笫40讲多器官功能衰竭的体外支持系统

1、笫讲 多器官功能衰竭的体外支持系统多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS) 是指严重创伤、烧伤、大手术、休克和感染等损害24h后, 以连锁或累加形式出现的两个或两个以上器官发生序贯性、可逆性功能障碍及衰竭，但在严重情况下可同时发生的一组综合征。而多器官衰竭(multiple organ failure，MOF)是指MODS发展到严重阶段，体内多系统器官功能严重受损以致出现衰竭综合征。目前血液透析或血液净化是治疗急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)或ARF合并存在的MODS或MOF的主要方法。在MOF中，尽管

2、ARF发生率低于肺、肝等器官衰竭，但如果合并ARF 后, 病死率则明显提高。源于治疗肾衰竭的血液净化技术，尤其是连续血液净化(continuous blood purification，CBP)，不但可以支持肾脏功能，而且还可用于维持多器官的功能，为综合治疗MOF 赢得时间，所以血液净化已经成为MOF患者的多器官功能支持的重要辅助手段。一、病 因 MODS的病因是复合性的，主要分为感染性与非感染性: 感染性病因MODS患者中70%由全身性感染引起，病死率约为70%。腹腔内感染是引起MODS的主要原因。部分患者发生MODS后找不到感染病灶或血细菌培养阴性, 甚至MODS出现在感染病原菌消灭以后，

3、此类MODS称为非菌血症性临床脓毒症。 非感染性病因严重的组织创伤尤其是多发损伤、多处骨折、大面积烧伤、大手术合并大量失血和低血容量性休克或延迟复苏等情况下，经过处理，在一段时间内病情稳定，而在伤后12-36h会发生呼吸功能不全，继之发生肝、肾功能不全和凝血功能障碍。 无论感染或非感染因素均可引起全身炎症反应，如果不能有效控制，则会发展为MODS与MOF。 二、.发病机制 MODS 的发病机制尚未完全阐明，一般认为其发病可能与多个环节的障碍有关：全身性炎症反应失控MODS通常可分为 3 期, 第一期为全身炎症反应综合征(systemic inflammatoryresponse syndrom

4、e, SIRS)，第二期为代偿性抗炎反应综合征。第三期为混合性抗炎反应综合征，导致MODS；MODS进一步发展, 机体对外来打击反应低下, 对感染更为敏感, 从而加剧脓毒症, 导致MOF。 肠屏障功能损伤及肠道细菌移位正常肠黏膜具有屏障功能, 构成防止肠腔细菌和内毒素进入血循环的第一道防线, 肝脏枯否细胞则形成第二道。胃肠道是细菌和内毒素的储存器, 临床证实30%的脓毒症源于腹腔。细菌移位是指肠道细菌透过肠黏膜屏障入血,经血循环(门静脉循环或体循环) 到达远隔器官, 并在远隔器官内生长繁殖, 产生有害作用的过程。 细胞代谢障碍 SIRS可以引起代谢改变, 包括基础代谢率增高、蛋白质和脂肪大量分

5、解、负氮平衡、高血糖、耗氧增加等。高代谢发生机制主要有细胞因子(白细胞介素、肝细胞刺激因子等) 增多, 诱导急性期正性蛋白合成增加, 而急性期负性蛋白代谢增加; 应激激素(糖皮质激素、儿茶酚胺、胰高血糖素) 分泌增多, 创面热量丧失和细胞因子产生增多。细胞在高代谢反应中发生功能改变, 包括免疫细胞、肝细胞、肠细胞和肌肉细胞功能障碍, 最终导致多器官功能障碍和衰竭。 器官微循环灌注障碍 系统炎症反应导致全身微循环血流灌注不足、缺血再灌注损伤。缺血再灌注后损伤结果是一部分毛细血管至小动脉被血栓封闭或由于血小板、白细胞及细胞残骸在微血管内弥漫性淤积，无血液灌注，丧失供氧功能；其次是内皮细胞损伤释放氧

