2型糖尿病合并心脑血管疾病患者的优选

1、2 2型糖尿病合并心脑血管疾型糖尿病合并心脑血管疾病患者的优选病患者的优选我国糖尿病患病率为11.6%，糖尿病前期患病率为50.1%呈递增趋势糖尿病糖尿病糖尿病前期糖尿病前期患病率患病率(%)糖尿病前期定义：空腹血糖糖尿病前期定义：空腹血糖 100mg/dL- 125mg/dL ；餐后；餐后2h血糖血糖 140mg/dL-199mg/dL；HbA1c 5.7%-6.4%2007年开展了一项全国性研究，纳入来自全国年开展了一项全国性研究，纳入来自全国14个省市的代表样本个省市的代表样本46239例，调查我国成年人糖尿病患病情况例，调查我国成年人糖尿病患病情况2010年进行了一个全国横断面样本调查

2、，纳入样本例数年进行了一个全国横断面样本调查，纳入样本例数98658，考察我国成年人糖尿病患病情况，考察我国成年人糖尿病患病情况1. Xu Y, et al. JAMA. 2013;310(9):948-959.1. Xu Y, et al. JAMA. 2013;310(9):948-959.2. YangW, et al. N Engl J Med. 2010;362(12):1090-1101.2. YangW, et al. N Engl J Med. 2010;362(12):1090-1101.2007年年2010年年中国T2DM患者各种并发症随病程延长发生率增高心血管并发症尤为显

3、著Liu Z, et al. Health Qual Life Outcomes. 2010; 8:62一项调查中国一项调查中国4个主要城市的门诊个主要城市的门诊2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=1524)的横断面研究，的横断面研究，平均年龄岁，观察并发症随病程的变化情况平均年龄岁，观察并发症随病程的变化情况年年患病率患病率(%)中国每10名T2DM患者中，即有3名合并心脑血管疾病Ji L, et al. Am J Med. 2013;126(10):925.e11-22.26.2%合并心脑血管疾病合并心脑血管疾病横断面、多中心观察研究，纳入横断面、多中心观察研究，纳入25817例例2型糖尿病患

4、者，意在评估型糖尿病患者，意在评估2型糖尿病型糖尿病患者的心血管患病情况患者的心血管患病情况 王教授，王教授，57岁，糖尿病岁，糖尿病10年余，年余，3年前卒中发作年前卒中发作 患者忧虑：血糖经常波动，有时还会出现低血糖，很担心卒中再次患者忧虑：血糖经常波动，有时还会出现低血糖，很担心卒中再次发作，致残甚至丧命发作，致残甚至丧命合并心脑血管疾病患者：合并心脑血管疾病患者：他们的生命遭受威胁，他们的生活充满忧虑他们的生命遭受威胁，他们的生活充满忧虑脑血管病脑血管病 李先生，李先生，61岁，糖尿病岁，糖尿病15年，心梗病史年，心梗病史2年年 患者忧虑：和死亡擦肩而过，我再也没有信心面对心脏病的第患

5、者忧虑：和死亡擦肩而过，我再也没有信心面对心脏病的第二次冲击二次冲击心血管病心血管病 张师傅，张师傅， 53岁，糖尿病伴下肢动脉疾病岁，糖尿病伴下肢动脉疾病8年，行走困难年，行走困难 患者忧虑：听说很多病友因血糖控制不好而瘫痪了，截肢了患者忧虑：听说很多病友因血糖控制不好而瘫痪了，截肢了我不想成为儿女的累赘我不想成为儿女的累赘外周动脉疾外周动脉疾病病卒中卒中再发心梗再发心梗严重心衰严重心衰心血管死亡心血管死亡正常血糖正常血糖高血糖高血糖心血管事件的发生率心血管事件的发生率(%)GAMI研究研究Bartnik M, et al. European Heart Journal .2004; 25,

