类风湿关节炎的诊治

1、类风湿关节炎的诊断类风湿关节炎的诊断与治疗与治疗类风湿关节炎类风湿关节炎(RA) 是一种原因不明的以关节炎症为主是一种原因不明的以关节炎症为主的慢性免疫性系统性疾病的慢性免疫性系统性疾病 属于中医痹证、历节的范畴属于中医痹证、历节的范畴类风湿关节炎类风湿关节炎(RA) 其特点是持续反复进行性的关节滑其特点是持续反复进行性的关节滑膜炎症膜炎症,通常以对称性的手腕足等小通常以对称性的手腕足等小关节病变多见。关节病变多见。 RA在我国发病率大约在我国发病率大约0.36%, 男女男女之比之比1:4,成年女性好发成年女性好发内层内层:A型型滑膜吞噬滑膜吞噬细胞细胞RA的病理病生研究的病理病生研究滑膜分两

2、层滑膜分两层:滑膜内层滑膜内层滑膜下层滑膜下层 背背 景景滑膜成纤维细胞大量增生并侵滑膜成纤维细胞大量增生并侵蚀软骨，淋巴滤泡（生发中心）蚀软骨，淋巴滤泡（生发中心）及血管翳形成及血管翳形成, 是是RA发病和进发病和进展的关键环节展的关键环节.其特点是反复进行性的关节滑其特点是反复进行性的关节滑膜炎症膜炎症,通常以对称性的手、腕、通常以对称性的手、腕、足等小关节多见足等小关节多见类风湿关节炎类风湿关节炎 :滑膜成纤维细胞异常滑膜成纤维细胞异常增生，增生， 滑膜下层纤维细胞向滑膜成滑膜下层纤维细胞向滑膜成纤维细胞分化纤维细胞分化背背 景景正常关节正常关节滑膜增生及关节囊水肿滑膜增生及关节囊水肿血

3、管翳及软骨糜烂破坏血管翳及软骨糜烂破坏关节软骨及软骨下骨质破坏关节软骨及软骨下骨质破坏晚期、发生骨性强直晚期、发生骨性强直类风湿性关节炎影像改变的病理基础类风湿性关节炎影像改变的病理基础类风湿关节炎（类风湿关节炎（RARA）：）： 以关节慢性炎症为主要表现的全身性疾病以关节慢性炎症为主要表现的全身性疾病 其发病机制尚未完全明确其发病机制尚未完全明确 致残率很高致残率很高, , 目前尚无根治方法目前尚无根治方法 RA RA 的诊断和治疗一直是人们研究的热点的诊断和治疗一直是人们研究的热点 诊断思维诊断思维 主要依靠临床表现、自身抗体及主要依靠临床表现、自身抗体及X X 线改线改变。变。 以单关节

4、炎为首发症状的某些不典型、以单关节炎为首发症状的某些不典型、早期类风湿关节炎早期类风湿关节炎, , 常被误诊或漏诊。常被误诊或漏诊。 对这些患者，除了血常规、尿常规、血对这些患者，除了血常规、尿常规、血沉、沉、C C反应蛋白、类风湿因子、反应蛋白、类风湿因子、X X线等线等检查外，还可做核磁共振显象检查外，还可做核磁共振显象(MRI)(MRI)，以求早期诊断。以求早期诊断。 RARA的早期诊断是指导治疗、改善预后的早期诊断是指导治疗、改善预后的重要环节的重要环节 关于早期关于早期RARA的定义一直是风湿病学界的定义一直是风湿病学界争论的问题争论的问题20032003年年EULAREULAR会议

5、提出了非常早期会议提出了非常早期RARA和和早期早期RARA的定义的定义非常早期非常早期RARA：病程少于：病程少于1212周的周的RARA早期早期RARA：病程在：病程在1212周和周和2 2年之间的年之间的RARA强调两者均需一经诊断即给予缓解病情强调两者均需一经诊断即给予缓解病情的抗风湿药（的抗风湿药（DMARDDMARD）治疗。）治疗。 确诊确诊RA的标准一：美国风湿病协会（的标准一：美国风湿病协会（ARA）1987年修订的诊断标准年修订的诊断标准 晨僵至少晨僵至少1 h(6周周)； 3个或个或3个以上关节肿个以上关节肿(6周周); 腕、掌指关节或近端指间关节肿腕、掌指关节或近端指间关

