骁悉吗替麦考酚脂-Roche公司产品幻灯

1、药药品品 移植背景 移植面临的主要问题： 急性排斥发生率高 慢性排斥无有效治疗手段 移植物半寿期没有提高 带功能肾患者死亡率高 患者的生活质量差 对新型免疫抑制剂的期望：高效高效低毒低毒药药品品骁 悉 CellCept （化学名：吗替麦考酚酯 Mycophenolate Mofetil）无肝，肾毒性的新一代基础免疫抑制剂体现每一例移植的价值药药品品 主要内容 药代动力学 高选择性的作用机理 临床疗效 耐受性 药物经济学 结论药药品品 基本成份和化学结构Resource:Franklin and Cook,1969;Verham et al 1987;Carr et al.,1993骁悉的活性成

2、份麦考酚酸是多种青霉素的发酵产物，而非核苷类似物，不会造成染色体断裂等副作用。OOOHCH3OCH3CH3OONO药药品品 药代动力学代谢，分布和排泄吗替麦考酚酯MMFMMFMPAMPA麦考酚酸MPAGMPAG酚化葡萄糖苷糖水解脱脂葡萄糖醛酸转移酶MMF口服后脂键被脂酶水解成为活性成分MPA， 经过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转移酶的作用下，代谢为无活性的MPAGResource: Bullingham R et al.1996药药品品 药代动力学代谢，分布和排泄 骁悉口服生物利用度高达94%，吸收完全，个体差异 小，无须监测血药浓度 肠肝再循环出现两个血药浓度高峰，第一个出现在 口服后2小时，第二次

3、出现在6-12小时 排泄主要通过肾脏，尿中87%以无活性MPAG形式排出， 而MPA1%，肾功能不全患者没有MPA积聚现象，移植 后DGF患者无须调整剂量 肝功能不全患者，MPA的药代动力学特性不受影响,无 须调整剂量Resource:Lee et al.1990;Sweeney et al.,1972;Lintrup et al 1972药药品品 主要内容 药代动力学 高选择性的作用机理 临床疗效 耐受性 药物经济学 结论药药品品 骁悉作用于淋巴细胞激活后的后期反应，使细胞停留在细胞分裂周期的S 期，阻断分化，高选择性抑制T，B淋巴细胞增殖。高特异性的作用机理作用位点CD4CD4皮质类固醇激

4、素供体 HLAIL-1IL-2受体IL-2IL-2IL-2IL-4,IL-5,IL-6IL-2受体IL-2受体克隆增殖克隆增殖克隆增殖抗体生成补体激活免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫肾 脏CsA/FK506CsA/FK506ZenapaxZenapaxZenapax由由 CellCept 阻断阻断由由 CellCept 阻断阻断抗原提呈细胞B细胞B细胞由由 CellCept 阻断阻断由由 CellCept 阻断阻断CD8CD8T辅助细胞CD4细胞毒 T 细胞CD8B 细胞T辅助细胞CD4药药品品 骁悉的作用途径高特异性的作用机理骁悉 （CellCept )口服后迅速水解为有免疫抑制活性的麦

5、考酚酸（MPA)Rribose-5p+ATPribose-5p+ATPGMPGMPde novede novePRPPIMPPRPPIMPDNA RNADNA RNAMPAMPAIMPDHIMPDHPRPPSynthetasePRPPSynthetaseGuanineSalvageHGPRTase经典合成途径经典合成途径经典合成途径经典合成途径补救合成途径补救合成途径R淋巴细胞淋巴细胞其他体细胞其他体细胞药药品品 高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而 特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的 T，B淋巴细胞的增殖。 同时，骁悉对于IMPDH II型异构体酶有5倍于I型酶的

6、 亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达 和上调，其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶，因此 对活化的淋巴细胞有较高的特异性。作用机制高特异性抑制T，B淋巴细胞Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184药药品品 作用机制MMF的非竞争性结合竞争性抑制作用：E ISE=酶 I=抑制物 S=底物MMF非竞争性的抑制作用：抑制剂与酶的活性部位结合，高浓度的底物可使抑制减弱E IS抑制剂与酶的活性部位结合，同时与底物结合，底物的浓度不影响抑制效率药药品品 抑制细胞毒T细胞的产生 直接抑制B细胞产生抗体 抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核

7、细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。 抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞的增殖Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118作用机制特殊作用药药品品 抑制淋巴细胞活化抗原CD28，CD154的表达 抑制共刺激分子CD40，80 &86以及MHC&黏附分子在树突状细胞上的表达 诱导活化T细胞凋亡和移植物免疫耐受 抑制 GTP依赖的iNOS，减少NO的产生 Resource:Cohn RG,et al.Transplant1999; Teun Van Gelder et.al. 2000; Mehling