6、 199019972型糖尿病合并心脑血管疾病患者面临双重风险型糖尿病合并心脑血管疾病患者面临双重风险 风险风险1：血糖控制不佳，大血管事件发病率、致死率增高：血糖控制不佳，大血管事件发病率、致死率增高研究纳入研究纳入168例心梗住院患者，出院前进行例心梗住院患者，出院前进行OGTT检查发现，检查发现，55例为糖代谢正常，例为糖代谢正常，113例为糖代例为糖代谢异常谢异常(58例为例为IGT，55例为糖尿病例为糖尿病)，中位随访，中位随访34个月，评估血糖对大血管事件和死亡风险影个月，评估血糖对大血管事件和死亡风险影响响2型糖尿病合并心脑血管疾病患者面临双重风险型糖尿病合并心脑血管疾病患者面临双

7、重风险风险风险2：有心脑血管病史的患者再发心梗、卒中等大血管事件风险极：有心脑血管病史的患者再发心梗、卒中等大血管事件风险极高高 缺血性卒中患者缺血性卒中患者1,2心肌梗死患者心肌梗死患者3外周动脉疾病患者外周动脉疾病患者3与普通人相比再发风险增高倍数与普通人相比再发风险增高倍数心肌梗死心肌梗死/心力衰竭心力衰竭卒中卒中1. Ulvenstam A, et al. Stroke. 2014;45(11):3263-8.2. Wilterdink JI. Arch Neurol. 1992;49: 857-863.3. Kannel WB, J Cardiovasc Risk. 1994;1:3

8、33-339. 纳入纳入173233例卒中病史患者，随访例卒中病史患者，随访10年，观察卒中患者再发心梗情况年，观察卒中患者再发心梗情况1 前瞻性随机研究，旨在调查缺血性卒中患者卒中复发情况前瞻性随机研究，旨在调查缺血性卒中患者卒中复发情况2 纳入纳入5209例有心脑血管疾病史患者，旨在研究患者冠心病、心衰、卒中等复发情况例有心脑血管疾病史患者，旨在研究患者冠心病、心衰、卒中等复发情况3多因素影响合并多因素影响合并CVD患者获益和风险平衡患者获益和风险平衡T2DM合并合并CVD患者患者高糖毒性记忆高糖毒性记忆2低血糖低血糖(尤其是严重低血糖尤其是严重低血糖)3体重增加体重增加4药物本身的药物本

9、身的CV安全安全5HbA1c改善改善1低血糖风险低低血糖风险低体重改善体重改善1. UKPDS Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65 2. Del Prato S. Diabetologia. 2009 Jul;52(7):1219-26.3. Nandish S, et al. Curr Atheroscler Rep. 2010; 12:8895.4. Mannucci E, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009 ;19(9):604-12.5. de Koning, L, Eur Heart J.

10、28(2007):850-856.Nandish S, et al. Curr Atheroscler Rep. 2010; 12:8895. 低血糖即使不是低血糖即使不是ACCORD死亡率增加的全部原因，也是最主要的原因之一死亡率增加的全部原因，也是最主要的原因之一撬动指南降糖目标变迁的重要 “杠杆”大型研究中的低血糖事件与心血管风险IT：强化治疗；：强化治疗；ST：传统治疗：传统治疗5项大型研究的荟萃分析： BMI与心血管死亡风险呈线性相关Mannucci E, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009 ;19(9):604-12.Mantel-Henz

11、el比值比比值比(对数转换后结果对数转换后结果)BMI (kg/m2)5项大型随机临床研究，纳入项大型随机临床研究，纳入32629例受试者，试验旨在评估改善代谢控制对例受试者，试验旨在评估改善代谢控制对2型糖尿病患者心血管疾病的影响型糖尿病患者心血管疾病的影响研究时间均研究时间均3年，均以心血管死亡事件为终点年，均以心血管死亡事件为终点降糖药物心血管安全性一直倍受争议罗格列酮风波引发关注1. Terzic A. New frontiers of cardioprotection. Clin Parmacol Ther. 1999;66:105-109.2. From Gross GJ, Fry

