生物制剂的免疫原性探讨7

1、.生物制剂的免疫原性探讨生物制剂的免疫原性探讨.内容内容.什么是免疫原性？什么是免疫原性？ 免疫原性是指蛋白质药物引发机体免疫反应的能力 所有转基因改造的蛋白质分子都有免疫原性的风险 可能与治疗失败或不良反应相关.免疫原性反应的发生机制免疫原性反应的发生机制IgG ADAbIgM & IgG ADAb.各种各种TNFi分子能引起免疫原性的可能部位分子能引起免疫原性的可能部位英夫利西单抗阿达木单抗英夫利西单抗，依那西普，阿达木单抗英夫利西单抗，依那西普，阿达木单抗英夫利西单抗，依那西普，阿达木单抗依那西普.根据抗药物抗体结合部位根据抗药物抗体结合部位分为中和性抗体和非中和性抗体分为中和性

2、抗体和非中和性抗体 与TNFi分子的互补决定区结合的抗药物抗体或者抗药物抗体与其它区域结合后，导致TNFi分子与TNF结合受干扰的称为中和性抗体 与TNFi分子的互补决定区以外区域结合抗药物抗体称为非中和性抗体.不论中和性还是非中和性抗体不论中和性还是非中和性抗体均可能会影响药物的生物利用度均可能会影响药物的生物利用度.影响免疫原性的因素影响免疫原性的因素.小结小结 所有异种蛋白质分子都有免疫原性的风险，导致抗药物抗体生成 根据抗药物抗体结合部位分为中和性抗体和非中和性抗体，但不论中和性还是非中和性抗体均可能会影响药物的生物利用度 诸多因素会影响蛋白质药物的免疫原性.内容内容.TNFi是异种蛋

3、白质分子是异种蛋白质分子均不可避免存在免疫原性风险均不可避免存在免疫原性风险成人患者抗药物抗体平均发生率阿达木单抗英夫利西单抗依那西普RA5%10%6%AS与RA相当Ps8%2051%PsA712%15%CD3%10%UC5%阿达木单抗目前在中国获批适应症为RA和AS根据根据(FDA)药物说明书描述的常见药物说明书描述的常见TNFi抗药物抗体发生率抗药物抗体发生率.首先，抗药物抗体的检测方法本身特点决定了不同生物制剂的抗药物抗体阳性率之间无可比性.ELISA法是当前最常用检测方法法是当前最常用检测方法生物制剂血清中的抗药物抗体固体基质.任何检测方法都存在假阳性和假阴性任何检测方法都存在假阳性和

4、假阴性 ELISA法常见的假阳性及假阴性 假阳性：其它蛋白分子结合药物Fc段 假阴性：抗药物抗体被溶解的药物截获、存在单价抗药物抗体ADAb：抗药物抗体；ADAbADAbADAbADAb,.抗药物抗体不是抗药物抗体不是“非有即无非有即无”任何检测结果仅能用作参考任何检测结果仅能用作参考 采用不同检测方法，检出的抗药物抗体并不相同 考虑到难以避免的假阳性和假阴性，以及诸多影响因素的存在，任何检测结果仅能用作参考游离抗游离抗TNF药物药物药物药物-抗药物抗体复合物抗药物抗体复合物游离抗药物抗体游离抗药物抗体抗药物抗体生成抗TNF药物水平 抗药物抗体检测方法抗药物抗体检测方法PK检测检测 （TNF捕

5、获）捕获）.受多种因素影响受多种因素影响不同药物的阳性率无可比性不同药物的阳性率无可比性三种生物制剂美国药品说明书均强调抗药物抗体阳性率（ELISA）受多种因素影响，因此与其它药物数据直接比较会导致误导性结论ELISA检出抗药物抗体阳性高度依赖于以下因素.抗药物抗体水平抗药物抗体水平与与3种种TNFi治疗疗效无相关性治疗疗效无相关性 99例长病程RA患者，接受TNFi治疗6个月后，患者疾病活动度与特异性抗药物抗体（IgA和IgM）不相关依那西普阿达木单抗英夫利西单抗.那么，联合用药是否有助于降低抗药物抗体的发生风险？是.联合联合csDMARDs显著降低抗药物抗体发生风险显著降低抗药物抗体发生风

6、险 对68项TNFi治疗的临床研究（共14651例患者）进行meta分析，其中36项联合其他免疫抑制剂 分析显示：免疫抑制剂，尤其是MTX、硫唑嘌呤、6-MP可显著降低TNFi的免疫原性.阿达木单抗联合阿达木单抗联合MTX治疗治疗RA抗药物抗体发生率仅抗药物抗体发生率仅1% 汇总分析3项RA研究，1062例RA患者接受阿达木单抗治疗1年，58例患者期间检测出1次抗药物抗体阳性（ELISA），抗药物抗体平均发生率为5%5%联合联合MTX总体总体1%.另外，抗药物抗体是否会导致药物不良事件发生率升高？.抗药物抗体与不良事件是否相关？抗药物抗体与不良事件是否相关？ 阿达木单抗 未未观察到抗药物抗体发