8、et al. 2000;Senda M,et al.1995作用机制特殊作用药药品品 主要内容 药代动力学 高特异性的作用机理 临床疗效 预防急性排斥 治疗难治性排斥 长期存活 慢性移植物失功 低毒性方案 其他实体移植 耐受性 药物经济学 结论药药品品 临床疗效-肾移植卓越的预防急性排斥作用 减少术后6个月内急性排斥发生率50% 显著降低排斥的严重程度 减少一半的使用抗淋巴细胞药物的机会药药品品 临床疗效-肾移植美国和三大洲随机，双盲多中心临床比较MMF与AZA预防急性排斥疗效美国临床试验三大洲临床试验Resource：Sollinger HW 1995；Tricontinental MMF

9、SG 199638%20.1%19.8%10.3%35.5%19.7%15.4%8.8%30201003020100A2A(1-2mg/kg/d) n=166MMF(2g/d) n=167Banff 级以上的排斥发生率级以上的排斥发生率A2A(1-2mg/kg/d) n=166MMF(2g/d) n=173Banff 级以上的排斥发生率级以上的排斥发生率活检证实急性排斥发生率抗淋巴细胞药物治疗活检证实急性排斥发生率抗淋巴细胞药物治疗所有患者免疫抑制方案包括和皮质类固醇激素以及抗淋巴细胞药物作诱导治疗所有患者同时接受CsA和皮质类固醇激素治疗药药品品 临床疗效-肾移植挽救难治性排斥 减少治疗后六

10、个月再次发生排斥机会50% 显著降低治疗后的患者死亡率和移植物丢失Resource：MMF Study Group。199670%60%50%40%30%20%10%01 2 3 4 5 6 7(月）月）对照组骁悉组p=0.0036治疗失败发生率治疗失败发生率对照组：大剂量静滴强的松龙天硫唑嘌呤强的松环孢素骁悉组：骁悉 强的松龙环孢素（二组患者均接受过抗淋巴细胞的抗体治疗而未能缓解或复发，或者病理证实为明显的急性细胞排斥，治疗失败发生率包括再发持续性排斥，移植物丢失及患者死亡）药药品品 临床疗效-肾移植急性排斥对移植物长期存活的影响药药品品 临床疗效-肾移植 MMF提高移植物长期存活欧洲MMF

11、协作组三年前瞻性研究MMF 3 gMMF 2 gPLACEBO7080901000612182430367.3%P=0.0345注：所有患者接受 CsA和Pred. 治疗 移植物存活率移植物存活率% %（排除患者死亡）（排除患者死亡）Resource：Wiesel M，Carl S 。1998移植术后时间（月）药药品品 临床疗效-肾移植 MMF提高移植物长期存活美国肾移植科学登记处66774例患者4 年回顾性数据分析484236302418126100908070% 移植物存活率Resource：Ojo et al。Transplantaion 2000；69：2405-2409月份药药品品

12、Ojo AO, Meier-Kriesche H, Hanson JA, Leichtman AB, Cierik D, Magee JC, Wolfe RA, Agodoa LY, Kaplan B. Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection. Transplantation 2000; 69(11): 2405-2409.临床疗效-肾移植 MMF提高移植物长期存活美国肾移植科学登记处66774例患者4 年回顾性数据分析排除患者死亡的移植物存活率%MMFP0.0

13、0019095858012243648MonthsMMF9095858012243648MonthsP0.001患者存活%8691药药品品 临床疗效-肾移植 MMF显著提高高危患者的移植物长期存活DGF 患者使用MMF 和AZA 治疗一年和三年移植物丢失率比较：Halloran Pil.et al. Transplantation 1997; 63 Jan 15: 39-47Cho S,Hodge E,Navarro M.Transplantation 1998 Feb-Mar;31:322-32311%11%24%24%28%28%44%44%0%0%5%5%10%10%15%15%20%2

14、0%25%25%30%30%35%35%40%40%45%45%50%50%一年一年三年三年MMFMMFAZAAZAP=0.0345注：所有患者接受CsA和Pred.治疗移植物丢失率药药品品 临床疗效-肾移植 MMF治疗慢性移植物失功长期存活大鼠动脉移植肾慢性排斥模型证实： 蛋白尿减少 肾小球硬化和动脉损伤减轻 淋巴细胞和巨噬细胞浸润减少 改善了移植物血管病变 改善肾间质纤维化 黏附分子和细胞因子的表达下调Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118药药品品 临床疗效-肾移植 MMF减少27%慢性移植物失

