乳腺癌的分子分型

1、乳腺癌的分子分型张英军综述吴君心侯如蓉审校作者单位:361004厦门大学附属中山医院肿瘤放疗科(张英军,侯如蓉;350014福建省肿瘤医院放疗科(吴君心关键词:乳腺肿瘤;分子分型;预后中图分类号:R7379文献标识码:B文章编号:1001-5930(201201-0098-03乳腺癌是1种严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤,近年来罹患此病的患者逐年增多。临床上发现组织学类型和病理分期相同的患者,在临床表现、治疗反应性和预后等方面有相当大的差异,其原因在于乳腺癌存在不同的分子分型。目前分子生物学技术的发展日益迅猛,同时随着人类完整基因图谱的公布,乳腺癌分子分型的研究被越来越多的肿瘤学者关注。1乳腺癌

2、的分子分型11肿瘤分子分型概念的提出肿瘤分子分型的概念是由美国国立癌症研究所(NCI 在1999年提出的。近年来,肿瘤分子分型的研究在多种肿瘤中广泛开展,其中乳腺癌分子分型的研究对于指导临床治疗和判断预后起到重要作用。12乳腺癌的分子分型美国斯坦福大学的Perou 等1在2000年最先报道了乳腺癌的分子分型,包括:管腔型(luminal subtype 、基底细胞样型(basal-like subtype 、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2、过表达型(HER-2over-expres-sion subtype 和

3、正常乳腺样型(normal breast-like subtype 。2003年,Sorlie 等2又将管腔型分为A 型和B 型/C 型。之后又有多名学者对乳腺癌进行了其他的分子分型,但应用最为广泛的仍是Perou 、Sorlie 等提出的分型方法。由于基因芯片技术操作过程复杂、费用昂贵,且无统一标准,很难在临床上广泛开展,目前只局限于实验室,而免疫组织化学方法操作简单、便于定位,多数医院均有开展,因此目前临床上主要应用免疫组织化学方法。根据雌激素受体(estrogen receptor ,ER 、孕激素受体(progester-one receptor ,PR 和HER-2的检测结果,将乳腺

4、癌分为4种分子亚型:luminal A 型、luminal B 型、HER-2过表达型和basal-like 型。实际上basal-like 型不全部是ER 、PR 、HER-2阴性的三阴性乳腺癌,有少数患者表达激素受体,但根据免疫组织化学检测结果进行的分子分型,能基本反映乳腺癌各个分子亚型的临床特点和预后情况,故在临床上广泛应用。2乳腺癌分子分型的临床意义21luminal A 型Luminal A 型即免疫组织化学检测ER 阳性或PR 阳性,HER-2阴性,Ki67低表达。此类型是乳腺癌最常见的分子亚型,发病率为445% 690%3。除了表达激素受体和腺上皮型细胞角蛋白CK8/18外,Ba

5、dve 等4的研究表明,luminal A 型乳腺癌还表达Forkhead-box A1(FOXA1,其表达率高达84%。FOXA1基因的表达与预后有关,高表达者预后较好,而luminal A 型是乳腺癌中预后最好的1个亚型,以早期患者居多,复发风险较低。治疗方面,luminal A 型对内分泌治疗敏感,有效率高达40%,而且ER 水平与内分泌治疗的敏感性呈正相关。因为HER-2水平为阴性,不适合进行分子靶向治疗。在新辅助化疗方面,周波等5对182例乳腺癌患者进行4个周期的紫杉醇联合蒽环类药物新辅助化疗,结果显示luminal A 型的临床和病理完全缓解率为259%、103%,而其他3个亚型则

6、分别为481% 625%和250% 400%,相比差异有统计学意义(P 值均005,提示luminal A 型对新辅助化疗的疗效比其他亚型的乳腺癌患者差。22HER-2过表达型HER-2过表达型即免疫组织化学检测ER 、PR 阴性,HER-2阳性,Ki-67多为高表达。HER-2阳性的标准是免疫组织化学检测(+或荧光原位杂交法(FISH 检测阳性。在原发乳腺癌患者中,有20% 30%存在HER-2过表达,且研究显示预后较差。多数为晚期病例,容易出现腋窝淋巴结转移。HER-2过表达型乳腺癌的特点是ERBB2扩增,17号染色体上的TRAP100、GRB7等基因表达上调6 11,RRM2、RAD5等

