺）n2、工艺布局n由一般生产区进入控制区（第二章 更衣要求）n3、工艺布局特点：工艺线路布局合理，快捷有效。（见图3-2，P48）三、厂房与公共系统的基本要求n

11、（一）确定厂房组成n单体式；集中式n（二）厂区建筑、给排水系统和电器设施n洁净厂房内的给水排水干管应敷设在技术夹层或技术夹道内，也可埋地敷设。洁净室内管道宜暗装，与本房间无关的管道不宜穿过。 n管道外表面可能结露时，应采取防护措施。防结露层外表面应光滑易于清洗，并不得对洁净室造成污染。 n管道穿过洁净室墙壁、楼板和顶棚时应设套管，管道和套管之间应采取可靠的密封措施。无法设置套管的部位也应采取有效的密封措施。n（三）空气洁净级别（前面已讲解）n（四）储藏、质量控制及辅助区n1、仓储区n2、质量控制区n3、辅助区厂房设计与建造的一般要求n工艺匹配性：工艺匹配性：在建筑面积、平面形状、柱距、跨度、剖

12、面形式、厂房高度、结构和构造等方面必须满足生产工艺的要求，特别是GMP的要求。n技术先进性：技术先进性：要尽量采用先进技术和先进材料，满足坚固、轻便、通风、采光、节能等方面的建筑参数要求。n安全卫生性：安全卫生性：要有切实有效的空气净化、降温保暖、有害物质隔离、消声隔声、防火防爆防毒措施，为员工提供安全、卫生、舒适的工作环境。n经济实用性：经济实用性：要充分利用建筑空间，尽量采用联合厂房和多层厂房（一般四层厂房的单位面积造价最省）在合理留有扩建余地的前提下提高空间利用率，降低材料消耗和造价。第二节 空调净化系统的设计与管理污染污染来自于来自于环境环境和和操作者操作者的污染物的污染物 源自设备源

13、自设备和器具和器具的污染物的污染物交叉污染交叉污染源自源自环境环境和和操作者操作者的产品的产品源自设备源自设备和器具和器具的产品的产品n一、HAVC的组成与设计原则nHVAC系统的产品是空气。细菌，病毒依附在尘埃粒子上，空气中单独存在的病毒及微生物几乎不存在，在用HEPA（限制过滤器）过滤器将空气中的颗粒物除去，亦就达到了除菌目的，它是洁净室建设的理论基础。n新版GMP对HVAC系统要求：应根据药品品种、生产操作要求要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。空气净化系统的三级过滤示意空气净化系统的三级过滤示意图图单风机

14、净化空调系统空气处理流程图新新风风冷冷却却器器风风机机加加热热器器中中效效加加湿湿器器初初效效高效高效洁净室洁净室送风管回风管回风管初效初效中效中效高效高效洁净室洁净室净化空调系统净化空调系统n1、通风机：包括送风，回风，排风，不同的场所根据不同的功能选择不同的类型n2、空气过滤n初效（一级）除去粒径5m 初阻力：50pan中效（二级）除去粒径1m 初阻力：80pan高效（三级）除去粒径0.3m 初阻力：220pan3、加热和冷却盘管：无特殊要求时，室温18-26n4、加湿器和去湿气：无特殊要求时，相对湿度控制在45%-65%n5、通风管n6、风阀、百叶窗和风口n7、除尘、排烟系统n二、典型剂

15、型车间净化洁净要求n（一）无菌药品洁净要求n（二）固体口服制剂洁净要求n三、物料进入洁净生产区的清洁消毒要求第三节GMP对制药用水的要求 GMP 第九十六条规定制药用水管理应遵循以下原则：从制药用水制备、贮存、分配及使用的全部系统和过程都能够使制药用水符合相应的水质标准，并对其进行全方位的质量检测，以保证其使用的安全。20102010版版中国药典中国药典制药用水的种类制药用水的种类饮用水饮用水1纯化水纯化水2灭菌注射用水灭菌注射用水4注射用水注射用水3n1）饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水 或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准生活饮用水卫生标准。按201

16、0中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或 试验用水。2）纯化水（Purified Water）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。 纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。 n3）注射用水（Water for Injection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。4）灭菌注射用水（Sterile Water

17、for Injection）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。n一、纯化水制备系统n（一）纯化水的应用范围饮用水：药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。中国药典同时说明，饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。一、纯化水制备系统（一）纯化水的应用范围纯化水： 非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。 纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用

