liyan细胞周期

1、Southeast University1Molecular and Cell Biology李艳生物科学与医学工程学院Southeast University细胞周期细胞周期2Southeast University细胞周期细胞周期细胞增殖周期细胞增殖周期l是指连续分裂细胞从一次有丝分裂结是指连续分裂细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂结束所经历的整束到下一次有丝分裂结束所经历的整个过程个过程Southeast University细胞周期与DNA合成l细胞周期细胞周期 间期间期（interphase） 有丝分裂期有丝分裂期(M phase) l间期以间期以DNA合成为标志合成为标志 G0

2、期（静止状态）期（静止状态） G1期（期（DNA合成前期）合成前期） S期期 （DNA合成期）合成期） G2期（合成其它必需的物质）期（合成其它必需的物质）Southeast University5/106lG0期：暂时离开细胞周期，停止细胞分裂，去执行一定生物学功能的细胞所处的时期。 是G1期的早期阶段。G0期Southeast University6/106间期间期又分为三期、即间期又分为三期、即DNA合成前期（合成前期（G1期）、期）、DNA合成期（合成期（S期）与期）与DNA合成后期（合成后期（G2期）。期）。1. G1期在期在G1期细胞开始为下一次分裂合成期细胞开始为下一次分裂合成D

3、NA所需的所需的前体物前体物质质、能量能量和和酶类酶类等。等。 2. S 期是细胞周期的关键时刻，期是细胞周期的关键时刻，DNA经过复制而含量增加一倍，经过复制而含量增加一倍，使体细胞成为使体细胞成为4倍体，每条染色质丝都转变为由着丝点相连接的两条染倍体，每条染色质丝都转变为由着丝点相连接的两条染色质丝。与此同时，还合成组蛋白，进行中心粒复制。色质丝。与此同时，还合成组蛋白，进行中心粒复制。S期一般需几个期一般需几个小时。小时。 3. G2期为分裂期做最后准备。中心粒已复制完毕，形成两个中期为分裂期做最后准备。中心粒已复制完毕，形成两个中心体，还合成心体，还合成RNA和微管蛋白等。和微管蛋白等

4、。G2期比较恒定，需用期比较恒定，需用11.5小时。小时。 Southeast University7/106分裂期（M期）细胞分裂期：前期，中期，后期，末期。细胞分裂期：前期，中期，后期，末期。 细胞的有丝分裂（细胞的有丝分裂（mitosis）需经前、中、后，末期，是一个连续变化）需经前、中、后，末期，是一个连续变化过程，由一个母细胞分裂成为两个子细胞。一般需过程，由一个母细胞分裂成为两个子细胞。一般需12小时。小时。1. 前期（前期（prophase）染色质丝高度螺旋化，逐渐形成染色体）染色质丝高度螺旋化，逐渐形成染色体（chromosome）。随着核仁相随染色质的螺旋化，核仁逐渐消失。核

5、被）。随着核仁相随染色质的螺旋化，核仁逐渐消失。核被膜开始瓦解为离散的囊泡状内质网。膜开始瓦解为离散的囊泡状内质网。 2. 中期（中期（metaphase）从中期细胞可分离得到完整的染色体群。分离）从中期细胞可分离得到完整的染色体群。分离的染色体呈短粗棒状或发夹状，均由两个染色单体借狭窄的着丝点连接构的染色体呈短粗棒状或发夹状，均由两个染色单体借狭窄的着丝点连接构成。成。3后期（后期（anaphase）染色单体分为两组。与此同时，细胞波拉长，）染色单体分为两组。与此同时，细胞波拉长，并由于赤道部细胞膜下方环行微丝束的活动，该部缩窄，细胞遂呈哑并由于赤道部细胞膜下方环行微丝束的活动，该部缩窄，细

