中药药剂学——中药注射剂的不良反应及安全防范

1、 陈新梅陈新梅 2016年年5月月8日日中药注射剂的不良反应及安全防范中药注射剂的不良反应及安全防范 山东中医药大学药学院山东中医药大学药学院内内 容容 提提 纲纲一一典型的中药注射剂不良反应典型的中药注射剂不良反应/事件事件 七七中药注射剂的分类中药注射剂的分类 二二三三四四五五六六八八九九十十十一十一十二十二中药注射剂的重要地位中药注射剂的重要地位 中药注射剂的发展简史中药注射剂的发展简史 中药注射剂的定义中药注射剂的定义 中药注射剂的特点中药注射剂的特点 中药注射剂的应用中药注射剂的应用 中药注射剂的给药途径中药注射剂的给药途径 区分中药注射剂的不良反应区分中药注射剂的不良反应/事件事件

2、 不良反应不良反应 / 事件的安全防范事件的安全防范中药注射剂临床技术规范中药注射剂临床技术规范 中药注射剂说明书与安全性中药注射剂说明书与安全性 一、典型的中药注射剂不良反应一、典型的中药注射剂不良反应 / 事件事件 BC2140酿酒酿酒19331970中药片剂中药片剂1941柴胡注射液柴胡注射液1950中药颗粒剂中药颗粒剂滴丸滴丸1850胶囊剂胶囊剂1990双黄连粉针剂双黄连粉针剂BC1766汤剂汤剂BC221AD219丸散膏丹丸散膏丹软膏软膏栓剂栓剂药酒药酒659新修本草新修本草1080太平惠民和剂局方太平惠民和剂局方1369本草纲目本草纲目中药制剂剂型的发展简史中药制剂剂型的发展简史

3、是国家民族工业的伟大创举是国家民族工业的伟大创举 是中医药现代化的重要标志是中医药现代化的重要标志 是中医药科学技术发展的产物是中医药科学技术发展的产物 是具有中国特色的自主创新产品是具有中国特色的自主创新产品 是中医药行业的一个重要里程碑是中医药行业的一个重要里程碑2006-2012年我国中药注射剂市场规模增长情况年我国中药注射剂市场规模增长情况（单位：亿元，（单位：亿元，%）数据来源：前瞻产业数据来源：前瞻产业 治疗心脑血管疾病治疗心脑血管疾病 抗肿瘤抗肿瘤 抗染性抗染性中药注射剂在中药各剂型采购金额中所占的比例中药注射剂在中药各剂型采购金额中所占的比例2008年我国九大城市调查表明（北年

4、我国九大城市调查表明（北京、广州、南京、沈阳、郑州、成京、广州、南京、沈阳、郑州、成都、重庆、西安、哈尔滨），在医都、重庆、西安、哈尔滨），在医院采购中注射剂的采购金额居中药院采购中注射剂的采购金额居中药类第一位类第一位 治疗心脑 血管疾病 抗 感 染 抗 肿 瘤中药注射剂在临床主要应用中药注射剂在临床主要应用抗癌中药抗癌中药康莱特注射液康莱特注射液已经美国已经美国FDA评审通过进入三期临床评审通过进入三期临床 2015年年6月月27日：李大鹏团队日：李大鹏团队 胰腺癌胰腺癌 肝癌肝癌 肺癌肺癌典型中药注射剂不良反应典型中药注射剂不良反应 / 事件事件 2005年：年：葛根素注射液葛根素注射液

5、 2006年：年：鱼腥草注射液鱼腥草注射液 2008年：年：刺五加注射液刺五加注射液 2009年年： 双黄连注射液双黄连注射液 2009年：年：清开灵注射液清开灵注射液 2012年：年：脉络宁注射液脉络宁注射液 2012年：年：喜炎平注射液喜炎平注射液 典型中药注射剂不良反应典型中药注射剂不良反应/事件事件典型中药注射剂不良反应典型中药注射剂不良反应/事件事件典型中药注射剂不良反应典型中药注射剂不良反应/事件事件典型中药注射剂不良反应典型中药注射剂不良反应/事件事件典型中药注射剂不良反应典型中药注射剂不良反应/事件的原因事件的原因二、中药注射剂的重要地位二、中药注射剂的重要地位中药注射剂进入中