6、自由基、血小板活化因子, 多形核白细胞活化，释放氧自由基、蛋白水解酶和花生四烯酸产物等，引起组织和细胞损害。、 三.、多器官功能衰竭综合征诊断标准 MODS和MOF病因复杂，发展迅速，一般抗休克、抗感染及支持治疗难以奏效，死亡率高，除非到终末期，一般MODS可以逆转 ，但是一旦治愈，不留后遗症，不会转入慢性阶段。 至今国内外尚无一致公认的诊断标准。鉴于其治愈后器官功能不受影响的特点，故较多的学者都主张诊断从严,在抢救治疗从宽的原则以提高MOF存活率。综合有关文献，多器官功能衰竭综合征诊断标准见表40-1，符合且同时合并表中2个或以上的器官衰竭者，称多器官功能衰竭。 表40-1 多器官功能衰竭综

7、合征诊断标准 衰竭器官 临床表现循环系统 无心梗而出现低血压，心脏指数15L/（min·m2） 呼吸系统 （ARDS）因低氧血症而需机械通气 维持在5 d以上 肾脏 血肌酐急骤升高>23mg /dl 伴有少尿或无尿，或需要血液净化治疗肝脏 血胆红素>2mg /dl，伴转氨酶升高正常值1倍以上，或出现肝昏迷胃肠 上消化道出血，24h内输血量超过1 000ml ，内镜证实有应激性溃疡 血液 血小板减少，PT延长；低纤维蛋白血症及出现FDP 代谢 低钠 血症，高血糖，代谢性酸中毒 中枢神经系统 仅对痛疼刺激有反应，或昏迷四、多器官功能支持系统的应用血液净化技术近年来，采用CBP

8、疗法预防和治疗MODS取得很大的进展，甚至在治疗MOF中起到关键作用。血液净化因能清除外源性和内源性毒素, 由原来意义的肾衰竭替代治疗，进而成为治疗肾脏与非肾脏疾病的方法。由于CBP设备和材料的改进、科技含量的增高，通过弥散、对流、吸附等途径可以清除血液内小、中以及与蛋白质结合的大分子毒素, 包括内毒素等, 并可调节免疫稳态, 改善多器官系统功能状态, 因而逐渐发展成为具备多种功用的体外循环生命(器官)支持系统（extracorporeal life support system ，ELSS），包括；高容量血液滤过(high volume hemofiltration；HVHF)； 连续血浆滤

9、过吸附 (continuous plasma filtration adsorption ；CPFA) ； 成分血浆分离吸附系统 (fractionated plasma separation adsorption system；FPSAS)； 分子吸附再循环系统(molecular adsorption recirculation system；MARS) ； 体外膜式氧合疗法（extrocorporeal membrane oxygenation, ECMO）；连续肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy；CRRT)；针对MODS的治疗，在CR

10、RT装置的基础上，根据需要联合各种功能的组件，如血浆分离器、血浆成分分离器、吸附柱、体外循环氧合器等，从而具有多功能支持作用，起到一定时间内维持生命的作用。上述技术的不同组合，称ELSS。人工肝支持非生物型人工肝支持方法包括血液透析、血液滤过、血液灌流和血浆置换等。肝功能衰竭时，一系列毒性物质在体内积聚，包括胆红素、胆酸、芳香族氨基酸、短链及中链脂肪酸、炎症介质、血氨和肌酐等。这些有毒物质，除氨以外，均具有非水溶性的理化性质，绝大多数以与白蛋白结合的形式存在。用传统的血液净化疗法清除蛋白结合毒素，或疗效有限或难度较大。MARS技术是1993年德国的Stange 和 Mitzner的根椐透析的原

