吡格列酮在抗动脉粥样硬化中的作用 - 图文-

1、吡格列酮在抗动脉粥样硬化中的作用赵红梅。吴铿555综述【摘要】动脉粥样硬化是一种多因素参与缓慢发展的疾病。已知慢性炎症、免疫等因素在动脉粥样硬化的发生、发展中起着不可忽视的作用。吡格列酮是噻唑烷二酮类(thiazolidinedione,TZDs胰岛素增敏荆,作用于过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARy。近年研究发现TZDs不仅有改善胰岛素抵抗、降血糖的作用,还具有降低血压、调节血脂、保护血管内皮细胞、抑制血管平滑肌细胞增殖、促进新生血管形成等作用,从而起到抗动脉粥样硬化的作用。本文就吡格列酮在上述方面的研究进展予以综述。【关键词l动脉粥样硬化;吡格列酮;治疗【中图分类号】R972.6【文献标

2、识码】A【文章编号】1007-9572(201002-0555-03Role of piogUtazolle in Antiatherosclerosls Treatment ZHAO舶昭一mei,ted Hospital of Guangdong Medical College,Zhanjiang054001,Chinabelonging tothiazohdinediones(TZDs,acts011peroxisome proliferatoractivated receptor(PPARl.Re-cent studies have found that TZDsCan not only

3、 improve insulin resistance and lower blood sugar but also lower blood pressure,regulate blood lilpids,protect vascular endothelial cells,inhibit vascular smooth muscle cell proliferation andpromote neovascularization,thus to phy an anteatherosclerotic role.This articlepresents a systematic review o

4、f some published literatures on theeffectiveness of pioglitazone.,【Key words】Atherosclerosis;Pioglitazone;Therapy动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS是一种多因素参与缓慢发展的疾病。各种危险因素如高血压、糖尿病、肥胖等启动了慢性炎症反应。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs是一类由配体激活的核转录因子超家族成员。PPARs有3种亚型:PPARa、PPAR3(亦称PPAR8和PPAR-y。PPAR一、/是参与调节糖、脂质代谢的重要因子,在血管、心脏组织均有表达,参与调节

5、炎症、细胞凋亡、平滑肌迁移、增殖、AS等病理过程¨。o。近年研究显示吡格列酮不仅有改善胰岛素抵抗(IR、降血糖的作用,还有抗炎,抑制血管平滑肌增殖、迁移,保护血管内皮细胞,调节血压的作用,促进内皮祖细胞(EPCs介导的新生血管形成,从而影响AS形成以及对斑块的不稳定发生作用,对机体产生保护作用,现就上述研究进展进行概述。I降糖作用作者单位:524001广东省湛江市,广东医学院附属医院心血管内科P+1。+“。“+”“+”+“。”+“+“”“+“+“”“。1“。.”“”。”“1”4。 :本文创新点: t吡格列酮为噻唑烷二酮类胰岛素增敏荆,能增加胰岛素敏感性,具有降低i:血糖的作用。近年研

6、究发现吡格列酮不仅有改善胰岛素抵抗、降血糖的作用,i还有其他方面的作用。临床研究也发现吡格列酮能预防血管病变,降低心血管!,事件发生率和金因死亡率。本文根据近年文献,就吡格歹ll酮对动脉粥样硬化进i ;程的保护作用研究进展做一个较全面的综述。:乞-.,.,.。,.,.。.。,.。.。.-。.,吡格列酮是目前最新的噻唑烷二酮类能是AS炎症反应的高危因素之一,AS(thiazolidinedione,12:Ds药物,是通过时oxLDL水平升高,OXLDL水平愈活化PPARl而起药理作用,提高胰岛素高,斑块愈不稳定。OXLDL激活血管内敏感性,加强胰岛素信号系统的传导作皮,促进细胞凋亡,进而形成了慢

7、性炎症用,增强外周组织对葡萄糖的转运,改善过程。通常情况下,HDL具有拮抗AS进胰岛B细胞功能及调控脂肪细胞,以影展的保护性效应,该保护效应部分是源于响脂源性细胞因子的表达和分泌,从而达自身的抗炎和抗氧化特性,抑制LDL被到消除IR和降低血糖的作用b】。氧化修饰,阻止OXLDL的促炎作用。2改善血脂异常PROactive研究显示吡格列酮单药及联合糖尿病患者往往伴有血脂异常,主要用药均能显著改善血脂谱,减轻As危险表现为三酰甘油(1B、低密度脂蛋白胆因素o。Davidson等¨1报道2型糖尿病固醇(LDLC水平升高,而高密度脂(type2diabetes mellims,T2DM患者经