12、er RM. Circ Res. 1999;84:973-979. 3. Nissen SE. JAMA 2005;294:25816.4. Nissen SE. N Engl J Med. 2007;356(24):2457-7119701970UGDP研究提出研究提出第一代磺脲类药物第一代磺脲类药物可能引起心脏事件可能引起心脏事件增加增加12002005 5荟萃分析荟萃分析3双重双重PPAR激动激动剂剂20200808FDA加强了对降糖加强了对降糖药物心血管安全性药物心血管安全性的审查的审查20200707荟萃分析荟萃分析4罗格列酮罗格列酮1995-1995-发现人心肌发现人心肌/心血心血

13、管平滑肌细胞上管平滑肌细胞上也存在可结合磺也存在可结合磺脲类药物的脲类药物的KATP受体有观点认为：受体有观点认为：磺脲类药物因此磺脲类药物因此产生心血管影响产生心血管影响2与对照组相比，罗格列酮与对照组相比，罗格列酮组事件发生率的比值比组事件发生率的比值比心肌心肌20201010SFDA和卫生部要求加和卫生部要求加强罗格列酮及其复方强罗格列酮及其复方制剂的使用管理制剂的使用管理20201313FDA顾问委员会重新顾问委员会重新评估罗格列酮心血管评估罗格列酮心血管安全性，解除了对罗安全性，解除了对罗格列酮的使用限制格列酮的使用限制19971997UKPDS研究结果显示研究结果显示强化降糖强化降

14、糖(包括磺脲类包括磺脲类)能减少微血管并发症，能减少微血管并发症，并未证实磺脲类药物并未证实磺脲类药物本身的心血管影响，本身的心血管影响，对磺脲类药物心血管对磺脲类药物心血管安全尚存在争论安全尚存在争论1. de Koning, L, Eur Heart J. 28(2007):850-856.2. Eeg-Olofsson K. Diabetologia. 52.1(2009): 65-73.3. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 体重增加体重增加低血糖低血糖相应相应CV风险风险体重指数增加体重指数增加 1

15、(kg/m2) 2腰围增加腰围增加1 cm1(冠心病风险冠心病风险)2(心血管疾病风险心血管疾病风险)1危险因素危险因素低血糖低血糖3MI加重加重心律失常心律失常降糖药物与危险因素降糖药物与危险因素(摘自摘自2012ADA/EASD联合声明联合声明)3磺脲类磺脲类TZDs胰岛素胰岛素格列奈类格列奈类磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素格列奈类格列奈类一些治疗一些治疗2型糖尿病的型糖尿病的常规药物对心血管危险因素可能存在负向作用常规药物对心血管危险因素可能存在负向作用2013中国2型糖尿病防治指南对于合并心脑血管疾病患者降糖治疗-推荐以病人为中心，不增加心血管风险2013年版年版 中国中国2型糖尿病防治指南

16、型糖尿病防治指南药物心血管安全药物心血管安全好好以病人为中心以病人为中心三思而行三思而行低血糖发生风险低血糖发生风险低低充分平衡强化降糖利充分平衡强化降糖利弊弊2013年糖尿病指南指出：在糖尿病防治中的年糖尿病指南指出：在糖尿病防治中的 三级预防略中，对于糖尿病合并心脑血管疾病患三级预防略中，对于糖尿病合并心脑血管疾病患者，治疗期望是延缓者，治疗期望是延缓CVD疾病再次发生，降低致残致死率，改善生存质量，对于降糖需要在疾病再次发生，降低致残致死率，改善生存质量，对于降糖需要在有效降糖的同时，充分平衡强化降糖利弊，严防低血糖，制定以患者为中心的糖尿病管理模式有效降糖的同时，充分平衡强化降糖利弊，

