药物动力学参数估计的非线性加权最小一乘法

1、药物动力学参数估计的非线性加权最小一乘法 作者：李进文 孙燕 陈朝辉 曾平【摘要】 提出了药物动力学(PK)参数估计的非线性加权最小一乘法(ML1)。目标函数意义为使加权绝对残差和或相对平均绝对误差(AARE)趋于最小。采用的遗传算法(GA)对目标函数性质几无要求，易得全局优化参数估计值，且稳健性好。应用GA作PK模型参数估计，效果较佳。 【关键词】 药物动力学参数估计 稳健性 权重 遗传算法在目前的文献14中，药物动力学(PK)模型拟合时的目标函数Q一般为：minQ=Wi2i (i=1,2,3,n)(1) 式(1)中，Q为残差或加权残差平方和；Wi为权重(一般为1，1Ci或1C2i等)；i为

2、残差即药物浓度测定值与相应PK模型(参数为j,j=1,2,3,p,p为独立参数个数)计算值或预测值之差，i独立同分布，i的期望即均值为零，各点的i方差相等或近似相等均为2(此时不需加权或可认为需加权，只是Wi均为1)或不相等分别为2i(此时需加权处理)；n为样本含量即药(C)时(t)数据对个数。根据非线性最小二乘法(LS)及最优化原理，使Q趋于最小值，则得到欲求PK参数的LS估计值。 一般地，Ct曲线高低浓度相差较大，可相差数倍、数十倍乃至数百倍、在绝大多数情况下，各i方差2i不相等或差异较大，故PK模型拟合时必需作加权处理，否则，低浓度数据的作用将会被忽视，常会出现低浓度处的拟合结果失真，拟

3、合曲线与观察点有较大差距。作加权处理后，不但可在一定程度上解决上述问题，而且增强了LS估计的稳健性5。这是PK模型参数辨识的一个显着特点。在估算PK参数时，如何选择Wi，在实践和理论上都是一个重要问题，但目前尚无统一的办法加以解决。只能按数据的实际情况，以及在不同权重下拟合后，考察并比较各自的一些统计学指标，择优选取。 作者认为，以式(1)为目标函数，由于其固有的缺陷，无法统一Wi。因此，我们所用的目标函数(见式2)，意义明确，权重统一，而且用基于Matlab的遗传算法(GA)6，7作参数估计，对目标函数的性质几无要求，稳健性更强，易得全局优化的参数估计值，从而解决了式(2)的计算问题。1 原

4、理与方法 定义目标函数J为 J(j，t)=(Wi|i|)=(1Ci|i|)min (i=1,2,3,n,n为观察点数)(2) 式(2)中，Wi及i含义 Wi为权重，因不能得到“最优”权重，故只能寻求“较优”权重。原则是：对大的|i|，应予小的权重；对小的|i|，应予大的权重。若Wi=1，则式(2)为最小绝对残差和即最小一乘(L1)，该法未对|i|加权，实际上把各|i|的重要性同等看待，不尽合理；若Wi=|i|，则式(2)为最小残差平方和即普通最小二乘(LS)，实际上是对大的|i|，予大的权重，对小的|i|，予小的权重，这显然更不合理。结合药物动力学及体内药物测定的特点，一般地，药物浓度高时，|

5、i|大；药物浓度低时，|i|小。假定数据的误差|i|与数据的大小Ci基本成比例变化，故取Wi=1Ci较为合理。 i为观测值与似合值之差即残差 i=Ci-F(j,t) (j=1,2,3,p,p为独立参数个数)(3) 式(3)中，Ci-t为药物实验观测值时间数据，F为一非线性函数即具有p个独立参数j的已知PK模型的似合值或预测值，n为样本含量即药物(C)时间(t)实验观察点数。因i0，故每个i取其绝对值。 从权重的角度理解式(2)，|i|为误差(残差)i的绝对值，对于大的误差，应给予小的权重；对于小的误差，应给予大的权重。这样|i|的权重为1Ci是恰当的。故式(2)可视为使加权绝对残差和趋于最小(

6、加权最小一乘WL1)。F(j,t)为一非线性函数，因而式(2)为非线性WL1。 从误差或预测精度角度理解式(2)，J为拟合值与观测值的相对误 差之和。J越小，则总相对误差越小。由于对ct数据而言，实验点数n已知，故平均相对误差亦越小，表明拟合效果较佳。因此，式(2)亦可理解为使用相对平均绝对误差(AARE)8，9趋于最小。 根据最优化原理，求得使J(j,t)趋于最小值时的j的估计值，即为欲求PK参数估计值。但对式(2)编程计算是困难的，应用基于Matlab的遗传算法(GA)可较易解决所面临的问题。 GA在解决优化问题时，具有许多优点如全局搜索与寻优、稳健性好、不受优化函数连续可微的约束、不依赖

7、于梯度信息、不要求优化函数导数必须存在、对目标函数的性质几无要求、搜索具有探索性或启发性等。因此，这里采用GA搜索目标函数式(2)的参数j的最优化估计值。方法 在P4计算机及Matlab 7.0平台上，首先根据式(2)或(3)，编制适应度函数即目标函数，然后利用遗传算法与直接搜索工具箱有关函数，设定适当运算参数值及PK参数的大致初始范围。一般数分钟内即可得到目标函数近似最小值及j估计值。2 结果2.1 实例 大鼠按30mg/kg静脉注射盐酸川芎嗪，体内PK过程呈开放2房室模型10。不同时间的血浆药物浓度平均值及拟合结果见表1。表1 血药浓度(C)时间(t)实验数据及用遗传算法按不同目标函数(O

8、BJ)拟合后结果（略） 由表1可见，以式(2)为目标函数，拟合后相对平均绝对误差最小，表明本法预测精度高。2.2 数值模拟试验 用常见静脉注射2房室PK模型C=A*exp(-*t)+B*exp(-*t)，设定参数真值后拟合结果见表2。表2 模拟Ct数据及用遗传算法按不同目标函数(略) 由表2可见，在只有一个异常点C(1.5)为+20%误差时，本法拟合精度最高，参数估计值与设定真值最为接近，表明本法有较强的稳健性和可靠性。其他数值模拟试验亦证明了这一点。3 讨论 由上述分析及结果可知，本研究提出的PK参数估计的非线性WL1或最小AARE法，具有3个特点：首先，解决了PK参数估计时的权重选择问题，即把权重Wi统一为1Ci；其次，本法在估计PK参数时LS或加权LS更具稳健性；最后，目标函数或评价函数尚具有更确切涵义即使残差i的相对平均绝对误差或加权绝对残差和趋于