7、表达下调。因为ER 、PR 均阴性,对内分泌治疗几乎无效。术后辅助化疗方面,对含蒽环类的化疗方案较为敏感,并且具有量效关系。HER-2既是一项预后指标,又是应用HER-2靶向药物的预测指标。曲妥珠单克隆抗体(trastuzumab ,赫赛汀是第1个针对HER-2阳性乳腺癌的分子靶向治疗药物,美国食品和药品管理局(FDA 在1998年批准其用于治疗HER-2过表达的晚期转移性乳腺癌。对于HER-2过表达的复发转移性乳腺癌,曲妥珠单克隆抗体联合化疗是首选的一线方案。既往应用蒽环类药物失败的患者,Slamon 12、Marty 13等的两项临床研究证实曲妥珠单克隆抗体联合紫杉类药物可获得较高的有效率

8、。若为紫杉类药物治疗失败的患者,可选择的联合化疗药物包括卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨等。同时,对于应用曲妥珠单克隆抗体联合化疗后出现疾病进展的患者,可以选择曲妥珠单克隆抗体联合其他化疗药物,或拉帕替尼联合卡培他滨,也可以考虑应用曲妥珠单克隆抗体联合拉帕替尼。Konecny 等14报道,曲妥珠单克隆抗体联合拉帕替尼具有协同效应,而且两者之间不存在交叉耐药。拉帕替尼(lapatinib 是1种小分子的双重酪氨酸激酶抑制剂,能同时抑制EGFR 和HER-2酪氨酸激酶活性,2007年美国FDA 批准其联合卡培他滨用于治疗HER-2阳性的晚期转移性乳腺癌。拉帕替尼因其分子较小,可通过血脑屏障,对乳腺癌脑

9、转移患者有效。NSABP B-31、HERA等多个大规模随机临床试验结果显示曲妥珠单克隆抗体用于乳腺癌术后的辅助治疗可降低50%的复发率,死亡率亦明显减少15 17,因此在2006年被欧盟和美国FDA批准用于治疗HER-2过表达的淋巴结阳性乳腺癌的辅助治疗。23luminal B型luminal B型即免疫组织化学检测ER阳性或PR阳性,而HER-2也阳性,多见于高龄乳腺癌患者。此亚型也属于内分泌治疗敏感的肿瘤,但由于HER-2阳性,对他莫昔芬的疗效较lu-minal A型差,对芳香化酶抑制剂的效果较好。有学者报道18, luminal B型应用芳香化酶抑制剂可达到88%的有效率。由于HER-

10、2阳性,部分患者可进行分子靶向治疗。具体来说,在术后全身辅助治疗方面,按照2011年美国NCCN乳腺癌治疗指南的原则,如果淋巴结阳性或淋巴结阴性但原发肿瘤1cm,应进行辅助内分泌治疗、化疗和分子靶向治疗(1类证据;对于淋巴结阴性、原发肿瘤06 1cm、组织学分级2或3级、有不良预后因素的患者,应进行辅助内分泌治疗化疗(1类证据分子靶向治疗(3类证据;而对于原发肿瘤05cm或原发肿瘤06 1cm、组织学分级1级、无不良预后因素的患者,如果淋巴结阴性,不需要进行辅助治疗,如果腋窝淋巴结转移灶2mm,考虑单纯辅助内分泌治疗。24basal-like型近年来研究较多的1个乳腺癌分子亚型。免疫组化检测E

11、R、PR、HER-2均阴性,但不等同于三阴性乳腺癌,有研究显示, basal-like型乳腺癌患者中有5% 45%ER阳性19,14%HER-2阳性20,而三阴性乳腺癌中只有80% 90%属于basal-like型乳腺癌19。Nielsen等21提出的诊断标准是ER、HER-2阴性, CK5/6、CK14、CK17等至少1种阳性,伴或不伴EGFR表达。确切的定义仍需深入研究。CK5/6被认为是诊断basal-like型乳腺癌最特异的指标,目前被广泛应用。发病年龄较其他亚型低,平均为47 55岁,以年轻患者居多。我国近年来的三项研究结果显示,basal-like型乳腺癌在乳腺癌中占189% 28