6、胞遂呈哑 铃形。铃形。4末期（末期（telophase）染色单体逐渐解螺旋，重新出现染色质丝与核）染色单体逐渐解螺旋，重新出现染色质丝与核仁；内质网囊泡组合为核被膜；组胞赤道部缩窄加深，最后完全分裂为两仁；内质网囊泡组合为核被膜；组胞赤道部缩窄加深，最后完全分裂为两个个2倍体的子细胞。倍体的子细胞。 Southeast University8/106细胞周期过程总结Southeast UniversityG1SG2MG1周期性运转，周期性运转，在间期细胞体积增大在间期细胞体积增大(生长生长)，细胞器复制，细胞器复制S期期DNA复制，复制，M 期细胞期细胞 先核分裂，先核分裂，接着胞质分裂，接着

7、胞质分裂，完成一个完成一个细胞周期细胞周期。Southeast University10/106细胞周期长短Some eukaryotic cell cycle times高等生物细胞周期时间长短主要差别在高等生物细胞周期时间长短主要差别在G1期期早期胚胎细胞的细胞周期早期胚胎细胞的细胞周期G1和和G2期非常短期非常短Southeast Universityl 体内各种活细胞周期长短悬殊，关键在体内各种活细胞周期长短悬殊，关键在G1期期进入进入S期。期。l 真核生物在真核生物在S期进行期进行DNA合成。在合成。在S期，细胞期，细胞内内dNTP和和DNA-pol酶活性达到高峰。酶活性达到高峰。l

8、 生长因子、环核苷酸类、某些离子等等都诱发生长因子、环核苷酸类、某些离子等等都诱发细胞从细胞从G1期进入期进入S期，期，DNA即开始复制。复制即开始复制。复制完毕，两条子完毕，两条子DNA与组蛋白组装成染色体，原与组蛋白组装成染色体，原来的一条染色质丝就变成了两条子染色体，它来的一条染色质丝就变成了两条子染色体，它们之间在着丝点处相连，又称为姊妹染色单体。们之间在着丝点处相连，又称为姊妹染色单体。细胞周期与细胞周期与DNA复制复制Southeast University12/106l 在体内根据细胞的分裂能力可把它们分为三类：l 增殖细胞群：增殖细胞群：如造血干细胞，表皮与胃肠粘膜上皮的干细胞

9、。这类细胞始终保持活跃的分裂能力，连续进入细胞周期循环；l 不再增殖细胞群：不再增殖细胞群：如成熟的红细胞、神经细胞、心肌细胞等高度分化的细胞，它们丧失了分裂能力，又称终末细胞（end cell）；l 暂不增殖细胞群：暂不增殖细胞群：如肝细胞、肾小管上皮细胞、甲状腺滤泡上皮细胞。它们是分化的，并执行特定功能的细胞，在通常情况下处于G0期，故又称G0期细胞。在某种刺激下，这些细胞重新进入细胞周期。如肝部分切除术后，剩余的肝细胞迅速分裂。细胞的分裂能力Southeast University13/106 1） 原核生物的细胞分裂细胞生长增大到一定程度，细胞生长增大到一定程度，DNA复制，形成两个复

10、制，形成两个DNA分分子，分别移到拉长了的细胞两子，分别移到拉长了的细胞两端，中间形成新的细胞间隔，端，中间形成新的细胞间隔，进而形成细胞壁，成为两个细进而形成细胞壁，成为两个细胞。称为胞。称为二分分裂二分分裂。Southeast University14/1062） 真核细胞的有丝分裂和减数分裂大多数真核生物是多细胞生物。体大多数真核生物是多细胞生物。体细胞的分裂称为细胞的分裂称为有丝分裂有丝分裂；生殖细胞形成过程中，生殖细胞形成过程中，减数分裂减数分裂。Southeast University有丝分裂有丝分裂l如果是体细胞，经如果是体细胞，经G2期准备阶段再进入分期准备阶段再进入分裂期裂期

11、M期进行有丝分裂，两条姊妹染色单体期进行有丝分裂，两条姊妹染色单体分开，子代分开，子代DNA也随也随染色单体分开染色单体分开进入进入2个个子代细胞中。子代细胞中。Southeast University有丝分裂Southeast University0h 4h12h 20hSoutheast University减数分裂减数分裂l 如果是生殖细胞，则进行减数分裂如果是生殖细胞，则进行减数分裂:l 第第1次次分裂，只是同源染色体分裂，只是同源染色体（人类共有（人类共有23对对）分开，分开，分别进入两个子细胞而姊妹染色单体不分别进入两个子细胞而姊妹染色单体不分开，即新合成的两条子代分开，即新合成的