17、严防低血糖，制定以患者为中心的糖尿病管理模式小结我国我国2型糖尿病患者中约型糖尿病患者中约26.2%合并心血管疾病合并心血管疾病糖尿病合并心脑血管疾病患者面临双重风险：血糖控制不佳，致死率增加；糖尿病合并心脑血管疾病患者面临双重风险：血糖控制不佳，致死率增加；再发心梗、心衰、卒中等大血管事件风险高再发心梗、心衰、卒中等大血管事件风险高低血糖、体重增加、药物本身低血糖、体重增加、药物本身CV安全性等多因素影响合并心脑血管患者安全性等多因素影响合并心脑血管患者获益和风险的平衡获益和风险的平衡指南强调针对此类患者应推荐以病人为中心，充分平衡强化降糖利弊指南强调针对此类患者应推荐以病人为中心，充分平衡

18、强化降糖利弊Ji L, et al. Am J Med. 2013;126(10):925.e11-22.那么那么2型糖尿病合并心脑血管疾病患型糖尿病合并心脑血管疾病患者应选择哪种降糖药物呢？者应选择哪种降糖药物呢？2型糖尿病合并心脑血管疾病患者降糖药物所要考虑的三个因素低血糖风险低血糖风险低低 降糖药物降糖药物The right, The betterThe safer, The betterThe less, The better心血管安全心血管安全性好性好有效降有效降糖糖为了使血糖达标且不增加额外的心血管事件风险，对于为了使血糖达标且不增加额外的心血管事件风险，对于2型糖尿病合并心脑血管

19、疾病患者，型糖尿病合并心脑血管疾病患者，降糖药物选择需要考虑的三个重要因素：心血管安全性良好、有效降糖、低血糖风险低降糖药物选择需要考虑的三个重要因素：心血管安全性良好、有效降糖、低血糖风险低SAVOR：迄今为止最大型的评估沙格列汀心血管安全性的研究长期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、 IV期临床试验评估安立泽治疗伴心脑血管并发症高风险的T2DM患者的有效性和安全性 *SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡 全球全球788个研究中心参与个研究中心参与 纳入纳入16492例例T2DM患者患者样本量最大样本量最大

20、多样化人群多样化人群SAVOR研究研究 明确心血管疾病患者明确心血管疾病患者(CVD n=12959 ) 多重心血管危险因素患者多重心血管危险因素患者(MRF n=3533) 肾功能不全患者肾功能不全患者 n=2576安立泽 ：SAVOR研究力证心血管安全性良好安立泽安立泽安慰剂安慰剂达到主要终点的患者比例达到主要终点的患者比例(%)时间时间(天天)年中位数随访时间内，年中位数随访时间内，包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡的主要复合终点包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡的主要复合终点Scirica BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(

21、14):1317-26.HR：，：，95%Cl：安立泽：迄今为止最大样本量、最多样化人群血管安全性研究验证的2型糖尿病药物1部分口服药部分口服药研究人群研究人群研究名称研究名称RCT入组人数入组人数是否以心是否以心血管事件血管事件安立泽12型糖尿病合并心脑血管疾病或多重危险因素患者SAVOR是16492是二甲双胍22型糖尿病合并肥胖患者UKPDS34否342否罗格列酮32型糖尿病患者RECORD是4447是吡格列酮42型糖尿病合并心血管疾病患者PROactive是5238是阿格列汀52型糖尿病合并ACS患者EXAMINE是5380是磺脲类药物2型糖尿病患者荟萃分析否Scirica BM , e

22、t al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-26.UK PDS group.Lancet.1998; 352(9131):854-65.Home PD, et al. Lancet. 2009;373(9681): 2125-35.Charbonnel B, et al. Diabetes Care.2004;27(7): 1647-53.White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-35.安立泽安立泽作用机制独特，疗效卓越作用机制独特，疗效卓越Drucker DJ. The biology of incre