7、生与治疗不良事件之间存在明显相关性 英夫利西单抗 治疗初期（最早第2次给药时）和长期停药后恢复用药时，部分患者发生发热、皮疹、头痛、喉痛、水肿等反应，这些反应与抗药物抗体水平升高相关 抗药物抗体阳性患者发生输液反应风险是阴性患者的23倍 依那西普 未未观察到抗药物抗体发生与治疗不良事件之间存在明显相关性.英夫利西单抗的免疫原性与输液反应有关英夫利西单抗的免疫原性与输液反应有关 85例RA患者接受英夫利西单抗治疗4.42年，28例患者（32.9%）检出抗药物抗体 9例患者（10.5%）发生输液反应，均为抗药物抗体阳性 发生输液反应患者的抗药物抗体水平，显著高于其它抗药物抗体阳性而未发生输液反应的

8、患者.小结小结 三种TNFi均有一定比例的抗药物抗体生成，不同药物之间无可比性 抗药物抗体、低血药浓度、临床疗效之间存在某种关系，然而，这些都是复杂且尚未研究清楚的话题。抗药物抗体（+/-）并不能充分预测患者是否能够达到满意的临床疗效 阿达木单抗联合MTX可显著降低抗药物抗体发生风险 安全性方面，英夫利西单抗的抗药物抗体与输液反应风险显著相关；而对依那西普和阿达木单抗，未发现抗药物抗体与安全性事件的相关性.内容内容.PREMIER及DE019研究阿达木单抗持久缓解疾病长达阿达木单抗持久缓解疾病长达10年年.真实世界DANBIO研究阿达木单抗强效改善治疗反应及缓解阿达木单抗强效改善治疗反应及缓解

9、率率DANBIO研究中观察到的生物制剂临床优势比（研究中观察到的生物制剂临床优势比（26周时）周时）阿达木单抗阿达木单抗 vs. 英夫利西单抗英夫利西单抗阿达木单抗阿达木单抗 vs. 依那西普依那西普ACR70反应率ACR50反应率EULAR良好反应率EULAR中等至良好反应率DAS缓解率CDAI缓解率ACR70反应率ACR50反应率EULAR良好反应率EULAR中等至良好反应率DAS缓解率CDAI缓解率2.05 (1.52-2.76)1.92 (1.51-2.44)2.10 (1.66-2.66)2.76 (2.04-3.74)1.78 (1.37-2.31)1.83 (1.32-2.55)

10、1.15 (0.82-1.60)1.28 (0.97-1.69)1.49 (1.13-1.96)1.39 (0.97-2.00)1.36 (1.00-1.84)1.58 (1.07-2.34)OR (95% CI)对照组生物制剂占优势 优势比 阿达木单抗占优势阿达木单抗占优势ACR70反应率ACR50反应率EULAR良好反应率EULAR中等至良好反应率DAS缓解率CDAI缓解率 EULAR良好反应率 CDAI缓解率.真实世界DREAM研究阿达木单抗强效改善患者功能水平阿达木单抗强效改善患者功能水平HAQ-DI至至1年年HAQ-DI改变：阿达木单抗显著优于英夫利西单抗改变：阿达木单抗显著优于英夫

11、利西单抗时间（月）036912阿达木单抗依那西普英夫利西单抗* P0.05：阿达木单抗 vs. 英夫利西单抗.总结总结.修美乐产品基本信息通用名称：阿达木单抗（Adalimumab)商品名称：修美乐 (Humira ) 上市时间: 2010年8月中国适应症：类风湿关节炎；强直性脊柱炎规 格：40mg/0.8ml/支, 预充式注射器包 装：1支/盒，预充式针剂 类 别：重组全人源化肿瘤坏死因子单克隆抗体用法用量：推荐剂量为40mg，两周一次，皮下注射公 司：艾伯维医药贸易（上海）有限公司.修美乐连续4年获得全球销量第一处方药称号！.修美乐是目前国内目前国内唯一全人源抗TNF-单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体的开发过程单克隆抗体的开发过程完全人源完全人源鼠源鼠源嵌合嵌合人源化人源化510%鼠源鼠源100%人源人源25%鼠源鼠源100%鼠源鼠源英夫利昔单抗英夫利昔单抗RemicadeHUMIRA（阿达木单抗）（阿达木单抗）阿非莫单抗阿非莫单抗 Segard 赛妥珠单抗赛妥珠单抗（人源化（人源化Fab片段）片段）.修美乐产品特征 国内唯一全人源抗唯一全人源抗TNF-单克隆抗体，一支起效，患者依从性好 一个月只需要注射2次，患者使用方便 （1单抗=4融合蛋白） 唯一采用预充式预充式针剂