18、水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。也用作非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。知识链接 质量检测标准表41 纯化水、注射用水与无菌注射用水对比对比项目纯化水注射用水灭菌注射用水来源蒸馏、离子交换、反渗透等方法制得纯化水经蒸馏所得由注射用水灭菌制得性状无色澄明液体，无臭，无味无色澄明液体，无臭，无味按注射用水项下检验符合规定；符合注射剂项下中国药典（2010年版二部）附录B规定三菌：细菌、霉菌、酵母菌pH符合规定5.07.0氨3.0010-6g/100ml2.0010-6g/100ml

19、硝酸盐6.0010-6g/100ml6.0010-6g/100ml亚硝酸盐2.0010-6g/100ml2.0010-6g/100ml重金属1.0010-6g/100ml1.0010-6g/100ml易氧化物符合规定符合规定细菌内毒素无要求025EU/ml三菌总数100个/ml100个/ml应用范围非无菌药品生产最终灭菌无菌药品非最终灭菌注射剂n（二）纯化水制备系统n1、多介质过滤器n2、活性炭过滤器n3、软化器：离子交换树脂n4、膜技术：微滤、超滤、纳米技术和反渗透离子交换树脂离子交换树脂离子交换树脂装置离子交换树脂装置离子交换树脂柱有阳床、阴床、混合床三种，离子交换离子交换树脂柱有阳床、阴

20、床、混合床三种，离子交换树脂装置一般由阳床树脂装置一般由阳床（脱气塔）（脱气塔）阴床阴床混合床所构成。混合床所构成。此法的主要优点是所得水的化学纯度高，设备简单，节约此法的主要优点是所得水的化学纯度高，设备简单，节约能量、成本低，但在去除热原方面，不如重蒸馏法可靠，能量、成本低，但在去除热原方面，不如重蒸馏法可靠，故一般供洗涤用或用作制备注射用水的水源。故一般供洗涤用或用作制备注射用水的水源。注射用水生产流程注射用水生产流程反渗透法（图示）反渗透法（图示） 半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜 浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水 外

21、压力：大于渗透压，达到盐、水分离外压力：大于渗透压，达到盐、水分离 反渗透反渗透.exe1.醋酸纤维素膜醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜聚酰胺膜纯水纯水盐溶液盐溶液施加的外压力施加的外压力反渗透装置反渗透装置反渗透装置主要有框板式、管式（管束式）、螺旋卷式及反渗透装置主要有框板式、管式（管束式）、螺旋卷式及中空纤维式四种类型。此法的主要特点除了可以从水中除去有中空纤维式四种类型。此法的主要特点除了可以从水中除去有毒有机和无机污染外，还能保证完全消毒，完全能达到注射用毒有机和无机污染外，还能保证完全消毒，完全能达到注射用水的质量要求，而且又比较经济，故美国药典水的质量要求，而且又比较经济，故美国药典版（

22、版（19751975版）开始收载此法为制备注射用水的法定方法之一。版）开始收载此法为制备注射用水的法定方法之一。贮存周期贮存周期不应不应大于大于24h24h采用采用循环管路循环管路输送输送纯化水的输送纯化水的输送二、注射用水系统（一）注射用水的应用范围注射用水： 直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。灭菌注射用水： 灭菌注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。其质量应符合灭菌注射用水项下的规定。n应在应在8080 C C以上以上密密封封保存

23、或保存或65 65 C C以以上上循环循环或或4 4 C C以以下下保存保存n贮存周期贮存周期不宜超不宜超过过12h12hn采用采用循环管循环管路路输送，管输送，管路应保温路应保温注射用水的输送注射用水的输送（二）注射用水制备系统蒸馏法仍是目前我国法规认可的制取注射用水的唯一方法。蒸馏法仍是目前我国法规认可的制取注射用水的唯一方法。美国药典美国药典:可采用反渗透法，但必须在线控制可采用反渗透法，但必须在线控制TOC和电导率。和电导率。英国药典和欧洲药典：可采用反渗透法，但必须在线控制微生物限度、英国药典和欧洲药典：可采用反渗透法，但必须在线控制微生物限度、TOC和电导率。和电导率。 日本药典：

24、可采用反渗透法，但必须增加日本药典：可采用反渗透法，但必须增加TOC的检测项目。的检测项目。 注射用水制备和贮存的关键是防止制备和贮存的关键是防止细菌内毒素的污染。n蒸馏法分类n1、多效蒸馏n2、热压式蒸馏多效蒸馏水机(除内毒素原理)n为了防止内毒素随为了防止内毒素随水蒸汽的雾滴进入水蒸汽的雾滴进入注射用水中，蒸馏注射用水中，蒸馏器内部设有汽液分器内部设有汽液分离装置（螺旋分离、离装置（螺旋分离、隔沫档板）。隔沫档板）。三、制药用水的储存分配及消毒系统n（一）制药用水的储存分配系统n（二）制药用水的消毒系统n1、化学药品，例如5%的过氧化氢n2、臭氧n3、周期性加热消毒第四节 制药设备管理n随