23、tin homones Cell Metab. 2006; 3:153-165.，双通道作用机制，直击糖尿病核心缺陷双通道作用机制，直击糖尿病核心缺陷安立泽安立泽强效降糖，疗效与磺脲相当强效降糖，疗效与磺脲相当一项多中心，随机、双盲、平行组、活性对照、非劣效性试验一项多中心，随机、双盲、平行组、活性对照、非劣效性试验纳入纳入858例例T2DM成人患者治疗成人患者治疗52周周若组间差异的若组间差异的95%CI 两端的上限两端的上限8.5%，随机加用安立泽，随机加用安立泽5mg qd或或 阿卡波糖阿卡波糖50mg tid治疗治疗12个月个月Wang MM, et al. 2014 ADA 2416

24、-P.HbA1c自基线的变化自基线的变化(%)安立泽安立泽+二甲双胍二甲双胍阿卡波糖阿卡波糖+二甲双胍二甲双胍基线均值基线均值(%)与阿卡波糖相比，在二甲双胍基础上联合与阿卡波糖相比，在二甲双胍基础上联合安立泽安立泽更有效改善老年更有效改善老年T2DM患者的患者的细胞功能细胞功能 纳入纳入56例二甲双胍单药治疗控制不佳的例二甲双胍单药治疗控制不佳的T2DM患者，年龄患者，年龄60-70岁，岁，FBG，HbAc 8.5%。随机加用安立泽。随机加用安立泽或阿卡波糖治疗或阿卡波糖治疗12个月个月Lg-HOMA-安立泽安立泽+二甲双胍二甲双胍 阿卡波糖阿卡波糖+二甲双胍二甲双胍穆攀伟等，穆攀伟等，20

25、14 ADA 2416 -P无论是否合并心血管病史，安立泽无论是否合并心血管病史，安立泽低血糖发生率低血糖发生率均低于格列吡嗪均低于格列吡嗪 52周、国际多中心、随机双盲、阳性药物对照、周、国际多中心、随机双盲、阳性药物对照、3期、非劣效性研究期、非劣效性研究 纳入纳入858例二甲双胍例二甲双胍 (1500mg/天天)单药治疗控制不佳单药治疗控制不佳(6.5%HbA1c10%)的的T2DM患者患者 根据有无心血管病史分层分析低血糖风险根据有无心血管病史分层分析低血糖风险所有报告的低血糖发生率所有报告的低血糖发生率(%)(N=170)(N=688)Cook W, et al. Postgrad

26、Med. 2014;126(6):19-32.McIntosh B, et al. Open Med. 2011;5(1):e35-48. 110100中位数的比值比中位数的比值比(95% CI)治疗治疗MTC 评估评估(95% Crl)磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂抑制剂-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂GLP-1类似物类似物基础胰岛素基础胰岛素双相胰岛素双相胰岛素8.22(4.5,16.63)8.59(3.34,25.20)1.10(0.54,2.27)1.05(0.56,2.21)0.39(0.01,6.67)1.12(0.33,3.90)5.20(1.48

27、,21.46)11.02(3.48,40.43)有益有益治疗治疗有益有益安慰剂安慰剂SU、格列奈类、胰岛素联合二甲双胍低血糖风险显著增加、格列奈类、胰岛素联合二甲双胍低血糖风险显著增加荟萃分析显示荟萃分析显示 DPP-4抑制剂低血糖风险低抑制剂低血糖风险低 纳入纳入1980-2009年年MEDLINE, EMBASE, BIOSIS Previews, PubMed和和Cochrane注册研究中心发表的随机对照研究注册研究中心发表的随机对照研究 结果表明磺脲类、格列奈类、胰岛素类联合二甲双胍，低血糖风险显著升高，而结果表明磺脲类、格列奈类、胰岛素类联合二甲双胍，低血糖风险显著升高，而DPP-4