11、理，在透析液 中引入白蛋，在这系统依靠MARS的通透膜(FLUX)孔径小于白蛋白分子直径，厚度为100nm的高通量滤器、低流量透析器与活性炭吸附器、树脂吸附柱联合组成，分为亲水区与疏水区；加之白蛋白分子的吸附功能有效的清除因肝功能衰竭在体内潴留的有毒物质。其工作过程主要由3个循环组成：血液循环、透析循环、白蛋白循环组成。第一步连续性白蛋白透析，首先透析机的血泵将患者的血液引入体外的MARS系统的净化装置。MARS生物膜（摸拟肝细胞膜的智能转运膜）的一侧与含有肝脏未能解毒的血液接触，另一侧为含20%的白蛋白透析液。患者血浆中与白蛋白都份结合的有毒物质，通过MARS的膜转运至透析液中的白蛋白透析液

12、中，透析液中的白蛋白是以配位体结合转运蛋白的形式结合毒性物质。同时血液中的水溶性毒素和与白蛋白结合不甚紧密的小分子毒素，亦通过透析膜进入至透析液中，再通过透析器排出体外。MARS能清除脂溶性、水溶性及与白蛋白结合的大、中、小分子量的毒素，包括血氨、胆红素、胆酸、芳香族氨基酸、中短链脂肪酸、色氨酸、铜、肌酐、尿素、白介素-6、TNF-等。图40-1 MARS工作原理第二步常规透析/滤过，白蛋白透析液再经过一个滤器，清除白蛋白透析液中的大部分水溶性毒性物质如尿素氮、肌酐、氨等。最后白蛋白再循环，白蛋白透析液流经活性炭和阴离子交换树脂吸附柱，通过吸附作用清除硫醇、7氨基丁酸、游离脂肪酸等与白蛋白紧密

13、结合的毒性物质或脂溶性高的毒性物质，使得白蛋白透析液得以再生和循环再利用。一组报告：在MARS治疗组有7例 (50%)生存,在非MARS治疗组仅4例生存 (32%；p = NS) 。尽管这个分析中病人数量有限, MARS可以推荐用于急性肝衰竭,缺氧,因为它可能会延长生存。另西京医院对4 8例肝衰竭患者进行 MARS治疗。作者对患者有关生化指标进行观察，结果：MARS治疗后能显著降低患者血清总胆红素 、间接胆红素 、谷丙转氨酶 、谷草转氨酶和血氨水平；升高凝血酶原活动度。至2006年，MARS已治疗患者4 500例。多个随机临床试验研究证实，MARS可有效逆转急性和慢性肝功能衰竭患者的肝性脑病及

14、肝肾综合征病情。我国学者应用MARS对252例肝炎引起的肝功能衰竭患者进行治疗，MARS治疗后，这些患者的血清总胆红素、凝血酶原活动度、血氨等指标及肝性脑病症状显著改善。MARS治疗中可出现发冷及恶心呕吐等反应，对症处理大多可缓解。体外膜肺氧合体外膜肺氧合支持技术，在体外生命支持体系中迈出坚实一步。ECMO系统包括离心泵、氧合器3381型（聚丙烯腈膜）及其连接管路，通过动、静脉插管与机体大血管形成回路，将血液从体内引到体外，经膜肺氧合再用泵将血灌入体内，可进行长时间心肺支持。ECMO治疗期间，驱动泵使血液周而复始地在体内流动，此时膜式氧合器可进行有效的二氧化碳排除和氧的摄取，全身氧供和血流动力

15、学处在相对稳定状态。为肺功能和心功能的恢复赢得宝贵时间(见图40-2)。贾丽芳等用动物模型实验进一步证实，采用ECMO合用CRRT模式治疗肺、肾衰竭动物模型。16只犬，制成急性呼吸窘迫综合征(ARDS)合并ARF模型,随机分为A、B两组，每组8只。A组单纯用高通量血液滤过治疗(HVHF)治疗；B组以HVHF联合ECMO治疗。结果表明，HVHF+ECMO组各项血气、心肺血管动力学、肾功能指标均优于单纯HVHF组，表明HVHF合用ECMO治疗肾、肺衰竭是有效的，实验证实CRRT合用ECMO治疗ARDS是有良好的效果。 图40-2 ECMO连接示意图 ( ECMO的基本结构包括：血管内插管、连接管、