6、药注射剂进入2015版版国家基本药物目录国家基本药物目录情况情况序号 功能 名称 1辛凉解表柴胡注射液 2辛凉解表双黄连注射剂 3清热开窍清开灵注射液 4益气健脾刺五加注射剂 5益气复脉参麦注射液 6益气复脉生麦注射液 7扶正驱邪黄芪注射剂序号 功能 名称 8活血祛瘀血栓通注射液、冻干 9活血祛瘀血塞通注射液、冻干 10活血祛瘀丹参注射液 11活血化瘀丹红注射液 12活血化瘀灯盏花素注射液 13活血化瘀红花注射液 14滋阴活血脉络宁注射液历版的历版的中国药典中国药典收录中药注射剂情况收录中药注射剂情况1953版版中国药典中国药典：未收载1963版版中国药典中国药典：洋地黄毒甙作为西药收载197

7、7版版中国药典中国药典：收载注射剂23种，丁公藤注射液、丹参注射液、毛冬青注射液1985版版中国药典中国药典：盐酸麻黄碱注射液1990版版中国药典中国药典：删除所有中药注射剂1995版版中国药典中国药典：止喘灵注射剂、双黄连粉针剂2000版版中国药典中国药典：收载止喘灵、双黄连（冻干）粉针2005版版中国药典中国药典：止喘灵、灯盏细辛、注射用双黄连、清开灵注射液2010版版中国药典中国药典：止喘灵、灯盏细辛、注射用双黄连、注射用灯盏花素、清开灵2015版版中国药典中国药典：灯盏细辛、注射用双黄连、注射用灯盏花素、清开灵学界经年争议、百亿市场潜行、中药注射剂、生死待重估南方周末记者 蒋昕捷 特约

8、撰稿 赵盼盼 2013-09-06 规范中药注射剂研发的重要文件规范中药注射剂研发的重要文件2000：关于印发关于印发中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）的通知的通知2007：关于印发关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知的通知2009：关于做好关于做好中药注射剂安全再评价工作中药注射剂安全再评价工作的通知的通知2010：中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个文件个文件中药注射剂安全引起高度重视中药注射剂安全引起高度重视三、中药注射剂的发展简史三、中药注射剂的发展简史 管理

9、规范时期管理规范时期 刺五加第一个大剂量IV 双黄连第一个粉针剂探索时期探索时期2mL注射液肌肉注射1980年之前小剂量、肌注管理规范时期管理规范时期刺五加第一个大剂量IV双黄连第一个粉针剂19802000大剂量、静注2000至今单体化制备单体时期单体时期有效单体做注射剂中药注射剂的发展简史中药注射剂的发展简史1941： 第一个中药注射剂柴胡注射液柴胡注射液1954： 柴胡注射液实现工业化生产（武汉制药厂）1950-1960：茵栀黄注射液、板蓝根注射液等20余个品种1970： 中药注射剂达700余种1980： 中药注射剂达1400余种1990： 第一个中药粉针剂双黄连粉针剂双黄连粉针剂工业化生

10、产1985-1998：有批文的中药注射剂105个四、中药注射剂的定义四、中药注射剂的定义中药注射剂的定义中药注射剂的定义以中医药理论为指导采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射液中药药剂学中药药剂学以中医药理论为指导采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配制溶液的灭菌粉末等供注入人体内的制剂中药注射剂学中药注射剂学原料药物与适宜的辅料制成的专供注入人体内的无菌制剂，包括注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液等 2015版版中国药典中国药典 西药注射剂西药注射剂 中药注射剂中药注射剂 制备工艺 合成、溶解、配制 提取、纯化、

11、配制 组成成分 单一成分 多成分 质量控制 单一成分 指纹图谱 热原反应 细菌内毒素的污染 中药材中的致敏成分 临床用药 中医理论指导 中药注射剂与西药注射剂的区别中药注射剂与西药注射剂的区别五、中药注射剂的特点五、中药注射剂的特点药效迅速药效迅速作用可靠作用可靠剂量准确剂量准确疗效高疗效高避免口服给药避免口服给药的局限性的局限性定向给药定向给药定位给药定位给药使用不便使用不便顺应性差顺应性差中药注射剂中药注射剂特特 点点成本较高成本较高价格较贵价格较贵六、中药注射剂的应用六、中药注射剂的应用中药注射剂中药注射剂 临床应用临床应用用于中医急症的治疗用于中医急症的治疗用于治疗心血管疾病用于治疗心