12、两条子代DNA还不分开还不分开。l 第第2次次分裂，两条子代分裂，两条子代DNA随着姊妹染色单体分随着姊妹染色单体分开开，分别进入两个子细胞中，因此生殖细胞的，分别进入两个子细胞中，因此生殖细胞的减数分裂，染色体减数分裂，染色体DNA复制一次，细胞分裂复制一次，细胞分裂2次，次，形成形成4个单倍体细胞，每个配子细胞只有个单倍体细胞，每个配子细胞只有23条染条染色质即色质即23条条DNA双链。双链。Southeast University生殖细胞减数分裂染色体变化示意简图生殖细胞减数分裂染色体变化示意简图 DNA合成后形合成后形成染色体成染色体DNA合成前合成前的的1对染色质对染色质同源染色体同

13、源染色体分开分开姊妹染色姊妹染色单体分开单体分开Southeast University受精卵遗传物质的排列组合l祖父A、祖母B、外祖父a、外祖母b父精细胞：A1B2A3A4A5B6B7A23223母卵细胞:a1a2b3b4b5a6a7 a23 223受精卵： A1a1 a2B2 A3b3 A4b4 A5b5 a6B6 a7B7 A23 a23 223X 223Southeast University减数分裂的生物学意义减数分裂的生物学意义l 减数分裂是遗传学的基础。具体表现在：1在减数分裂过程中，因为同源染色体分离，分别进入不同的子细胞，故在子细胞中只具有每对同源染色体中的一条染色体。减数分

14、裂中同源染色体的分离，正是基因分离律的细胞学基础。2同源染色体联会时，非姐妹染色单体之间对称的位置上可能发生片段交换，也就是父源和母源染色体之间发生遗传物质的交换。这种交换可使染色体上连锁在一起的基因发生重组，这就是染色体上基因连锁和互换的细胞学基础。l 由于减数分裂，使每种生物代代都能够保持二倍体的染色体数目。在减数分裂过程中非同源染色体重新组合，同源染色体间发生部分交换，结果使配子的遗传基础多样化，使后代对环境条件的变化有更大的适应性。1保证了有性生殖生物个体世代之间染色体数目的稳定性通过减数分裂导致了性细胞(配子)的染色体数目减半，即由体细胞的2n条染色体变为n条染色体的雌雄配子再经过两

15、性配子结合，合子的染色体数目又重新恢复到亲本的2n水平，使有性生殖的后代始终保持亲本固有的染色体数目。保证了遗传物质的相对稳定。2为有性生殖过程中创造变异提供了遗传的物质基础：1通过非同源染色体组合；各对非同源染色体之间以自由组合进入配子，形成为自然选择提供丰富的材料。2通过非姐妹染色单体片段的交换：在减数分裂的粗线期，由于非姐妹染色单体上对应片段可能发生交换，使同源染色体上的遗传物质发生重组，形成不同于亲代的遗传变异。21Southeast University减数分裂与有丝分裂的比较减数分裂与有丝分裂的比较l 1 减数分裂过程中细胞连续分裂两次，而有丝分裂过程中细胞只分裂一次；l 2减数分

16、裂的结果是染色体数目减半，而有丝分裂的结果是染色体数目不变；l 3减数分裂后，一个细胞变为四个含有不同遗传物质组合的子细胞(考虑四分体中非姐妹染色单体片段交换)或者两两相同的子细胞(不考虑单体片段交换)。而有丝分裂后，一个细胞只形成两个遗传物质相同的子细胞；l 4减数分裂过程中有其特有的同源染色体配对和同源非姐妹染色单体间的局部交换，而有丝分裂没有l 5减数分裂发生部位为动物精巢或卵巢原始生殖细胞(高等雄性动物则发生在睾丸，高等植物发生在花药和胚珠中)，有丝分裂发生部位为体细胞(当原始生殖细胞即性原细胞发生增殖时属于有丝分裂)。l 6.初级卵母细胞分裂时细胞质不均匀分裂，且有第二极体产生，第二