28、抑制剂低血糖风险较低抑制剂低血糖风险较低指南概览：指南概览： DPP-4抑制剂地位不断提高：已被抑制剂地位不断提高：已被AACE、IDF老年指南、老年指南、2013老年共识列为一线首选老年共识列为一线首选 , CDS2013版列为二线选择版列为二线选择1. International Diabetes Foundation；2. 2010年版中国年版中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南. 3. Rodbard HW,et al.Endocr Pract 2009;15:540-559 .；4.NICE clinical guidelines 87. May 2009；5.Matthaei S

29、, et al. German Diabetes Association guidelines. October 2008.；6. ADA guideline for Type 2 diabetes； 7. 2013年年AACE糖尿病综合管理方案；糖尿病综合管理方案； 8. 2012年年ADA-EASD声明；声明； 9. 2009ADA-EASD共识共识 10。2013年中国年中国 老年诊疗专家共识老年诊疗专家共识 11 DDS 中国指南中国指南 国际糖尿病协会国际糖尿病协会中华医学会糖尿病学分会中华医学会糖尿病学分会美国糖尿病协会美国糖尿病协会美国临床内分泌医师学会美国临床内分泌医师学会英国

30、国家卫生与临床优化研究所英国国家卫生与临床优化研究所德国糖尿病协会德国糖尿病协会DPP-4抑制剂获权威指南推荐抑制剂获权威指南推荐200920102012ADA-EASD指南指南仅用于特定患者仅用于特定患者9中国指南二线备选中国指南二线备选2ADA-EASD指南指南二线选择二线选择8AACE指南首选指南首选7DPP-4抑制剂在指南中的地位一直提升，从仅抑制剂在指南中的地位一直提升，从仅用于特定患者变更成为首选药物之一用于特定患者变更成为首选药物之一国内外糖尿病协会已经将国内外糖尿病协会已经将DPP-IV抑制剂列入了临床治抑制剂列入了临床治疗路径之中，英国国家卫生与临床优化研究所于疗路径之中，英

31、国国家卫生与临床优化研究所于2009年将年将DPP-4抑制剂纳入二线使用，并纳入卫生技术评估抑制剂纳入二线使用，并纳入卫生技术评估的范围的范围4IDF老年指南首选老年指南首选82013年中国老年诊疗专家年中国老年诊疗专家共识一线首选共识一线首选10CDS中国指南二线选择中国指南二线选择11 2013年中国老年糖尿病共识：年中国老年糖尿病共识：DPP4抑制剂为老年患者一线用抑制剂为老年患者一线用药药降糖思考：安立泽降糖思考：安立泽-三思而行，为生命选泽三思而行，为生命选泽安立泽安立泽良好心血管安全性被迄今最大样本量的良好心血管安全性被迄今最大样本量的SAVOR研究证实研究证实1，2，兼兼强效降糖

32、、低血糖风险低优势强效降糖、低血糖风险低优势B. Gke, et al. Int J Clin Pract. 2010,64(12):1619-31.Scirica BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-26.安立泽安立泽，给生命更多保障，让降糖更少忧虑，给生命更多保障，让降糖更少忧虑我国我国2型糖尿病患者中约型糖尿病患者中约26.2%合并心血管疾病，此类患者面临双重风险合并心血管疾病，此类患者面临双重风险指南强调针对此类患者应推荐以病人为中心，充分平衡强化降糖利弊指南强调针对此类患者应推荐以病人为中心，充分平衡强化降糖利弊DPP-4抑制剂抑制剂(安立泽安立泽) ，SAVOR研究力证心血管安全性，兼顾强效降糖，低血研究力证心血管安全性，兼顾强效降糖，低血糖风险低的三大优势，可作为心脑血管疾病患者的优选糖风险低的三大优势，可作为心脑血管疾病患者的优选DPP-4抑制剂在糖尿病指南中的地位不断提高：已被抑制剂在糖尿病指南中的地位不断提高：已被2013年年AACE、IDF老年指老年指南、中国老年共识列为一线首选南、中国老年共识列