6、节肿(6周周); 对称性关节肿对称性关节肿(6周周); 皮下结节皮下结节; 手手X线改变线改变; RF阳性阳性*。具备其中具备其中4项以上即可确诊项以上即可确诊。 2. 确诊确诊RA的标准二：中国中西医结合学会风湿类疾病的标准二：中国中西医结合学会风湿类疾病专业委员会诊断标准专业委员会诊断标准实验室检查实验室检查 RF RF ：类风湿因子类风湿因子 抗环状瓜氨酸（抗环状瓜氨酸（CCPCCP） 抗体核磁共振成像抗体核磁共振成像类风湿因子类风湿因子RF研究早已充分证实：研究早已充分证实： 类风湿因子即类风湿因子即RF并不是类风湿关并不是类风湿关节炎特异性自身抗体。节炎特异性自身抗体。RF有有IgM

7、型、型、IgA型、型、IgG型、型、IgE型型四种。四种。一般说的一般说的RF 是指是指IgM型类风湿因子，型类风湿因子，其敏感性最高其敏感性最高持续高滴度的持续高滴度的RF ，提示，提示RA活动活动,且骨且骨侵蚀发生率高侵蚀发生率高 自身抗体的检测自身抗体的检测 自身抗体的检测自身抗体的检测 包括抗核周因子抗体包括抗核周因子抗体（APF）、抗角蛋白抗体（）、抗角蛋白抗体（AKA）、抗环瓜）、抗环瓜氨酸肽（氨酸肽（CCP)等等。等等。 APF具有极高的特异性具有极高的特异性,可以出现在可以出现在RA的早的早期阶段，期阶段，APF不仅有助于早期诊断，也有助不仅有助于早期诊断，也有助于疗效及预后的

8、判断。于疗效及预后的判断。 AKA在在RA 早期甚至临床症状出现之前即早期甚至临床症状出现之前即可出现可出现,因此因此它是它是RA 早期诊断和判断预后的早期诊断和判断预后的指标之一。指标之一。抗环状瓜氨酸（抗环状瓜氨酸（CCPCCP）抗体）抗体 抗抗CCPCCP抗体在诊断抗体在诊断早期早期类风湿关节炎的敏感类风湿关节炎的敏感性为性为5151-66-66 ，特异性为，特异性为9797。故抗故抗CCP抗体可作为抗体可作为RA血清学早期诊断指标血清学早期诊断指标 。 在有效治疗期间，抗在有效治疗期间，抗CCPCCP抗体的水平明显下抗体的水平明显下降；提示抗降；提示抗CCPCCP抗体可作为临床判断疾病

9、活抗体可作为临床判断疾病活动的指标，并指导治疗。动的指标，并指导治疗。核磁共振成像核磁共振成像丹麦丹麦OstergaardOstergaard经过经过5 5年长期随访年长期随访研究发现研究发现 腕关节核磁共振成像检查可以发腕关节核磁共振成像检查可以发现早期骨骼侵蚀，可早于常规现早期骨骼侵蚀，可早于常规X X线片线片2 2年显示骨骼侵蚀的变化年显示骨骼侵蚀的变化 与平片相比，腕关节核磁共振成与平片相比，腕关节核磁共振成像检查在提示类风湿关节炎病变像检查在提示类风湿关节炎病变上具有更高的敏感性，有助于类上具有更高的敏感性，有助于类风湿关节炎的早期诊断风湿关节炎的早期诊断参考文献：第三届欧洲抗风湿病