12、血管疾病用于治疗呼吸系统疾病用于治疗呼吸系统疾病用于防治肿瘤用于防治肿瘤用于重大急性传染病的防治用于重大急性传染病的防治抗休克作用抗休克作用：生脉注射液生脉注射液用于轻、中度休克疗效确切，而对重度休克 一般先用西药升压，然后再以生脉注射液维持血压较好强心作用强心作用：生脉注射液生脉注射液能促使心排出量增加，使血循环趋于正常，不增 加心肌耗氧量。如风湿性心脏病合并心衰，患者常服洋地黄制 剂，此时应用生脉注射液，改善了心脏功能，又不会引起或加 重洋地黄中毒降低颅内压降低颅内压：脑出血并发脑疝，循环衰竭，血压下降，危急之时用西药 会使血压突然升高，而加重脑水肿，生脉注射液生脉注射液可提高患者 体内超

13、氧化物歧化酶的含量，保护血脑屏障，改善脑血屏障 减轻脑水肿(一一).治疗中医急症治疗中医急症治疗心律失常治疗心律失常：如参附注射液参附注射液对心律具有双向调节作用，既能治疗快速心 律失常，也能治疗慢性心律失常。治疗高血压治疗高血压：黄芪注射液黄芪注射液在改善高血压病患者临床症状、减少并发症、保 护靶器官方面具有独特的优势。治疗慢性心功能不全治疗慢性心功能不全：香丹注射液香丹注射液含丹参、降香，具有活血化瘀、理气开 窍的功能，有扩张血管、增加冠脉血流量的作用，适用于慢 性心力衰竭中医辩证为血瘀型者。治疗病毒性心肌炎治疗病毒性心肌炎：黄芪注射液黄芪注射液被广泛用于治疗病毒性心肌炎治疗冠心病治疗冠心

14、病：复方丹参注射液、川芎嗪注射液、红花注射液复方丹参注射液、川芎嗪注射液、红花注射液都具有扩张血 管、改善血液流变学等作用，广泛用于冠心病心绞痛的治疗(二二).治疗心血管疾病治疗心血管疾病(三三).治疗呼吸系统疾病治疗呼吸系统疾病中药注射剂的优势（与抗生素相比较）中药注射剂的优势（与抗生素相比较） 不产生耐药菌株 同时具有抗病毒抗病毒和抗菌抗菌双重作用 疗效确切 作用迅速 抗菌范围广 副作用少中药注射剂的优势（与化疗药相比较）中药注射剂的优势（与化疗药相比较） 价格便宜 减少骨髓抑制 降低消化道反应不良反应 提高患者的生存质量(四四).治疗肿瘤治疗肿瘤( (五五).).用于重大急性传染病的防治

15、用于重大急性传染病的防治可改善症状促进炎症吸收防治肺间质纤维化有效缩短患者住院时间减少后遗症和并发症中华中医药学学会修订的传染性非典型性肺炎中医诊疗指南早期治疗早期治疗：清热解毒类中药注射剂（清开灵注射液等）中期和重症中期和重症：活血化瘀类中药注射剂（丹参注射液等）各期正气亏虚患者各期正气亏虚患者：扶正类中药注射剂（参麦注射液）传染性非典型肺炎（传染性非典型肺炎（SARS）七、中药注射剂的分类七、中药注射剂的分类 中药注射剂中药注射剂 分分 类类 按按功效功效分类分类 按按分散系统分散系统分类分类 按按处方组成处方组成分类分类补益类补益类：是指具有补益作用，用于各类虚证的中药注射剂。如参麦注射

16、液、生脉 注射液、黄芪注射液、参芪扶正注射液、人参糖肽注射液等。活血类活血类：是指以通利血脉、消散瘀血为主要作用，主要用于心、脑血管疾病的中 药注射剂。如丹参注射液、灯盏花素注射液、血栓通注射液等。驱风湿类驱风湿类：是指以祛除风寒湿邪、治疗风湿痹症为主要作用的一类主要用于风湿 性关节炎的中药注射剂。如当归寄生注射液、丁公藤注射液等。抗肿瘤类抗肿瘤类：中药注射剂对肿瘤的治疗侧重于抑制肿瘤生长和提高机体免疫力两方 面，主要用于放化疗的减毒增效，作为抗癌的辅助治疗药物，提高患者 生存质量。如蟾酥注射液、鸦胆子油乳注射液、香菇多糖注射液等。清热类清热类：具有清热解毒功效的中药注射剂占多数，多用于抗细菌