17、极体会逐渐消失，而有丝分裂不会产生这种现象。22Southeast University线状染色体特点线状染色体特点l在两性繁殖中获得更多的生物多样性在两性繁殖中获得更多的生物多样性l每复制一次，染色体会缩短，故线状染色每复制一次，染色体会缩短，故线状染色体两端有端粒保护。端粒酶合成端粒体两端有端粒保护。端粒酶合成端粒Southeast Universityl细胞周期的内源性调控主要是通过细胞周期的内源性调控主要是通过“Cyclins-CDKs-CKIs”这一调控网络这一调控网络细胞周期的细胞周期的 调控调控细胞周期细胞周期内源性调控内源性调控Cyclins CDKs -CKIs正性正性调控调

18、控核心核心负性负性调控调控Southeast UniversitylCDKs（cyclin-dependent kinase，细胞细胞周期蛋白依赖性激酶）是调控网络的核周期蛋白依赖性激酶）是调控网络的核心心lCyclins（细胞周期蛋白）对（细胞周期蛋白）对CDKs具有具有正性调控作用正性调控作用lCKIs（CDK inhibitor，细胞周期蛋白依细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子）具有负性调控作用。赖性激酶抑制因子）具有负性调控作用。Southeast UniversitylCDK是催化亚基，是催化亚基，lcyclin、CKI是调节亚基是调节亚基Southeast UniversityCDKl

19、是一类重要的丝氨酸是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，苏氨酸蛋白激酶，主要生物学作用是促进细胞周期时相转主要生物学作用是促进细胞周期时相转变、推进细胞周期运行，变、推进细胞周期运行，CDK和其调节和其调节因子又被称作因子又被称作细胞周期引擎细胞周期引擎l异常可能导致肿瘤的发生异常可能导致肿瘤的发生l已知已知9种种CDK，CDK1-CDK9，Cdc2是是最早被发现的，被命名为最早被发现的，被命名为CDK1Southeast University含有一段保守氨基酸序列含有一段保守氨基酸序列PSTAIRE,与周期蛋白的结合有关与周期蛋白的结合有关Southeast UniversityCKIl是是C

20、DK抑制剂，可阻止细胞通过检验点，抑制剂，可阻止细胞通过检验点，其作用方式是直接与其作用方式是直接与CDK或或cyclin-CDK复复合物结合，已发现的合物结合，已发现的CKI有有p16家族和家族和 p21家族家族lP16, P15, P18, P19特异性抑制特异性抑制CDK4, CDK6lP21,P27,P57 抑制大多数抑制大多数CDK的激酶的激酶活性活性Southeast Universityl第一家族第一家族CDK4/6抑制剂抑制剂包括包括p16、p15、 p18、p19。 该类蛋白质的该类蛋白质的N末端与末端与CyclinD1有同源性，有同源性，因此能与因此能与CyclinD1竞争

21、性结合竞争性结合CDK4/CDK6,抑制细胞周期进展。抑制细胞周期进展。l第二家族第二家族包括包括p21,p27,p57,他们能抑制他们能抑制几乎所有的几乎所有的Cyclin-CDK 。Southeast UniversityCyclinsl不仅起激活不仅起激活CDK的作用，还决定了的作用，还决定了CDK何何时、何处、将何种底物磷酸化。时、何处、将何种底物磷酸化。Southeast University Cyclin family典型的周期性和时相特异性典型的周期性和时相特异性特特点点cyclin box 序列和序列和destruction boxcyclin box介介导周期蛋白与导周期蛋白