10、联盟（EULAR）年会会议纪要类风湿性关节炎类风湿性关节炎MR表现表现 MRI对于类风湿性关节炎早期病变及不典型病对于类风湿性关节炎早期病变及不典型病变的检测有相当大的价值变的检测有相当大的价值 采用采用FSE序列序列T2WI、SE序列序列T1WI 增强后脂肪抑制增强后脂肪抑制SE序列序列T1WI 显示关节充血的炎性滑膜显示关节充血的炎性滑膜 关节囊和腱鞘积液关节囊和腱鞘积液 软骨改变软骨改变正常关节正常关节滑膜增生及关节囊水肿滑膜增生及关节囊水肿血管翳及软骨糜烂破坏血管翳及软骨糜烂破坏关节软骨及软骨下骨质破坏关节软骨及软骨下骨质破坏晚期、发生骨性强直晚期、发生骨性强直类风湿性关节炎影像改变的

11、病理基础类风湿性关节炎影像改变的病理基础平片平片T1WIT2WI压脂压脂滑膜增厚、积液、软骨破坏滑膜增厚、积液、软骨破坏RA治疗用药的状况治疗用药的状况v非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDS）v改善病情的抗风湿药物（改善病情的抗风湿药物（DMARDS）v糖皮质激素、生物制剂、基因疗法糖皮质激素、生物制剂、基因疗法 其中甲氨喋呤、其中甲氨喋呤、来氟米特来氟米特能明显延缓病能明显延缓病 情进展情进展 (来氟米特来氟米特(leflunomide,LEF)背背 景景治疗总的要求：治疗总的要求：目标要明确（1）近期：消除自身免疫反应对机体的炎）近期：消除自身免疫反应对机体的炎性侵润。性侵润。（2）远

12、期：阻制自身免疫对自身骨关节破）远期：阻制自身免疫对自身骨关节破坏以防致残，阻制自身免疫反应对自身坏以防致残，阻制自身免疫反应对自身器官系统破坏防致死。器官系统破坏防致死。 RARA的的治疗目的治疗目的是控制和预防关节破坏，是控制和预防关节破坏，控制和预防关节功能的丧失，减轻症状，控制和预防关节功能的丧失，减轻症状，提高生活质量。提高生活质量。 目前常用的治疗方法包括目前常用的治疗方法包括非药物治疗非药物治疗药物药物治疗治疗( (非生物制剂、生物制剂非生物制剂、生物制剂) )自体造血干细胞移植自体造血干细胞移植基因治疗基因治疗晚期的外科手术治疗晚期的外科手术治疗治治 疗疗非药物治疗非药物治疗

13、注意心理治疗，解除焦虑，健康教育注意心理治疗，解除焦虑，健康教育 适当的体疗，功能练习适当的体疗，功能练习 设计科学合理的关节主动与被动活动、设计科学合理的关节主动与被动活动、理疗等理疗等非药物治疗非药物治疗美国美国L.LavelleL.Lavelle 发现发现 无论是现在还是过去吸烟均加重无论是现在还是过去吸烟均加重RARA病情病情（包括类风湿结节、（包括类风湿结节、RFRF、关节受累数）、关节受累数） 已戒烟比未戒烟者危险性下降已戒烟比未戒烟者危险性下降参考文献： L.Lavelle 0P000105 Effects of smoking on rheumatoid arthritis d

14、isease severity 大会发言交流大会发言交流 药物治疗药物治疗 RARA非生物制剂非生物制剂 生物制剂生物制剂RA 治治 疗疗 用用 药药 一：一：非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDS） 二：二：改善病情的抗风湿药物（改善病情的抗风湿药物（DMARDS） 其他：其他：糖皮质激素、生物制剂、基因疗法糖皮质激素、生物制剂、基因疗法 其中甲氨喋呤、其中甲氨喋呤、来氟米特来氟米特能明显延缓病能明显延缓病 情情进展进展 (来氟米特来氟米特(leflunomide,LEF)背背 景景一：一： NSAID（非甾体抗炎药非甾体抗炎药）1860年年 合成水杨酸合成水杨酸 1899年年 阿司匹林阿