17、和病毒感染，用 于耐西药的细菌及病毒感染、不耐受抗生素的患者群体。如双黄连注射 液、茵栀黄注射液、柴胡注射液、桑姜感冒注射液等。其他类其他类：治疗皮肤病的驱虫斑鸠菊注射液、治疗痔的消痔灵注射液；治疗咳嗽气 喘的止喘灵注射液；治疗子宫收缩的益母草注射液。中药来源的化学药物类中药来源的化学药物类：最初从中药中提取分离、现已人工合成的单体为主要成 分的注射剂，如葛根素注射液、穿琥宁注射液、丹皮酚注射液等。(一一).按功效分类按功效分类溶液型注射剂溶液型注射剂：以水或复合溶剂制成的注射液。内含易溶于水或复合溶剂（如 水溶液中加入一定比例的乙醇、丙二醇、甘油等溶剂），而且在该溶剂体系中 有稳定性较好的中

18、药有效提取物质，如柴胡注射液、板蓝根注射液等。乳剂型注射剂乳剂型注射剂：将植物油（或其他油溶性药物）、乳化剂和注射用水经乳化制 成的O/W（油/水）型、供人体注射的注射液。此类为近20年出现的新剂型，多用 于静脉注射，如鸦胆子油乳注射液、康莱特注射液等。混悬型注射剂混悬型注射剂：将不溶性固体药物分散于液体溶剂中制成的注射剂。内含有效 成分为水难溶性药物或者注射后要求延长药效时间的药物。这类注射剂临床应用 较少，一般仅供肌内注射或局部注射。注射用灭菌粉针注射用灭菌粉针：俗称“粉针”，系将供注射用的灭菌粉状药物装入安瓿或其他适宜 容器中，或将无菌溶液装入安瓿或其他容器中经冷冻干燥法制得无菌粉末，使

19、用 之前用适当的溶剂溶解或混悬的制剂。某些药物稳定性较差，制成溶液后易分解 变质，为了保持稳定亦制成注射用粉针剂。如：注射用红花黄色素、注射用血塞 通冻干粉。(二二).按分散系统分类按分散系统分类单方类单方类：指单方即单味中药单味中药制成的注射剂，即有效成分明确有效成分明确、疗效确切疗效确切 1.有效部位有效部位：如葛根素注射液、灯盏花素注射液、银杏叶提取物注射液 2.以原植物提取制成以原植物提取制成：如板蓝根注射液、益母草注射液、丹参注射液复方类复方类：是指以中医药理论为指导，按照君、臣、佐、使君、臣、佐、使配伍组成的复方 为来源，通过现代制备工艺制备的注射剂。复方中药注射剂多是在传统经 方

20、、验方基础上改制而成。 如：清开灵注射液、脉络宁注射液(三三).按处方组成分类按处方组成分类八、中药注射剂的给药途径八、中药注射剂的给药途径中药注射剂中药注射剂给药途径给药途径 肌肉注射肌肉注射 静脉注射静脉注射 穴位注射穴位注射 局部注射局部注射 皮下注射皮下注射 腱鞘注射腱鞘注射1.肌肉注射 上臂三角肌上臂三角肌 臀肌臀肌 柴胡注射液柴胡注射液2.静脉注射 静脉推注静脉推注 静脉滴注静脉滴注丹参注射液丹参注射液 脉络宁注射液脉络宁注射液 3.穴位注射 肌肉劳损肌肉劳损 关节疼痛关节疼痛 当归寄生注射液当归寄生注射液4.局部注射 痔核内注射痔核内注射消痔灵注射液消痔灵注射液：肛门镜下内痔局部

21、注射 5.皮下注射 鹿茸精注射液：鹿茸精注射液：皮下皮下或肌肉注射6.腱鞘注射 复方当归注射液复方当归注射液九、正确区分九、正确区分 中药注射剂的不良反应中药注射剂的不良反应 / 事件事件中药注射剂的不良反应中药注射剂的不良反应（adverse drug reaction, ADR）合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。包括：包括：副作用、毒性反应、变态反应、继发反应、特异质反应副作用、毒性反应、变态反应、继发反应、特异质反应不包括不包括因药物滥用、超量误用、不按规定方法使用及中药注射剂本身质量问题等情况下所引起的有害反应。因此，由于误用、不合理用药、药物质量问题导致