8、蛋白胆固醇(HDLC水平下降,这些吡格列酮治疗24周后可明显增加HDL一脂代谢异常也是心血管疾病的重要危险因c水平,治疗72周后可显著减缓颈动脉素。氧化型低密度脂蛋白(OXLDL可内膜中层增厚。吡格列酮能通过抑制人脐556静脉内皮细胞相应受体表达以阻断OXLDL介导的与炎症有关的血管损伤,延缓AS的进程¨1。3对脂肪细胞因子的作用众所周知,肥胖是AS的危险因素,过度的脂肪沉积尤其是内脏脂肪的聚集与AS发生密切相关。与皮下脂肪相比,内脏脂肪产生更多的脂肪细胞因子,形成由脂肪组织及其产生的细胞因子、激素、游离脂肪酸组成的一个“促炎”环境,影响心血管系统和机体代谢。3.1对脂联索的作用19

9、95年,Scherer 和Lodish首次发现脂联素的存在,将其命名为脂肪细胞互补相关蛋白(Acrp30。脂联素是一个很有潜力的脂肪细胞因子,可促进脂肪酸代谢中的一些分子如CD36、酰基辅酶A氧化酶、解偶联蛋白2等的表达,在肝脏中则降低CD36的表达。脂联素可以通过抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化,修复损伤的内皮,起到抗AS的作用。对其抗高血糖症、抗AS的深入研究将使肥胖以及与IR 相关疾病的防治有一个新突破。Rasouli等一。研究发现糖耐量异常者血浆中脂联素水平及mRNA较糖耐量正常者明显下降,应用吡格列酮治疗后血浆脂联素水平有所升高。TZDs对血浆脂联素水平的影响是由其对脂联素基因启动子的活

10、化介导的:1zDs对PPARl的选择性激活,改变了脂肪组织中脂联素的表达和释放,使胰岛素敏感性得到改善。3.2对瘦素的作用瘦索是1994年发现的第一个脂肪细胞因子,肥胖患者血浆瘦素水平明显增高,在多个小规模临床研究中,高瘦素水平与AS密切相关。瘦素主要由白色脂肪组织分泌产生,通过促进脂肪组织分解生成过多游离脂肪酸、抑制胰岛素对葡萄糖的转运、增加胰岛素的分泌等参与IR的发生。近年来研究还发现,高水平的瘦素能诱导氧化应激,增加巨噬细胞、平滑肌细胞在粥样斑块中的积聚。因此,瘦素与AS的关系也日益受到重视。瘦素促AS的可能原因有:(1瘦素受体与胰岛素受体有着共用的信号通路(如JAKZ/sTAT一3和P

11、13K,两者可能有交叉作用,因此PPAR一-y激动剂吡格列酮可能通过影响胰岛素受体底物一1 (IRS1的磷酸化而竞争性抑制瘦素受体,进而抑制血管平滑肌细胞(VSMCs的增殖¨训;(2吡格列酮激活PPARl后直接抑制瘦素受体的表达,从而抑制VSMCs增殖;(3瘦素导致蛋白激酶C(PKC活性增强,使得氧化应激产生,进而激活JNKSTAT途径,使蛋白酶一1(AP一1激活,导致VSMCs增殖,PPARY激动剂可能通过抑制PKC活性而抑制VSMCs增殖。4降压作用高血压与m的关系已成为国内外这一领域研究的最新课题。IR和高血压的发生密切相关,T2DM患者的高血压发病率是非糖尿病患者的1.52.

12、0倍。在许多回顾性及前瞻性的研究中,均提示TZD具有抗高血压作用,其降压作用是其减低IR的结果还是直接舒张血管,目前仍有争议。IR与高血压的关系可从以下几个方面理解:(1胰岛素是体内惟一的降糖激素,发生IR时,出现高胰岛素血症,必然造成体内一系列升糖激素(肾上腺素、生长激素、胰高血糖素等的升高,而体内的升糖激素都具有升高血压的作用,由此导致血压升高,形成恶性循环;(2血管内皮功能的改变:血管内皮功能的维持需要适当水平的胰岛素;(3IR时某些细胞因子水平改变。吡格列酮可通过降低血胰岛素水平,改善血管内皮细胞功能,减少血管蹙对钙离子的摄取,降低肾素一血管紧张素一醛固酮系统活性等机制来降低血压。Na

13、kamoto等o在对盐敏感性高血压大鼠模型的研究中发现,吡格列酮町改善左心室肥大和纤维化,其对血压的调节作用可能与增加胰岛素敏感性、改善氧化应激有关。5抗炎作用Ross在损伤反应学说的基础上明确提出AS是一种炎症性疾病,是具有慢性炎症反应特征的病理过程,其发展始终伴随炎症反应。CRP是人类为数较多的急性期反应物质的一种,在机体对白介素一6(IL一6、自介素一1(IL一1和肿瘤坏死因子一Ot(TNFd发生反应后由肝脏生成。CRP可激活经典的补体途径,介导吞噬作用,调节炎症,是感染和组织炎症非特异但敏感的标志物。健康人CRP水平升高与心血管事件的危险性增加密切相关。TZDs与PPARY结合后通过调