15、功危险性CAF 累积危险因素曲线(MMF vs. AZA) Cox 危险均衡比例Resource：Ojo et al。Transplantaion 2000；69：2405-2409药药品品 Years1Serum Creatinine干预干预1231.00.5 排除排除观察观察排除排除观察观察Weir MR et al. Transplant Proc. 1999;31:1286-1287.临床疗效-肾移植23例患者CsA减量并使用MMF治疗后患者肾功能明显提高： 治疗慢性移植物肾病注：排除干预治疗后6个月的观察以排除CsA 减量50%可能带来的利益药药品品 临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物

16、肾病 n=67 减少 CsA (235 ng/mL132 ng/mL) n=33 减少 FK506 (12.1 ng/mL9.7 ng/mL) n=18 完全撤除 (0) MMF (平均剂量 1.5 g/day) Prednisone (0.1 mg/kg/day or less)Weir MR et al. Kidney International V.59(4) Apr.2001,1567-1573118位活检证实慢性移植物肾肾病患者：药药品品 临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物肾病91.7%CNI 撤除P =0 .03851.6% 减少 CsA59.3%减少 FK50672.2%CNI 撤

17、除 P =0 .05654.4%减少 CsA40.0%减少 FK506最小平方差的方法铰合式线性回归法肾功能明显提高：药药品品 临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物肾病减少 CNI减少CNICsA/FK506 撤除 CsA/FK506撤除收缩压143.2140.0137.7139.5(mm Hg)舒张压 81.6 84.7 81.1 82.0(mm Hg)Serum Glucose137.5140.0137.0117.4*(mg/dL)Serum Cholesterol210.6232.4201.0194.7*(mg/dL)*P0.05.Weir MR et al. V.59(4) Apr.200

18、1,1567-1573治疗前治疗后显著提高血压，血糖和血胆固醇：药药品品 临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物失功全球多中心随机对照显示MMF具有稳定和提高慢性移植物衰退患者肾功能的作用：12 months 第二次总结评估 随机移植6个月以后患者肾功能慢性衰退患者A A CellCept CellCept 2 g 2 gSteroidsSteroidsCenter Regimen / Cyclosporine-basedCenter Regimen / Cyclosporine-based1010个星期入组，个星期入组， and CsA Withdrawal第一次总结及统计分析6 Months -

19、 Phase IIB BCellCept 2 gCellCept 2 gSteroidsSteroids6 Months - Phase IIIC sAC sA为基础的方案CyclosporineCyclosporine研究设计1 11.51.5Resource: Christopher R.K.Dudley,M.D. Abstract 194 AST ,Chicago,2001MMF(A)N=50CsA(B) N=43药药品品 MMF (A)(n=23)15 (65%)8 (35%)CSA (B) (n=21)4 (19%)17 (81%)肾功能稳定或提高肾功能继续衰退临床疗效-肾移植 治疗

20、慢性移植物失功两组CsA完全撤除后观察超过6个月患者肾功能变化比较：（两组差异明显，P0。05）药药品品 MMF (A)(n=50)102CSA (B) (n=43)120急性排斥移植物丢失患者死亡临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物失功骁悉的加入可以安全撤除CsA，不增加急性排斥的危险性：（两组全部患者列入计算）药药品品 临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物失功两组肌酐比较：最小平方差方法和95%可信区间：2802602402202001801601 5 11 15 19 23 27 31BaseWeeksPhase IPhase IICreatinine (mol/L)显著提高肾功能MMFCSA药

21、药品品 临床疗效-肾移植 低毒性方案药物毒性相关危险因素：药物肾毒性造成的移植物功能损害是慢排和晚期移植物丢失的独立危险因素无法控制的高血压影响了移植物的存活高甘油三脂血症,高胆固醇是慢性排斥的独立危险因素中度和重度晚发性的神经毒性与移植病人的死亡危险性直接相关Dimeny E.et.al.Clin Transplant 1993.7:482Dimeny E.et.al.Eur J Clin Invest.1993.23:572Luke RG.et.al.Am J Kidney Dis.1985.5:A79Masssy ZA et al.Am J Kidney Dis. 1993.21:79M

22、ueller AR.et al.Transplantation 1994.58:155Opelz G. Transplantation Proc.1997:29:73 Vianello A et.al.Am J Kidney Dis. 1993.21:79药药品品 临床疗效-肾移植 低毒性方案的优势 低毒性免疫抑制方案:高效减少了免疫抑制药物引起的毒副反应 有利于:提高移植物半寿期减少患者并发症提高患者长期存活节约整体治疗费用药药品品 临床疗效-肾移植TxMMF+CsA+steroidsCsA+AZA+steroidsCsA + steroidsoror12 - 30 months prior

23、 to trial entry3 months Phase I3 monthsPhase II6 months Phase IIITxMMF+CsA+steroidsMMF+CsA+steroidsRandomisationCsA逐步减量并撤除MMF+steroidsGROUP B（N=85）GROUP A（N=85）入组阶段 低毒性方案研究设计Resource: Abramowicz et al. Publish soon全球多中心临床观察在稳定肾功能患者中撤除CsA使用MMF的益处：药药品品 肌酐清除率(mL/min)Weeks最小方差法和95%可信区间-10-50510150481216