15、司匹林 1950s 保泰松保泰松 1960s 消炎痛消炎痛 1970s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康 1980s 奇诺力、阿西美辛奇诺力、阿西美辛 1980s 瑞力芬瑞力芬80年代以后的年代以后的NSAID，在疗效相当情况下，力求降低副作用。，在疗效相当情况下，力求降低副作用。 2000年赛来昔布（年赛来昔布（西乐葆胶囊西乐葆胶囊）上市。）上市。 -以上以上NSAID又称为又称为传统传统NSAIDs -传统传统NSAIDs分类（分类（FDA）分为三类分为三类乙酰水杨酸盐类：乙酰水杨酸盐类： 阿斯匹林阿斯匹林非水乙酰基水杨酸盐类：非水乙酰基水杨酸盐类： 水

16、杨酸镁、水杨酸钠、双水杨酸酯水杨酸镁、水杨酸钠、双水杨酸酯非水杨酸盐类：非水杨酸盐类： 布洛芬、吲哚美辛（消炎痛）、萘普生、萘丁布洛芬、吲哚美辛（消炎痛）、萘普生、萘丁美酮、吡罗昔康、美酮、吡罗昔康、 保泰松、双氯灭痛、芬布保泰松、双氯灭痛、芬布芬、舒林酸、托普丁等。芬、舒林酸、托普丁等。 美国食品药物管理局 NSAIDs应用范围应用范围各种非感染性急、慢性关节炎（国内病人各种非感染性急、慢性关节炎（国内病人11亿亿）非关节风湿病即软组织风湿病（每非关节风湿病即软组织风湿病（每10人就有人就有1人患病）人患病）发热发热 、 癌性疼痛、癌性疼痛、 牙痛、牙痛、 痛经；胆、肾绞痛、痛经；胆、肾绞痛

17、、 运动性损伤痛、运动性损伤痛、 术后疼痛术后疼痛/cder/drug/infopage/COX2/default.htm#COX2 目前目前 NSAIDNSAID药物分类药物分类1. COX1抑制剂，如阿司匹林、对乙酰氨基酚等；抑制剂，如阿司匹林、对乙酰氨基酚等；2.倾向性倾向性COX2抑制剂，如美洛昔康、尼美舒利等抑制剂，如美洛昔康、尼美舒利等 3.特异性特异性COX2抑制剂，如塞来昔布、罗非昔布等。抑制剂，如塞来昔布、罗非昔布等。200504美国美国FDA最新分类最新分类 （特异性环氧化酶 COX）选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂（3种）种） 非选择性

18、非选择性NSAID （包括传统的（包括传统的 NSAID）塞来昔布塞来昔布罗非昔布伐地昔布美洛昔康萘丁美酮双氯芬酸布洛芬等传统传统NSAIDs的应用及特点的应用及特点：用途广、用量大，生产量仅次于抗生素的药物用途广、用量大，生产量仅次于抗生素的药物 镇痛抗炎作用镇痛抗炎作用 抗风湿药物的一线药，作用快抗风湿药物的一线药，作用快 抑制抑制 前列腺素前列腺素 （PG） 合合 成成 胃胃 肠肠 道道 、肾、肾 副副 作作 用用 明明 显显传统传统NSAIDs 的的副作用副作用上消化道，上消化道，20-60%（内窥镜溃疡发生率（内窥镜溃疡发生率15-30%）肝脏毒性肝脏毒性肾脏损害（国外肾脏损害（国外

19、3-5%，损伤多种多样，特别是老年人，损伤多种多样，特别是老年人和长期用药后，和长期用药后，20%血透者有血透者有 用药史）用药史）血液系统损害血液系统损害过敏性反应过敏性反应神经系统损害神经系统损害其它其它胶囊内窥镜研究的临床提示胶囊内窥镜研究的临床提示健康志愿者健康志愿者服用传统服用传统NSAIDNSAID仅两周仅两周即可观察到小即可观察到小肠粘膜损伤肠粘膜损伤质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（PPIPPI，如奥美拉唑），如奥美拉唑）没有没有保护小肠保护小肠粘膜的作用粘膜的作用服用传统服用传统NSAIDsNSAIDs（非选择非选择NSAIDs ）后有慢性贫血、）后有慢性贫血、腹痛症状，提示可能与