22、的不良事件，不能称为中药注射剂的不良反应。中药注射剂的不良事件中药注射剂的不良事件（adverse drug event, ADE）是指药物治疗过程中出现的任何有害的怀疑与药品有关的医学事件。中药注射剂不良事件是患者或临床试验受试者接受中药注射剂后出现的任何不利的医学事件，但这类事件并非一定与中药注射剂有因果关系。中药注射剂不良反应的临床表现中药注射剂不良反应的临床表现 损害的系统损害的系统 临床表现临床表现皮肤及附件损害 局部或全身皮肤潮红、斑丘疹、荨麻疹、瘙痒等重度全身性损害 全身不适、过敏性休克、发热、寒战等呼吸系统 呼吸困难、气促、咳嗽、双肺布满干湿啰音等循环系统 心慌、心悸、胸前不适

23、、静脉炎等消化系统 恶心、呕吐、腹痛、腹泻、呃逆等血小板异常 为血小板减少等。泌尿系统 肉眼血尿、少尿、急性肾功能衰竭等肝胆系统 为巩膜黄染、肝功能改变等神经系统 烦躁不安、癫痫样发作等肌肉及骨骼系统 关节剧痛、肌肉酸痛、活动困难等中药注射剂不良反应的特点中药注射剂不良反应的特点普遍性普遍性：中药注射剂均可能发生不良反应，几乎涉及目前临床应用的所有中药注 射剂品种。但不同品种的不良反应/事件程度与发生率差异性很大，清热 解毒和活血化瘀类中药注射剂多用于扶正补益类中药注射剂。多样性多样性：中药注射剂引起的不良反应可造成多系统、多器官功能损害，涉及心血 管系统、血液系统、神经系统、泌尿系统、呼吸系

24、统、消化系统，可引 起过敏反应、过敏性休克、皮肤反应、肝脏损害、铅中毒等不良反应。不可预知性不可预知性：目前大多数中药注射剂的潜在不良反应/事件仍有待系统的临床药物 流行病学研究予以发现。由于中药成分中能产生过敏反应物质的不确定 性及过敏种类无法通过预试验识别，因而中药注射剂的不良反应存在不 可预知性。种类不确定性种类不确定性：因为缺乏系统的上市后临床安全性研究，对许多中药注射剂现在 还不能确切地知道可能会发生多少种不良反应/事件，如复方丹参注射液 有报道的不良反应临床表现多达十几种。由于受药材质量、生产工艺及 质量检验标准等方面的影响，不同批次、厂家的注射剂所发生的中药注 射剂不良反应有差异

25、。时间差异性时间差异性：中药注射剂不良反应/事件发生时间变动范围较大。主要集中在用药 后30min内中药注射剂发生不良反应中药注射剂发生不良反应/事件的原因事件的原因制剂因素制剂因素使用因素使用因素患者因素患者因素制剂因素制剂因素使用因素使用因素患者因素患者因素未辨证施治、改变给药途径、溶剂使用不当、未辨证施治、改变给药途径、溶剂使用不当、剂量过大、滴速不适宜剂量过大、滴速不适宜中药材及成分、制备工艺、附加剂、药理作用中药材及成分、制备工艺、附加剂、药理作用质量控制质量控制个体差异、性别、年龄、病理、营养个体差异、性别、年龄、病理、营养颜色由黄变红时，红花苷、红花醌含量最高1.制剂因素制剂因素

26、(1)中药材及成分中药材及成分红花红花甘草甘草甘草甜素：开花前甘草甜素含量为10% 开花后为4.5%绿原酸绿原酸绿原酸：抗菌、抗病毒。高致敏物质1.制剂因素制剂因素(1)中药材及成分中药材及成分蛋白质蛋白质水牛角（蛋白质）异体蛋白，进入人体，作为抗原刺激免疫系统，引起变态反应1.制剂因素制剂因素(2)制备工艺制备工艺蛋白质蛋白质 由静脉进入血液：引起过敏反应树脂树脂鞣质鞣质 变态反应和血细胞凝集 进入体内，引起脏器损伤 水提醇沉 醇提水沉 蒸馏法 综合法1.制剂因素制剂因素 (3)附加剂附加剂马鸿雁马鸿雁,丛英丛英,张明令张明令,等等.中药注射剂中吐温中药注射剂中吐温80用量解用量解析析J.亚