16、 动力泵（人工心脏）、氧合器)ECMO在新生儿呼吸衰竭的急救中发展迅速，目前已成为对机械通气和药物治疗无效的新生儿呼吸衰竭的标准治疗方法，平均存活率由早期的20%提高到目前的82%。对治疗儿童呼吸衰竭的效果也显著提高，平均存活率由早期的10%提高到目前的39%66%，成人成功率略低但也超过了50%。与常规机械通气相比有显著差异。目前在体外生命支持组织注册开展ECMO的医院120家左右，每年开展ECMO约2 000例左右， 总例数大约为3.7万人。尽管ECMO在循环支持方面的应用也超过了20年，但ECMO的循环支持总体成功率却只维持在40%左右。ECMO建立时机是决定体外膜肺氧合成败的关键因素。

17、延误ECMO的迅速建立与支持可能错过了重要脏器抢救时机，虽然心肺功能得到了恢复，但是大脑、肝脏、肾脏、消化系统等器官不能恢复而导致死亡。弥漫性血管内凝血和MOF通常是导致ECMO被迫终止的严重并发症，此类并发症的发生与ECMO建立时机太晚有一定关系，因此，为了获得ECMO辅助的良好效果，提倡尽早积极安装ECMO。决定心肺功能不全患者是否安装ECMO时，需要多学科、多部门密切合作，充分了解患者的病情变化过程和目前所处的状态，通过多种渠道综合判定心肺功能及其可恢复性，同时确定神经系统功能状态，避免为脑死亡患者建ECMO。与发达国家相比，我国ECMO治疗起步较晚，但也从实验研究进入临床应用。ECMO

18、进展主要体现在2个方面，应用范围扩大，从新生儿逐步扩大到儿童及成人，涉及病种也不断增加。例如，对于其他治疗疗效不显的感染性休克可以试用ECMO治疗。Maclaren等人报道，45例感染性休克患儿进行了ECMO治疗取得了较好的效果长期随访未发现严重后遗症。ECMO已成为心肺复苏的重要措施，常规心肺复苏进行15 min无效，可以进行ECMO后心肺复苏治疗。ECMO适应证也有变化。例如有学者主张在有呼吸、循环疾病的患儿，氧合指数>35且合并代谢紊乱(pH<7.2)，就可以考虑使用ECMO治疗。近年有用高容量血液滤过 (high volume hemofiltration； HVHF) 成

19、功救治ARDS的报道，该技术的优点是清除肺间质水分、降低肺内分流、清除细胞因子和炎症介质、改善微循环和细胞的摄氧能力、增加组织氧的利用。可以期待, 如果有与血液透析系统联用的膜肺, 则ARDS的治疗前途将会大有希望。 ECMO在常规治疗方法无效时可以作为呼吸和或循环衰竭患者有效的生命支持手段，伴随临床技术的不断提高，ECMO对呼吸支持的成功率在新生儿中可以达到75%，成人和儿童成功率略低但也超过了50%。国际上尤其ECMO开展较早的欧美国家在新生儿呼吸支持方面的脱机率和成功率较高，分别达到了85%和75%，我国在呼吸衰竭治疗方面长期以来形成呼吸机辅助呼吸的单一治疗方法，长期呼吸机支持治疗产生的

20、相关肺损伤是此类患者肺功能不能恢复的关键因素。我国ECMO低成功率与ECMO期间严重并发症的发生和处理不当有极大关系，由于我国ECMO设备相对陈旧、不配套，开展初期经历了许多教训，例如：氧合器渗漏、严重出血、溶血等。在不断积累管理经验的基础上，ECMO数量不断增加，临床逐渐出现了令人可喜的结果。肾脏替代治疗MODS合并ARF的病死率较高, 而ARF是人工器官治疗最成熟的技术，替代治疗可使ARF存活率明显提高。 参与MODS病理生理的致病因子有促炎症因子与抗炎症因子(见表40-2), 有补体系统、凝血与纤溶系统以及免疫系统活化和损伤。 表40-2 促炎性和抗炎性细胞因子分子量 促炎性细胞因子 抗