14、节核因子一KB(NFKB和急性期蛋白(如AP一1途径减轻炎症反应。胰岛素控制不良的2型糖尿病患者在使用了罗格列酮后其血浆CRP、IL一6、,I'NFOt及游离脂肪酸(FFA水平降低¨“。在动物败血症模型中,发现PPARy的表达在肺和胸主动脉中显著减少,而TNFa、IL一6、ILlO水平升高,髓过氧化物酶(MPO活性增强,大量中性粒细胞渗出。Kang等¨引证实PPAR一,激动剂吡格列酮能抑制超氧离子的产生及对氧化还原敏感的转录因子,从而能下调许多促炎因子和促动脉硬化的刺激因子如oxLDL、血管紧张素(An91I和TNFn对人类凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1(LOX1的

15、表达作用。6血管保护作用最近研究发现,内皮功能障碍是AS的前期阶段,并且在动脉粥硬化的发生、发展中起重要作用u。有研究显示TZDs药物对糖尿病患者及非糖尿病患者均有延缓其AS进程的作用¨“,其机制可能是直接抑制血管肇炎症的进程:(1吡格列酮作用于单核细胞使血管间黏附分子(VCAM产生降低,减少炎症细胞迁移和炎症反应,促进胆固醇逆向转运加强,阻止AS形成;(2吡格列酮作用于VSMCs,抑制其生长、迁移,使基质金属蛋白酶产生减少,使纤溶酶激活物pp制剂(PALl和早生长反应因子一1(Egr1含量下降,发挥抗AS作用¨“;另有研究显示吡格列酮通过激活PPART,抑制糖基化终产物(

16、AGEs诱导的VSMCs增殖,有抗AS的作用117。AGEs是高糖环境下引起的蛋白质或脂质非酶糖化和氧化的产物,近年来大量研究证明它在糖尿病慢性并发症,特别是在AS发生中的重要作用;(3毗格列酮作用于血管内皮细胞使其生长、迁移、血管生成减少,从而降低As发生。这些作用的产生是因为PPART在血管细胞被激活而抑制了细胞外调节蛋白激酶(ERK和促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK信号转导效应。7对EPCs的作用EPCs是指骨髓、外周血和脐血中存在的内皮细胞前体细胞,具有定向分化成为成熟内皮细胞的能力,并可参与缺血组织血运重建,有效促进血管新生,增加局部缺血组织血流,是出生后组织血管新生的重要途径。EP

17、Cs可以改善血管功能并可作为心血管疾病风险的预测因素。正常情况下血管内皮产生和分泌血管活性物质调节血管舒缩,保护血管壁免受炎症细胞浸润,抑制血栓形成和VSMCs增殖。内皮损伤是AS的始动因子,EPCs作为血管内皮的前体细胞,在内皮修复和血管新生中起重要作用。EPCs可以通过分泌血管内皮生长因子(VEGF或者通过归巢到内皮损伤及缺血部位并直接分化、发育为内皮细胞并形成新生血管,因而在内皮损伤修复及心肌梗死后血运重建中起着重要作用¨“。动物实验表明,随着年龄的增长,血液中来源于骨髓的内皮细胞祖细胞(progenitor cells慢慢耗竭,修复内皮损伤的能力下降,粥样斑块更容易形成。人群

18、研究也发现血液中EPCs的数量减少可作为AS危险性的一个标志。一系列临床试验也表明,冠心病和糖尿病患者血管内皮受损,EPCs数苣减少,功能减退¨。胰岛素可以激活内皮型一氧化氮合酶(eNOS,刺激NO分泌,导致血管舒张。而eNOS对促进干细胞从骨髓动员是必不可少的囡素,并且是调节干(祖细胞活性和血管形成的莆要因子1。最新研究表明,吡格列酮町以增加冠心病和糖耐量正常者EPCs的数鼍和功能,促进EPCs 介导的新生血管形成吨】。Gensch等研究发现,吡格列酮喂养的大鼠体内EPCs数量和功能增加,凋亡减少。由此吡格列酮可促进新生血管形成,吡格列酮预处理的人EPCs过氧化氢(H:O:诱导的凋

19、亡减轻。总之,关于吡格列酮抗AS的研究越来越受到人们重视,但目前这方面的研究还处于探索阶段。相信将来能更加深入地了解毗格列酮的降糖外作用,从而使其更有效地应用于临床。参考文献1FonsecaVA.Rationale for the u8e of insulin sensitizers to prevent cardiovascular events in type2diabetes mellitnsJ.Am J Med, 2007.120:S1825.2Nisson SE,Nicholls SJ,Wolski K,et a1.Comparison of pioglitawneglimepiri

20、de on progression0f coronary atherosclerosis in pa-tientswith type2diabetes:the PERISCOPE randomized controlled trialJ.JAMA,2008,299:15611573.3Horio T,Suzuki M,Tskamisawa I,et a1.Pioglitazoneinduced insulin sensitization im-provesvascular endothelial function in non&a-betie patients with essenti

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