27、太传统医药亚太传统医药,2010,6(8):171000mL，1.08g/mL冯文宇冯文宇,肖顺汉肖顺汉,刘明华刘明华,等等.含含吐温吐温80中药注射剂对不中药注射剂对不同动物过敏反应同动物过敏反应J.泸州医学院学报泸州医学院学报,2007,30(2):92部分溶血完全溶血1.制剂因素制剂因素 (3)附加剂附加剂苯甲醇苯甲醇注射剂溶媒、防腐剂、止痛剂婴儿脑出血、溶血、低血压、局部刺激、臀肌挛缩症1.制剂因素制剂因素 (4)药理作用药理作用局部静脉反应局部静脉反应5-羟色胺羟色胺刺激神经末梢的痛觉感受器引起滴注静脉收缩痉挛而致疼痛，长期刺激导致静脉非特异性炎症恶心恶心/纳差纳差5-羟色胺羟色胺作

28、用于肠肌丛引起肠道平滑肌收缩所致心律失常心律失常蟾蜍色胺蟾蜍色胺及蟾蜍中极少溶于水的蟾毒配基引起的中药注射剂发生不良反应中药注射剂发生不良反应/事件的原因事件的原因1.1.制剂因素制剂因素(5)质量控制质量控制：中药注射剂成分复杂。其不良反应不能简单的以一个或几个已知成分 的含量来判断，需要进行科学的实验设计和实验研究。但是由于中药注射剂在上 世纪后期发展快，大多数品种质量控制存在一定缺陷。SFDA从2000起重视中药注 射剂的指纹图谱研究。除了少数新药外，多数中药注射剂的质量标准有待提高。参芪扶正注射指纹图谱参芪扶正注射指纹图谱2.使用因素使用因素 (1)未辨证施治未辨证施治未辨证施治未辨证

29、施治发烧用清开灵、感染用双黄连发烧用清开灵、感染用双黄连用用 药药 误误 区区中药注射剂使用应辨证施治，而非辨病施治中药注射剂使用应辨证施治，而非辨病施治辨辨 证证 施施 治治适用于热症发热；而不是寒症发热适用于热症发热；而不是寒症发热清开灵注射液清开灵注射液适用于外感风热适用于外感风热/热毒内盛；而非风寒型感冒热毒内盛；而非风寒型感冒双黄连注射液双黄连注射液(2)擅自改变给药途径擅自改变给药途径：擅自把仅供肌注的中药注射剂改成静滴使用2.使用因素使用因素肌肉注射静脉注射(3)溶剂使用不当溶剂使用不当：中药注射剂的说明书中一般都有推荐溶剂及溶剂用量 如果不按推荐使用溶剂或溶剂用量少，有可能增加

30、不溶性颗粒2.使用因素使用因素0.9%氯化钠为溶剂5%葡萄糖为溶剂：溶液偏酸性酚酸类成分析出形成不溶性微粒2.使用因素使用因素(4)剂量过大剂量过大一次1020mL一次30mL(5)滴速：滴速：有的中药注射剂在静脉滴注过程中，因滴注速度过快，也易引起不良 反应，如双黄连注射液。如刺五加注射液输液速度就不宜过快，成人以4050滴 /min为宜；又如患者在静脉输注丹参多酚酸盐注射液丹参多酚酸盐注射液时，滴速过快可致轻度头痛轻度头痛 成人：6080滴/min 儿童： 2040滴/min 老幼心肺功能不全：宜慢2.使用因素使用因素中药注射剂发生不良反应中药注射剂发生不良反应/事件的原因事件的原因3.患

31、者因素患者因素(1)个体差异个体差异：由于遗传基因和体内代谢酶的差异，人类对药物的反应不同，有过敏 体质的人对多种过敏物质敏感，容易造成过敏反应(2)性别性别：女性比男性更易发生中药注射剂不良反应(3)年龄年龄：儿童、成人和老年人的剂量不同 儿童身体未发育成熟 老年人身体功能逐渐衰退，对药物的耐受能力和代谢能力比成年人差(4)病理病理：肝功能不全，使用主要经过肝脏代谢的药物易出现ADR。肾功能不全时 药物排泄减慢血药浓度高易产生ADR(5)营养营养：营养不良的患者对药物较敏感，耐受性也差中药注射剂发生不良反应中药注射剂发生不良反应/事件的治疗事件的治疗1.过敏反应过敏反应：出现过敏反应后应停药