22、与CDK结结合，不同的周期蛋白合，不同的周期蛋白框框 识别不同的识别不同的CDK,组组成不同的周期蛋白复成不同的周期蛋白复合体，表现不同的合体，表现不同的CDK激酶活性。激酶活性。destruction box参与参与自身降解，通自身降解，通过泛素依赖性过泛素依赖性的蛋白酶水解的蛋白酶水解途径降解失活途径降解失活分分类类G1型、型、G1/S型、型、S型、型、M型型已知已知30余种余种脊椎动物脊椎动物A1-2/B1-3/ C /D1-3/E1-2/F/G/HSoutheast UniversityCDKCDK激活机制激活机制-CAK的作用的作用l CAK CAK自身也是自身也是CDK(CDK7)

23、,CDK(CDK7),与与CyclinH-CyclinH-MAT1MAT1结合成活性复合体，结合成活性复合体，MAT1MAT1是装配因是装配因子。子。lCAKCAK使使CDK1CDK1的的Thr161Thr161、CDK2CDK2的的Thr160Thr160、CDK4/6CDK4/6的的172172及及CDK7CDK7的的Thr176Thr176位点磷酸化位点磷酸化而活化它们而活化它们Southeast University年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖l瑞典皇家科学院日宣布，将年瑞典皇家科学院日宣布，将年诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙切哈切哈诺沃、阿夫拉姆诺沃

24、、阿夫拉姆赫什科和美国科学家欧赫什科和美国科学家欧文文罗斯，以表彰他们发现了泛素调节的蛋罗斯，以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解。其实他们的成果就是发现了一白质降解。其实他们的成果就是发现了一种蛋白质种蛋白质“死亡死亡”的重要机理。的重要机理。依赖依赖ATP和泛素的降解途径：和泛素的降解途径：Southeast University美国科学家欧文美国科学家欧文罗斯罗斯欧文欧文罗斯：罗斯：1952年在芝加哥大学获得博士学位，曾经主持位于美国费城年在芝加哥大学获得博士学位，曾经主持位于美国费城的福克斯的福克斯蔡斯癌症研究中心的工作，目前在加州大学欧文分校任教。蔡斯癌症研究中心的工作，目前在加州大

25、学欧文分校任教。 Southeast UniversityA.蛋白质的泛素化过程蛋白质的泛素化过程Southeast UniversityB. 蛋白酶体的降解：蛋白酶体的降解：l 泛素化的蛋白质与多泛素化的蛋白质与多种蛋白质构成蛋白酶种蛋白质构成蛋白酶体体(proteasome)，使使蛋白质降解。蛋白质降解。Southeast UniversityCyclins表达与降解具有典型周期性l G1期期Cyclin D表达，并与表达，并与CDK 4、CDK6结合，结合，使下游的蛋白质如使下游的蛋白质如Rb磷酸化，然后释放出转录因磷酸化，然后释放出转录因子子E2F，促进其他，促进其他如如CyclinE

26、、A和和CDK1的转录的转录l 在在G1/S期期， cyclinE与与CDK2结合，促进细胞进入结合，促进细胞进入S期期;l 进入进入S期期后，后，Cyclin E降解，降解，CDK2转而与转而与CyclinA结合，推进细胞进入结合，推进细胞进入G2期；期；l 在在G2/M期期， Cyclin B合成并与合成并与CDK1结合，导致结合，导致染色体凝缩，核膜解体等染色体凝缩，核膜解体等, 促进细胞进入促进细胞进入M期。期。l 在在M期期，激活后期促进复合物，激活后期促进复合物APC（anaphase promoting complex），将泛素连接在），将泛素连接在Cyclin B上，上，导致导

27、致Cyclin B被蛋白酶体降解、失活，结束被蛋白酶体降解、失活，结束M期期Southeast University G1 S的调控Southeast University CyclinH-CDK7CyclinH-CDK7 CyclinD CyclinD CyclinE CyclinA CyclinBCyclinE CyclinA CyclinB CDK4/6 CDK4/6 CDK2 CDK2 CDK1CDK2 CDK2 CDK1 G1- G1-S-G2-M-G1 -S-G2-M-G1 Southeast UniversitySoutheast UniversityM期调控涉及涉及Cyclin