12、8%22 24,特点是起源于乳腺导管上皮外层肌上皮细胞(即基底细胞,表达基底细胞型细胞角蛋白(如CK5/6、CK14等和vimentin等,85%的患者出现p53基因突变,60%的患者表达EGFR25;病理上多表现为分化程度比较低的浸润性导管癌、化生性癌等,肿瘤中心以瘢痕样纤维区、地图样肿瘤坏死、推挤样浸润边缘为其主要形态学特点。一直以来被认为是乳腺癌预后最差的1个亚型,无病生存期和总生存期较其他亚型短,容易出现肺、脑等远处转移。根据免疫组化检测的三阴性诊断标准,该亚型乳腺癌对内分泌和抗HER-2分子靶向治疗均无效,化疗是唯一的全身治疗途径。另外在分子靶向治疗方面,需要寻找新的治疗靶点,对EG

13、FR、MAP蛋白激酶通路等做进一步研究。达沙替尼(dasatinib是1种多靶点激酶抑制剂,可抑制BCR-ABL和SRC家族激酶活性,初步结果显示其对basal-like型乳腺癌有效,但仍需做进一步的研究26,27。由于超过一半的basal-like型乳腺癌患者过度表达EGFR,有研究应用化疗联合抗血管生成药物如贝伐单克隆抗体(bevacizumab治疗转移性乳腺癌,结果显示,虽能提高客观缓解率,但总生存率未见提高28,29,因此需要继续研发新的治疗药物。25normal breast-like型Normal breast-like型即ER、HER-2阴性,CK5/6、CK14、CK17、EG

14、FR也是阴性。与正常乳腺组织的表达模式相似,高表达脂肪及基底上皮相关基因以及其他非上皮细胞起源的基因,低表达腺上皮细胞相关基因。目前尚无单独对其检测的报道,分布于其他亚型的乳腺癌中。缺乏针对性的治疗策略,有待进一步的深入研究。此外,在管腔型乳腺癌中还有1个亚型,即管腔C型,其ER、PR和HER-2均为阳性,又称为三阳性乳腺癌。目前专门的报道比较少,因其激素受体和HER-2均为阳性,可以接受内分泌和抗HER-2的分子靶向治疗,但预后仍然很差。有学者报道,管腔C型乳腺癌容易出现腋窝淋巴结转移。Van Calster 等30报道三阳的分子分型是乳腺癌腋窝淋巴结转移的独立危险因子。目前三阳性乳腺癌对他

15、莫昔芬耐药已成为定论,多数研究关注芳香化酶抑制剂联合抗HER-2的治疗方法。对于进展迅速的晚期三阳性乳腺癌,尤其是出现内脏转移者,化疗联合抗HER-2治疗是首选的治疗方案31。总之,乳腺癌是一类在分子水平上高度异质性的肿瘤。通过对乳腺癌进行分子分型,期望进一步判断其生物学行为,指导制定更具有针对性的治疗方案,使每位患者获得最佳的治疗,真正做到“量体裁衣、对症下药”。参考文献1Perou CM,Sorlie T,Eisen MB,et alMolecular portraits of humanbreast tumorsJNature,2000,406(6797:7472Sorlie T,Tib

16、shirani R,Parker J,et alRepeated observation of breasttumor subtypes in independent gene expression data setsJProcNatl Acad Sci USA,2003,100(14:84183赵晶,付丽乳腺癌的分子分型J/CD中华乳腺病杂志(电子版,2009,3(2:1954Badve S,Turbin D,Thorat M A,et alFOXA1expression in breastcancer-correlation with luminal subtype A and survi

17、valJClinCancer Res,2007,13(15Pt1:44155周波,谢菲,杨德启乳腺癌分子亚型预测新辅助化疗疗效的研究J中国肿瘤临床,2009,36(4:1996Bocker W,Moll R,Poremba C,et alCommon adult stem cells in thehuman breast give rise to glandular and myoepithelial cell lineages:anew cell biological conceptJLab Invest,2002,82(6:7377Boecker W,Buerger HEvidence o

18、f progenitor cells of glandular andmyoepithelial cell lineages in the the human adult female breast epi-thelium:a new progenitor(adult stemcell conceptJCell Prolif,2003,36(Suppl1:738Stingl J,Eaves C J,Zandieh I,et alCharacterization of bipotent mam-mary epithelial progenitor cells in normal adult hu