20、腹痛症状，提示可能与小肠损伤小肠损伤有关有关塞来昔布塞来昔布有显著的有显著的“全消化道全消化道”安全性优势安全性优势Goldstein J, et al. EULAR 2003NSAIDs应用国外指南推荐应用乙酰氨基酚（扑热息痛 ）疗效欠佳者，可加用或改用最低有效剂量的NSAIDs（包括选择性COX-2或非选择性NSAIDs）对于胃肠道危险增加的患者，对于胃肠道危险增加的患者， 应选用：应选用：选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂非选择性非选择性NSAIDsNSAIDs + +胃肠道保护剂胃肠道保护剂2005年，欧洲风湿病协会（年，欧洲风湿病协会（EULAR） -OA有胃肠道不良事件危

21、险因素者应选用：有胃肠道不良事件危险因素者应选用：年龄65岁具有伴随疾病口服糖皮质激素消化性溃疡病史上胃肠道出血病史服用抗凝剂（吸烟和饮酒也可能属于危险因素）-选择性COX-2抑制剂-非选择性NSAIDs +胃肠道保护剂危险因素需长期镇痛治疗的患者应需长期镇痛治疗的患者应避免使用传统避免使用传统NSAIDs选择性选择性COX-2抑制剂是治抑制剂是治疗中、重度关节炎疼痛的疗中、重度关节炎疼痛的首选首选需需NSAIDs治疗的老年患者应首治疗的老年患者应首选选择性选选择性COX-2抑制剂抑制剂APSAGS美国疼痛学会美国老年病学会1.Clinical Guideline No.2 2. AGS Pa

22、nel on Persistent pain in Older rsons国际学术权威机构广泛推荐国际学术权威机构广泛推荐塞来昔布塞来昔布-选择性选择性NSAID的的适应症、用法用量适应症、用法用量成人急性疼痛：首剂量400mg，视情况当日再加 200mg；次日200mg bid骨关节炎 （OA） 200mg qd类风湿关节炎类风湿关节炎 (RA) 200mg(RA) 200mg bid bid家族性腺瘤性息肉 (FAP) 400mg bid禁忌症:对塞来昔布过敏、已知对磺胺过敏NSAID应用时最低有效剂量，避免不必要的长期应用应用时最低有效剂量，避免不必要的长期应用RARA非生物制剂治疗非生

23、物制剂治疗荷兰荷兰J.A.M. WesselsJ.A.M. Wessels研究了研究了MTXMTX的疗效与叶酸代谢的疗效与叶酸代谢相关酶（相关酶（MTHFRMTHFR、DHFRDHFR）及载体（）及载体（RFCRFC）基因多）基因多态性的相关关系，发现态性的相关关系，发现 对于基因型为对于基因型为MTHFR1298AAMTHFR1298AA或或MTHFR677CCMTHFR677CC的的早期早期RARA患者给予患者给予MTXMTX治疗临床效疗更好治疗临床效疗更好 对于基因型为对于基因型为RFC80GARFC80GA或或MTHFR1298AAMTHFR1298AA的早期的早期RARA患者给予患者

24、给予MTXMTX治疗不良反应多，尤其是胃肠治疗不良反应多，尤其是胃肠道反应多道反应多参考文献： J.A.M. Wessels等.0P00098 Efficacy and toxicity of methotrexate in early rheumatoid arthritis are associated with single nucleotide polymorphisms in genes coding for folate pathway enzymes. 大会发言交流 二：二：改善病情的抗风湿药物改善病情的抗风湿药物（DMARDS） DMARDs能控制RA病情进展，对症状出现小于3