21、炎性细胞因子 IL-1, 17KDa IL-1Ra 17-25KDa IL-1sRI 36KDa IL-1sR 36KDa IL-6 21KDa IL-10 35KDa IL-8 8KDa TNF 17KDa TNFsRp55 18KDa TNF三聚体 51KDa TNFsRp75 20KDa没有任何药物可以针对上述诸多因素发挥作用, 故通常需要采用CRRT的方法。CRRT是指肾脏替代治疗，是一种狭隘的概念,随着此方法在临床广泛的应用和治疗范围的拓展,学者们建议将CRRT改称为持续性血液净化(continuous blood purification; CBP) 。 CBP治疗MOF的优势有效

22、清除循环中细胞因子和炎症介质如细胞因子 (肿瘤坏死因子、白介素等)，心肌抑制因子，花生四烯酸代谢产物(前列腺素、血栓素、白三烯)， 以及 PAF、NO、ET、粘附分子、自由基、补体、凝血因子、激肽、内啡肽；清除血中内毒素；清除体内多余水分；调整水电解质和酸碱平衡, 清除代谢产物；由肠外供给营养；调节免疫状态。早期使用CBP能排除促炎症介质, 有利于病情改善; 后期应用CBP虽然促炎症因子无变化, 但单核细胞的抗原呈递功能可恢复到正常水平, 抗炎症因子( IL- 10) 下降, 恢复内皮细胞功能, 能调节机体免疫紊乱状况, 重建机体免疫系统内稳状态。 MOF患者T 辅助淋巴细胞亚群( Th1/T

23、h2) 显著降低，CBP治疗4872h 后, 使Th1/Th2 趋于平衡, 细胞免疫功能改善。心肾综合征（cardiorenal syndrom, CRS）心脏和肾脏在病理生理异常情况下，其中一个器官的急性或慢性功能障碍会导致另一个器官的急性或慢性功能障碍。表现为多器官功能衰竭的心肾综合征为：急性心肾综合征，特点为急性心功能不全导致急性肾脏损伤（左室功能正常的高血压肺水肿；急性失代偿性心力衰竭；急性心源性休克；右心衰竭）；急性肾心综合征，特点为急性肾损伤引起急性心功能异常；继发性心肾综合征，特点为脓毒血症或血管炎等全身性疾病同时所致的心脏和肾脏的功能障碍。心肾综合征的病理生理过程，推测与RAS

24、、NO/ROS的平衡，炎症、交感神经系统间的平衡互相调空相关，与之相联的因素中一个因素发生紊乱，势必循环引起连锁反应，导致其它因素紊乱（对抗或调作），最终引起心脏和肾脏的恶化和结构的破坏（见图40-2）。图40-2 心肾互相作用的Guyton模型（仿叶平 程庆砾：临床心肾交集性疾病P127）纠正心肾综合征紊乱的病理生理过程，应该是治疗该综合征的宗旨。选择CRRT作为治疗该综合征的体外生命支持无疑是适当的。其一，该法有较好的超滤（utrafiltration）作用，容量负荷过度是急性心肾综合征重要发病机制，由于患者可能存在利尿剂抵抗，以及大量使用利尿剂可能带来的一系列不良反应，因此借助体外血液净

25、化装置，利用超滤原理排出机体过多的水分越来越受到心内科医生的关注。Marenzi等观察了体外超滤技术在顽固性充血性心力衰竭患者中的疗效。共纳入24名患者，平均超滤4.9L液体，在超滤的过程中，患者右心房压、肺动脉压及肺毛细血管楔压降低，心输出量增加，心率及动脉血压保持稳定，同时患者需要的利尿剂剂量明显减少。结果提示体外超滤能有效改善心衰患者的血流动力学状态，可减少利尿剂的使用。Costanzo等对20例心衰患者在入院后，早期给予超滤治疗，全组患者平均超滤8.7L液体，结果发现在使用利尿剂之前即给予超滤能减少患者平均住院时间，并且通过90d的随访，超滤治疗带来的益处持续存在，减少了患者的再次入院