24、20243652Triple TherapyCsA TaperOff CsAp = 0.02 低毒性方案临床疗效-肾移植CsA 撤除后肾功能明显提高：药药品品 Triple TherapyCsA TaperOff CsA048121624205236Weeks-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.00.10.20.30.4P=0.02总胆固醇（mmol/L) 低毒性方案临床疗效-肾移植撤除CsA后总胆固醇明显降低：药药品品 低毒性方案临床疗效-肾移植结论： 在以MMF作为基础免疫抑制剂的稳定肾功能患者中可以成功撤除CsA CsA撤除可以提高移植肾功能和血胆固醇 急性排斥的危险性仅

25、在CsA撤除后有轻微升高药药品品 其他低毒性方案临床疗效-肾移植作者 方案 结果Weir MR, et al. CsA 减少 50%, 改善肾功能,Transplantation. 1997;64:1706. MMF代替 AZA 胆固醇和血压Ducloux D, et al. CsA/AZA转换到 改善肾功能,高血脂和血压Transplantation. 1988;65:1504. MMF/AZAZanker B, et al. CsA 或或 CsA/MMF 肾功能全面好转 Transplantation. 1988;66:44. 转换到 MMFHoude I, et al. CsA/Pred

26、 转换到 肾功能改善 Transplantation. 1998;65 (suppl): MMF/Pred139(Abstract 243).Griny JM, et al. MMF/CsA,没有激素 撤除激素在MMF/CsA Transplantation . 1997;63:1688 方案下是安全的药药品品 作者 方案 结果de Sevaux RGL et al. CsA 减少 50%, MMF使CsA移植后Transplantation. 1998;65(suppl): 使用MMF/Pred 即刻成功减量183(Abstract 418)Schrama YC.et al. CsA/Pre

27、d转换到 改善肾功能, 血压,多毛症Transplantation. 1988;65(suppl): MMF/Pred 齿龈增生184(Abstract 421)Van Gelder T et al. CsA 或或 CsA/MMF 肾功能全面好转 Transplantation. 1988;66:44. 转换到 MMF 其他低毒性方案临床疗效-肾移植药药品品 临床疗效-肝移植 肝移植国际多中心随机双盲肝移植临床对照：MMF vs. AZA38.1%38.1%47.7%47.7%41.38%41.38%29.59%29.59%0%10%20%30%40%50%AZAMMFAZAMMF 所有患者

28、HCV + P0.02P0.04N=287N=278注：所有患者接受CsA和Pred.治疗Resource:Wiesner et al.Transplantation V.71,508-515,Feb.27,2001N=87N=85RejectionGraftloss药药品品 存活率 (%)移植后月份 肝移植MMF显著提高HCV阳性患者一年移植物存活率临床疗效-肝移植91%84%1009080700 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12AZA N = 87MMF N = 85药药品品 临床疗效-其他实体移植 肝移植其他发现： MMF 显著减少HCV 阳性患者HCV 病毒复发 M

29、MF减少由于感染引起的患者死亡药药品品 心脏移植70%80%90%100%0122436ONTHS POST TRANSPLANTWeighted pair wise diff 95% CI6.548 (1.120 - 11.975)289289256271240262255236AZA81.6%MMF88.1%术后3年内患者死亡/再移植发生率Resource:Kobashigawa J et al.Transplantation 1998 Aug.27;66:507-515临床疗效-其他实体移植存活率药药品品 心脏移植与AZA治疗相比： 6个月内显著减少急性排斥发生率和患者死亡及再移植 发生

30、率（P=0.045） 显著提高1年和3年的患者存活率 降低心血管并发症死亡率 减少患者移植物冠状动脉性疾病发生率临床疗效-其他实体移植药药品品 主要内容 药代动力学 高特异性的作用机理 临床疗效 耐受性 药物经济学 结论药药品品 耐受性 无肝肾毒性 不引起高血压，高血脂，糖尿病及骨质疏松等 无神经毒性 在3个大型随机，双盲，多中心临床超过900例患者使用发现： 优良的确安全性MMF 治疗组的副作用发生率仅是AZA治疗组的1/3Resource:European MMF Study.Lancet1995; Sollinger HW.Transplantation 1995 ; Tricontinental MMRTSG.Transplantation1996药药品品 主要副作用 腹泻 白细胞减少 CMV病毒血症 呕吐及某项感染的发生率增加耐受性药药品品 药代动力学 高特异性的作用机理 临床疗效 耐受性 药物经济学 结论主要内容药药品品 药物经济学药物经济学价值 减少由于排斥引起的检查，治