25、个月的早期及明确诊断为RA的患者应尽早应用。 改善病情的抗风湿药物改善病情的抗风湿药物（DMARDS） 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）：）： 抑制二氢叶酸还原酶及甲酰基转移酶的活性，抑制抑制二氢叶酸还原酶及甲酰基转移酶的活性，抑制TNF和白细胞介素和白细胞介素1（IL1）、）、IL6等等 具有抗炎作用。具有抗炎作用。 每周剂量每周剂量525毫克，可肌注或静脉滴注毫克，可肌注或静脉滴注 46周起效，疗效至少半年，为周起效，疗效至少半年，为RA活动期的首选药物。活动期的首选药物。改善病情的抗风湿药物改善病情的抗风湿药物（DMARDS） 柳氮磺胺吡啶：柳氮磺胺吡啶：可减慢关节破坏的进度。可减慢关节破坏

26、的进度。常用量为常用量为24克克/天天 来氟米特：来氟米特：这是一种新型免疫抑制剂，疗这是一种新型免疫抑制剂，疗效与效与MTX相似，能改善相似，能改善RA的临床症状，控制的临床症状，控制病情活动。推荐剂量为病情活动。推荐剂量为50毫克毫克/天，天，3天后改为天后改为20毫克毫克/天维持天维持 二：二：改善病情的抗风湿药物改善病情的抗风湿药物（DMARDS） 环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）：）：CTX多用于难治性、持续多用于难治性、持续活动的系统症状较重的患者。活动的系统症状较重的患者。 硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（AZA）：）：抑制细胞的合成和功能。抑制细胞的合成和功能。 羟基氯喹：羟基氯喹：此药多用于

27、早期此药多用于早期RA患者，剂量为患者，剂量为400毫克毫克/天。天。 金制剂、青霉胺、环孢霉素金制剂、青霉胺、环孢霉素A、氮芥、氮芥等均具有等均具有抗炎及免疫抑制作用，有一定疗效。抗炎及免疫抑制作用，有一定疗效。其他治疗其他治疗 糖皮质激素糖皮质激素 生物制剂生物制剂 基因疗法基因疗法20042004年会议上一个十分引人注目的热点是对年会议上一个十分引人注目的热点是对小剂量激素在小剂量激素在RARA中应用的评价。中应用的评价。对小剂量激素（泼尼松）在对小剂量激素（泼尼松）在RARA治疗中的作用、治疗中的作用、长期疗效和不良反应等进行了多方面研究，长期疗效和不良反应等进行了多方面研究，其结论为

28、其结论为 强调小剂量激素的应用，泼尼松用量应在（强调小剂量激素的应用，泼尼松用量应在（2.5-102.5-10）mg/dmg/d。美国。美国PincusPincus等报告等报告: :极低剂量泼尼松极低剂量泼尼松（3mg/d3mg/d）即可使）即可使RARA患者的关节及全身症状明显患者的关节及全身症状明显改善。改善。RARA非生物制剂治疗非生物制剂治疗RARA小剂量激素小剂量激素治疗治疗小剂量激素可减缓小剂量激素可减缓RARA的骨质破坏，有一定改善病情抗的骨质破坏，有一定改善病情抗风湿药（风湿药（DMARDsDMARDs）的作用。）的作用。接受小剂量激素（接受小剂量激素（7.5mg/d7.5mg

29、/d）时，）时，RARA患者的糖尿病患者的糖尿病及高血压发生率无增高。及高血压发生率无增高。小剂量泼尼松（小剂量泼尼松（ 5-7.5mg/d 5-7.5mg/d ）有可能使骨质疏松发生）有可能使骨质疏松发生率增高，但尚需进一步进行双盲随机试验研究。同时率增高，但尚需进一步进行双盲随机试验研究。同时补充钙剂和维生素补充钙剂和维生素D D对患者有益。对患者有益。不可单用小剂量激素治疗不可单用小剂量激素治疗RARA，而应同时以，而应同时以DMARDsDMARDs控控制病情。制病情。严格掌握适应证，慎重选择。严格掌握适应证，慎重选择。 RARA非生物制剂治疗非生物制剂治疗 尽管小剂量激素治疗尽管小剂量