19、man breast tissueJBreast Cancer Res Treat,2001,67(2:939Dontu G,Abdallah W M,Foley J M,et alIn vitro propagation andtranscriptional profiling of human mammary stem/progenitor cellsJGenes Dev,2003,17(10:125310Dontu G,Al Hajj M,Abdallah W M,et alStem cells in normal breastdevelopment and breast cancerJ

20、Cell Prolif,2003,36(Suppl1:5911Birnbaum D,Bertucci F,Ginestier C,et alBasal and luminal breastcancers:basic or luminous?JInt J Oncol,2004,25(2:24912Slamon DJ,Leyland-Jones B,Shak S,et alUse of chemotherapy plusa monoclonal antibody against HER2for metastatic breast cancer thatoverexpresses HER2JN En

21、g J Med,2001,344(11:78313Marty M,Cognetic F,Maraninchi D,et alRandomized phase II trialof the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel inpatients with human epidermal growth factor receptor2-positive meta-static breast cancer administered as first-line treatment:the M77001study gro

22、upJJ Clin Oncol,2005,23(19:426514Konecny GE,Pegram MD,Venkatesan,et alActivity of the dual ki-nase inhibitor lapatinib(GW572016against HER-2-overexpressingand trastuzumab-treated breast cancer cellsJCancer Res,2006,66(3,163015Romond EH,Perez EA,Bryant J,et alTrastuzumab plus adjuvant c-hemotherapy f

23、or operable HER-2-positive breast cancerJN Engl JMed,2005,353(16:167316Piccart Gebhart M J,Procter M,Leyland Jones B,et alTrastuzumabafter adjuvant chemotherapy in HER-2-positive breast cancerJNEngl J Med,2005,353(16:165917Joensuu H,Kellokumpu Lehtinen P L,Bono P,et alAdjuvant docet-axel or vinorelb

24、ine with or without trastuzumab for breast cancerJN Engl J Med,2006,354(8:80918Ellis MJ,Coop A,Singh B,et alLetrozole is more effective neoadju-vant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1-and/or ErbB-2-positive,estrogen receptor-positive primary breast cancer:evidencefrom a phaserandomized tria

25、lJJ Clin Oncol,2001,19(18:380819Rakha EA,El-sayed ME,Green AR,et alPrognostic markers in tri-ple-negative breast cancerJCancer,2007,109(1:2520Rouzier R,Perou CM,Symmans WF,et alBreast cancer molecular s-ubtypes respond differently to preoperative chemotherapyJClinCancer Res,2005,11(16:567821Nielsen

26、TO,Hsu FD,Jensen K,et alImmumohistochemical and clini-cal characterization of the basal-like subtype of invasive breast carci-nomaJClin Cancer Res,2004,10(16:536722连臻强,何洁华,王曦,等乳腺癌不同分子亚型的临床特点和生存分析J/CD中华乳腺病杂志(电子版,2009,3(2:13923张慧明,张保宁,宣立学,等可手术的不同分子亚型乳腺癌的临床特征和生存分析J中华肿瘤杂志,2009,31(6:44724耿其荣,刘冬耕,史艳侠,等浸润性

27、乳腺癌近似分子亚型的临床意义J中山大学学报(医学科学版,2009,30(4:45825Savage K,Leung S,Todd SK,et alDistribution and significance ofcaveolin2expression in normal breast and invasive breast cancer:animmunofluorescence and immunohistochemical analysisJBreastCancer Res Treat,2008,110(2:24526Finn R S,Dering J,Ginther C,et alDasat

28、inib,an orally active smallmolecule inhibitor of both the src and abl kinases,selectively inhibitsgrowth of basal-type/triple-negativebreast cancer cell lines grow-ing in vitroJBreast Cancer Res Treat,2007,105(3:31927Dizdar O,Dede D S,Bulut N,et alDasatinib may also inhibit c-Kit intriple negative b

29、reast cancer cell linesJBreast Cancer Res Treat,2008,107(2:30328Miller K,Wang M,Gralow J,et alPaclitaxel plus bevaci-zumab ver-sus paclitaxel alone for metastatic breast cancerJN Engl J Med,2007,357(26:266629Miller K D,Chap L I,Holmes F A,et alRandomized phase III trial ofcapecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patientswith previously treated metastatic breast cancerJJ Clin Oncol,2005,23(4:79230Van Calster B,Vanden Bempt I,Drijkoningen M,