28、B、CAK、cdc25、Wee1染色质凝集、核膜破裂、染色质凝集、核膜破裂、高尔基体和滑面内质网分解、纺锤体形成高尔基体和滑面内质网分解、纺锤体形成细胞核重建、染色体解螺旋、启动收缩机制细胞核重建、染色体解螺旋、启动收缩机制M-CDK活化活化CDK1 激发激发M期所有事件期所有事件促后期蛋白复合体促后期蛋白复合体APCCDK1活性下降活性下降结束结束M期期M期期CDK的的激活起始于激活起始于分裂期分裂期cyclin的积的积累累结合结合cyclin B的的CDK1 Wee1 Thr14和和Tyr15磷酸化磷酸化 cyclin-CDK积积累累M中中M后后在在M M期，期，Wee1Wee1的活性下降

29、，的活性下降，CDC25CDC25使使CDKCDK去磷酸化，去去磷酸化，去除了除了CDKCDK活化的障碍。活化的障碍。CDKCDK的激活需要的激活需要Thr161Thr161的磷的磷酸化，它是在酸化，它是在CAKCAK的作用下的作用下完成完成Southeast University时相特异性时相特异性不同周期蛋白的表达不同周期蛋白的表达时期不同，与不同的时期不同，与不同的CDK结合，调节不同结合，调节不同CDK激酶的活性激酶的活性DSoutheast University细胞周期检验点checkpointlCyclins-CDKs-CKIs”网络调控网络调控细胞周期细胞周期的运行，还必须在一系

30、列称为检验点的运行，还必须在一系列称为检验点(checkpoint)(checkpoint)的严格检控下进行的的严格检控下进行的l细胞周期检验点由感受异常事件的感受细胞周期检验点由感受异常事件的感受器、信号传导通路和效应器构成。器、信号传导通路和效应器构成。Southeast University主要检验点主要检验点lG1/SG1/S检验点，检验点，lS S期检验点，期检验点，lG2/MG2/M检验点，检验点，l纺锤体组装检验点纺锤体组装检验点( (spindle assembly checkpoint, SAC）。）。Southeast University细胞周期调控检验点细胞周期调控的一

31、种机制细胞周期调控的一种机制,主要是确保主要是确保周期每一时相事件的有序、全部完成周期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素相联系并与外界环境因素相联系checkpoint组成组成感受器、信号传导通路、效应器感受器、信号传导通路、效应器G1/SDNA是否损伤？细胞外环境是否适宜？是否损伤？细胞外环境是否适宜？细胞体积是否足够大？细胞体积是否足够大？SDNA复制是否完成？复制是否完成？G2/MDNA是否损伤？细胞体积是否足够大？是否损伤？细胞体积是否足够大？SAC纺锤体组装检验点；中纺锤体组装检验点；中-后期检验点后期检验点主主要要检检验验点点Southeast UniversityG2/

32、MG2/M检验点和检验点和SAC检验点检验点l前者通过延缓激活前者通过延缓激活cyclinB1/CDK1活性，使活性，使细胞阻滞于细胞阻滞于G2G2期期 l后者通过抑制后者通过抑制APC的激活而延缓细胞跳出的激活而延缓细胞跳出M期，期，引发引发Delay mitosis（有丝分裂延缓）（有丝分裂延缓）/ Mitosis arrest。l总之，当总之，当DNA发生损伤、复制不完全或纺发生损伤、复制不完全或纺锤体形成不正常时，周期将被阻断锤体形成不正常时，周期将被阻断Southeast Universityp53与细胞周期调控与细胞周期调控高水平活性高水平活性p53至少有两个效应至少有两个效应: 【1】一是诱导一是诱导p21表达（表达（ATM-Chk2-p21途径），途径），p21是广谱是广谱CDK抑制因子，抑制因子，CDK不能使不能使Rb磷酸化而释放磷酸化而释放E2F,使细胞发生使细胞发生G1期阻滞。期阻滞。P53还可诱导还可诱导CyclinB1、GADD45等基因表达，使细胞阻滞于等基因表达，使细胞阻滞于G2/M期期Southeast University【2】二是通过诱导】二是通过诱导bax、IGF-BP3、Fas/CD95 和抑制和抑制bc12、IGF-1R、IGFII表表达，促使线粒体中