30、激素治疗RARA已相对普遍，已相对普遍，但但在认识及应用上仍有争议。在认识及应用上仍有争议。 糖皮质激素已用于关节腔内注射给药治糖皮质激素已用于关节腔内注射给药治疗类风湿关节炎。疗类风湿关节炎。RARA非生物制剂治疗非生物制剂治疗20052005年年EULAREULAR会议上巴西会议上巴西J.NatourJ.Natour 研究了研究了triancinolonetriancinolone关节腔内给药及全身给药治关节腔内给药及全身给药治疗疗RARA的疗效及副作用。发现的疗效及副作用。发现 关节腔内给药比全身给药的疗效好，副关节腔内给药比全身给药的疗效好，副作用少，对作用少，对ACTHACTH分泌抑

31、制小分泌抑制小参考文献： J.Natour.0P00016 Poliarticular corticosteroid injection versus systemic administration in the treatment of rheumatoid arthritis patients: a randomized controlled study.大会发言交流 生物制剂生物制剂 近几年北美和欧洲先后批准几种治疗近几年北美和欧洲先后批准几种治疗RA RA 的生的生物制剂上市物制剂上市, , 如肿瘤坏死因子拮抗剂和白细胞如肿瘤坏死因子拮抗剂和白细胞介素介素-1 -1受体拮抗剂等。受体拮

32、抗剂等。 它们在治疗它们在治疗RA RA 的临床疗效方面令人鼓舞，可的临床疗效方面令人鼓舞，可以说生物制剂治疗关节炎的时代已经到来。以说生物制剂治疗关节炎的时代已经到来。生物制剂生物制剂 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF) (TNF) 拮抗剂拮抗剂 白细胞介素白细胞介素-1 -1受体拮抗剂（受体拮抗剂（IL-1RaIL-1Ra） 细胞毒细胞毒T T细胞相关抗原细胞相关抗原4IgG14IgG1（CTLA4IgCTLA4Ig） 抗抗r r干扰素抗体（干扰素抗体（Anti-IFNgAnti-IFNg ） 抗肿瘤坏死因子抗肿瘤坏死因子抗体（抗体（Anti-TNF- Anti-TNF- ） Rituxi

33、mabRituximab AbataceptAbatacept 有三种形式：有三种形式： EtanerceptEtanercept：可溶性的人重组：可溶性的人重组TNF TNF 受体受体P75P75和和 IgG FcIgG Fc 段的融合蛋白段的融合蛋白 InfliximabInfliximab：TNF-TNF-嵌合性单克隆抗体嵌合性单克隆抗体 AdalimumabAdalimumab：重组的人：重组的人IgG1IgG1单克隆抗体单克隆抗体 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF) (TNF) 拮抗剂拮抗剂TNF拮抗剂拮抗剂TNF参与了参与了RA的发病，应用其拮抗剂阻断的发病，应用其拮抗剂阻断其参与

34、：其参与： 可溶性可溶性TNF受体能与受体能与TNF及及TNF相相结合结合阻断了二者与细胞表面阻断了二者与细胞表面TNF受体的结受体的结合合抑制抑制TNF受体介导的异常免疫应答及炎受体介导的异常免疫应答及炎症进程症进程 缓解缓解RA病程。病程。 TNF拮抗剂拮抗剂：EtanerceptEtanercept参考文献：Moreland LW, et al. Ann Intern Med 1999;130:478-86. EtanerceptEtanercept益塞普益塞普 可溶性的人重组可溶性的人重组TNF TNF 受体受体P75P75和和IgG FcIgG Fc 段的融合蛋白段的融合蛋白 同时结

35、合同时结合TNF-TNF-和和TNF-TNF-，从而阻止它，从而阻止它们与各自的受体结合作用们与各自的受体结合作用 皮下注射后，皮下注射后，etanerceptetanercept吸收缓慢，在吸收缓慢，在5050小时后达高峰，其半衰期一般是小时后达高峰，其半衰期一般是4 4天天InfliximabInfliximab TNF-TNF-嵌合性单克隆抗体嵌合性单克隆抗体 ( (嵌合体中嵌合体中25 25 是鼠是鼠组织组织, 75 , 75 是人组织是人组织) ) 对可溶性和膜性对可溶性和膜性TNF-TNF-具高亲和力，从而抑制具高亲和力，从而抑制TNF-TNF-与其受体结合与其受体结合 也可通过抗