25、着新版GMP即将出台及与国际相应规范的接轨，制药企业面临着更大的机遇和挑战，对各相关部门的管理提出了更高的要求。GMP对直接参与药品生产的制药设备作了指导性的规定，如：设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。 n一、设备的设计选型原则与除尘防污染措施一、设备的设计选型原则与除尘防污染措施n第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必

26、要时进淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。行的消毒或灭菌。 n第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。向药品中释放物质。 n第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。类设备成为污染源。n第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂

27、等不得对药品或第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。剂。 n设备的设计选型n制药设备设计、选型需慎重考虑防污染、防交叉污染和防差错，合理满足工艺需求因素，通常通过起草用户需求(URS)文件来指导设计选型，内容涉及生产计划、设备操作、产品工艺、质量控制、安全环境健康、设备维修、生产效率等诸多因素，需要有经验的专业人员起草，并由各专业人员充分讨论定稿。n设备的设计选型应充分考虑n（1）产品物理特性、化学特性n 例如：产品剂型、外形尺寸、密度、黏度、熔点、热性能、对温湿度的敏感程度、适n

28、应的储存条件、pH、氧化反应、毒性、腐蚀性、稳定性、其他特殊性质。n （2）生产规模n 根据市场预测、生产条件、人力资源情况，预计设备涉及产品的年产量，每日班次。n （3）生产工艺要求n 根据市场预测和生产条件提出能力需求，例如：生产批量，包装单位数量，装箱单位数量，生产设备的单位产出量，提升设备的最大提升重量和高度等。n 根据生产工艺流程提出设备工作流程需求。n 根据生产工艺提出对设备功能需求，例如：温度范围及精度需求，速度范围及精度需求，混合均匀度需求，供料装置需求，传输装置需求，检测装置需求，成型需求，剪切需求，灌装精度、灌装形式需求，标记功能需求，装盒形式需求，中包形式需求，装箱形式需

29、求，封箱捆扎形式需求，托盘摆放形式需求等。n （4）根据接触物料特性、环境特性、清洗特性、保证不与药品发生化学变化或吸附药n品，而提出关键材料材质要求。n（5）清洁要求n例如：物料接触处无死角，表面粗糙度，就地清洗射流强度、覆盖面积，清洗剂要求，器具表面无肉眼可见残留物，清洗水样在紫外分光检查无残留物。n（6）在给定条件下设备的稳定性需求n 新设备在设计时要特别考虑设备的可靠性、可维修性，同时还应对新设备所配备的在线离线诊断帮助或设备状态监控工具等进行明确和说明。例如：单机连续运行300分钟无故障，说明书自动进盒成功率，指定电器控制元件的生产厂家、品牌、认证标记等。n （7）根据生产工艺要求和

30、生产条件确定设备安装区域、位置、固定方式（通常给出设备布置图）。n （8）根据生产工艺和产品特性提出对环境需求。例如：环境空气的洁净级别要求，环境湿度允许范围，光照度允许范围，物料摆放空间要求，物料转运通道要求。n （9）包装材料要求n 根据产品特性（剂型、稳定性等）提出对包装材料要求，例如：PP塑料瓶装、纯铝管、PVDC-纯铝箔铝塑泡罩包装、成型铝一铝箔泡罩包装、PVC袋装、BOPP膜中包、双瓦楞纸箱等等。n （10）外观要求n 例如：表面涂层色彩要求，表面平面度、直线度，表面镀铬，不锈钢亚光，表面氧化处理，表面喷塑，表面涂装某牌号的白色面漆。n （11）满足安全要求n 应符合国家相关机器设备安全设计规范。n （12）满足环境要求n 符合国家相关机器设备环境控制规范。n （13）技术资料要求n 通常一式两份，内容建议包括但不限于：操作手册，维修手册（包括维修卡，润滑卡），竣工图纸，技术图纸，备件手册或备件清单，外购件技术资料，记录和控制卡（装箱单，产品合格证，软件备份，计量仪表鉴定证明，指定材料的材质证明，试验记录，试车记录，售后服务联系地址，控制系统软件清单、版本号和备份软件。n （14）操作要求n 例如：操作盘安装位