26、的风险。其二，CRRT的过程如选择高通量的滤过器适当的增加置换液的量，治疗过程中可清除分子量高达50kDa的一些物质(见表40-2)。Coraim用CAVH治疗心脏手术后患者，发现超滤液中存在一种可抑制豚鼠毛细血管肌收缩的心肌抑制因子(myocardial depressant factor)，而且治疗后患者心脏功能改善，Starling曲线恢复正常。Grootendorst也报道，应用高通量的血液滤过方法(超滤率6L/h)能清除败血症休克猪血液中的心肌抑制因子。CBP通过对流作用可有效地清除大量中分子物质，有许多实验证实，其可体外清除炎性介质，对败血症和其他炎症综合征产生有利的作用。广义的体

27、外循环生命支持系统强调CRRT的重要性。CRRT是针对支持肾脏功能发展起来的，但急性肾衰竭正日渐被视为MODS的一部分，自然CRRT就为体外生命支持系统治疗MODS奠定了技术基础。针对MODS的治疗，在CRRT装置的基础上，根据需要联合各种功能的组件，如血浆分离器、血浆成分分离器、吸附柱、体外循环氧合器等，从而具有多功能支持作用，起到一定时间内维持生命的作用。 另一个不容忽视的问题是,注意多器官功能衰竭患者的营养。 危重病患者大多数处于高代谢状态。如果营养底物不足，细胞代谢障碍，就会加重器官功能损害，使衰竭的器官功能不易恢复。因此危重病患者的营养支持能维护细胞代谢，参与生理功能调控与组织修复，

28、促进患者的康复。所以，营养支持是危重病患者治疗的重要措施之一。营养支持包括肠外营养(parenteral nutrition，PN) 与肠内营养(enteral nutrition，EN)。有硏究表明，与PN相比，EN 更符合生理状态，并有费用低，实施方便和并发症少等优点。同时，NE可取得与PE相似或更好的疗效，具有安全、有效、方便、价廉等特点。在感染患者，EN的药理学作用大于其营养支持作用。随着临床营养支持的发展，营养支持的方式已由PN转变为通过鼻胃-鼻空肠导管或胃-肠造口等途径为主的EN。EN方式包括匀浆膳(混合奶) 及要素膳两种。EN的途径有3种: 包括鼻胃饲养管；鼻十二指肠营养支持管；

29、胃肠造瘘营养支持。至于EN时机目前争论仍较大，但多数学者主张尽早实施为佳。多项研究发现危重病患者进行EN 与PN支持进行对比治疗分析，结果EN支持后，患者的血清蛋白、血红蛋白和总蛋白均较PN 组明显升高，差异有统计学意义。早期合理、均衡的肠内营养，既减少了消化道出血的发生率，又改善患者的营养状况，提高抗病能力及生存率，减少并发症的发生。所以在危重病患者只要肠道有功能，优先选择EN 支持。营养支持治疗危重病患者具有成本低，使用方便，治疗后能补充患者机体的营养底物，保持良好的营养状态，提高危重病患者的耐受力和抢救成功率，降低死亡率，减少并发症的发生等优点，营养支持治疗是危重病患者综合治疗的重要组成

30、部分。同时，营养支持途径选择的金标准已经更改为“全营养支持，首选肠内，肠内与肠外联合应用”的营养支持方式。 展望在CBP基础上发展的多器官支持新技术，体外膜肺氧合、MARS和营养支持，已经成为各种原因导致MOF治疗的重要手段, 就目前而言尽管存活率有待进一步提高,但总体而言它廷长了患者的生命， 为危重MOF治疗开辟了一个广阔的途径。今后随着生物工程的发展，人功器官的进展，相信在多器官衰竭的救治方面会有更新的成就。 (袁 海 徐 倩 孙世澜)参考文献龙 村体外膜肺氧合的临床现状和发展趋势内科急危重症杂志2013；19(4):贾丽芳，史振伟，王质刚. 体外膜肺联合血液滤过治疗肺肾衰竭的实验研究.

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