36、体依赖和补体依赖的细胞毒作用杀也可通过抗体依赖和补体依赖的细胞毒作用杀伤表达伤表达TNF-TNF-的细胞的细胞TNFTNF拮抗剂的不良反应拮抗剂的不良反应 使用肿瘤坏死因子拮抗剂都有增加近期结核病复发的使用肿瘤坏死因子拮抗剂都有增加近期结核病复发的可能性。可能性。 对有结核病复发危险的患者要判定近期是否有结核病对有结核病复发危险的患者要判定近期是否有结核病复发，结核菌素试验（复发，结核菌素试验（PPDPPD）是最常用。）是最常用。 德国德国J.L.PerezJ.L.Perez等研究了北美及欧洲使用等研究了北美及欧洲使用AdalimumabAdalimumab进进行临床试验的行临床试验的RARA

37、病例，发现病例，发现85%85%患者可通过患者可通过PPDPPD试验试验判定。对于患结核病的高危病例给予判定。对于患结核病的高危病例给予INHINH有预防复发有预防复发的作用。的作用。参考文献：J.L.Perez等0P00093 Impact of screening for latent TB prior to initiating anti-TNF therapy in north America and Europe. 大会发言交流大会发言交流 TNFTNF拮抗剂的不良反应拮抗剂的不良反应 抗肿瘤坏死因子制剂治疗易并发感染。抗肿瘤坏死因子制剂治疗易并发感染。 英国英国W.G. Dixon

38、 W.G. Dixon 等比较了使用等比较了使用EtanerceptEtanercept（26022602例）、例）、InfliximabInfliximab（28712871例）、例）、AdalimumabAdalimumab （915915例）例）治疗风湿病并发严重感染率。结果发现并发严重感染治疗风湿病并发严重感染率。结果发现并发严重感染率为率为5-6.5%5-6.5%，三者之间无明显差异。，三者之间无明显差异。参考文献：W.G. Dixon等0P00094 serious infection rates in patients receiving biologic therapy in

39、the United Kingdom: results from the BSR Biologics Register (BSRBR) 大会发言交流大会发言交流 TNFTNF拮抗剂的不良反应拮抗剂的不良反应 最初的研究报道有效并且几乎没有严重的副作用，上最初的研究报道有效并且几乎没有严重的副作用，上市后的数据也让人放心。市后的数据也让人放心。 然而，大范围的应用然而，大范围的应用TNFTNF拮抗剂，发现了许多与其应拮抗剂，发现了许多与其应用相关的不良事件。用相关的不良事件。 （包括感染、肿瘤、血管炎、狼疮样自身免疫疾病、（包括感染、肿瘤、血管炎、狼疮样自身免疫疾病、多发性硬化样神经脱髓鞘疾病、

40、肝病、血液系统异常多发性硬化样神经脱髓鞘疾病、肝病、血液系统异常包括再生障碍性贫血和淋巴瘤、严重的过敏反应和无包括再生障碍性贫血和淋巴瘤、严重的过敏反应和无菌性脑膜炎）菌性脑膜炎） 目前，抗目前，抗TNFTNF治疗和许多这些不良事件的关系未明。治疗和许多这些不良事件的关系未明。 应用生物制剂的患者在接受治疗前必须进行应用生物制剂的患者在接受治疗前必须进行PPDPPD试验和胸片检查，之后每年监测次结核试验和胸片检查，之后每年监测次结核相关指标，即使相关指标，即使PPDPPD实验仅表现为实验仅表现为5mm5mm的红的红斑也应认为是阳性，并需接受抗结核治疗。斑也应认为是阳性，并需接受抗结核治疗。 另外，在使用前应检测抗核抗体（另外，在使用前应