32、，必要时可给予抗过敏药物，如地塞米松、异 丙嗪、马来酸氯苯那敏、维生素C、葡萄糖酸钙等。2.皮疹皮疹：减慢滴速或立即停止静滴，并注意观察皮疹消长情况；使用抗过敏药物。 如非那根（异丙嗪）25mg肌注或苯海拉明20mg加胶性钙2ml肌注；若情况较严重 可口服及外搽抗过敏药物。3.恶心及呕吐恶心及呕吐：减慢滴速，注意观察，必要时停止输液；患者恶心呕吐又吐不出者 可用冬青油、驱风油等涂抹双太阳穴和人中穴，亦可嗅吸柠檬、橙子等水果的香 味，以减轻恶心感；患者取半卧位，注意保持其衣物、床铺清洁，如有沾污及时 更换；呕吐后应当漱口，保持口腔清洁，以免诱发恶心呕吐；使用止吐药，如胃 复安（甲氧氯普胺）10m

33、g肌注。4.疼痛疼痛：针刺样疼痛与静滴10%氯化钾所出现的疼痛相似，一般在调慢滴速后可以 缓解。在调慢滴速后不能缓解者，可以一边静滴一边用热水袋（或热毛巾）热敷 痛处，基本可缓解。中药注射剂发生不良反应中药注射剂发生不良反应/事件的治疗事件的治疗5.发热发热：减慢滴速或停止静滴；给予抗过敏药物和退热药，如非那根（异丙嗪） 25mg肌注，高热者给予柴胡注射液4ml肌注；物理降温，如冰敷头部、双腋窝， 如经上述处理仍未能降温，可行酒精擦浴帮助降温；如患者出现恶寒发热、寒热 往来的症状，应在恶寒时适当增加衣被，注意保暖，发热较甚时则不宜用冰敷、 擦浴等物理降温法，可用发汗法帮助退热；患者多饮水，饮食

34、以清淡、易消化的 半流质为主，并辅以新鲜水果；中药汤剂宜温服，通过发汗以助退热。6.静脉炎静脉炎：减慢滴速，注意观察，如症状未能缓解，可换药，待症状缓解后再行输 入该中药注射剂或更换肢体重新注射；抬高患肢，局部用热水袋热敷，或热毛巾 湿敷；可用中成药外敷。7.过敏性休克过敏性休克：立即给患者吸氧，并将肾上腺素0.51mg皮下或者静脉推注，必要时 可重复多次使用，同时给予糖皮质激素、抗组胺药、血管活性药及扩容剂等。8.呼吸及心跳停止呼吸及心跳停止：立刻进行人工呼吸、胸外心脏按压、静脉给药等心肺复苏术。十、不良反应十、不良反应 / 事件的安全防范事件的安全防范中药注射剂不良反应中药注射剂不良反应/

35、事件的安全防范事件的安全防范( (一一).).宏观调控与政策层面宏观调控与政策层面 严把立项关：审慎开发大处方严把立项关：审慎开发大处方 加强中药注射剂上市前的临床研究和审批管理加强中药注射剂上市前的临床研究和审批管理 规范说明书内容规范说明书内容 加强上市后的再评价加强上市后的再评价1.采用采用GAP基地药材或固定药材产地基地药材或固定药材产地(二二).制剂因素制剂因素田大力田大力,等等.参附注射液风险控制体系构建参附注射液风险控制体系构建.中国中药杂志中国中药杂志,2012,37(18):2814人参、附子的原料基地，通过国家人参、附子的原料基地，通过国家GAP认证认证不良反应不良反应/不

36、良事件的累计发生率仅为不良事件的累计发生率仅为0.106%中药注射剂不良反应中药注射剂不良反应/事件的安全防范事件的安全防范( (二二).).制剂因素制剂因素2.采用新制备工艺采用新制备工艺超滤超滤工艺技术是以多孔性半透膜为过滤介质，常温下依靠施压和 流速，使提取液流经膜面而使高分子杂质被截留，达到除去杂质、提高药液澄明度 的一种膜分离技术，在中药注射剂的生产工艺中已经应用了20多年。与通常精制工 艺方法相比，超滤具有明显的优点：不需加热不需加热，热敏性物质不易被破坏，比冷冻 干燥或蒸发所需能源少；不需添加化学试剂不需添加化学试剂，产品回收时不发生盐沉或溶剂蒸发 时的化学变化；能有效滤除溶液中

37、的各种微粒能有效滤除溶液中的各种微粒、胶体、细菌、热原和大分子溶质 ；破坏有效成分少破坏有效成分少、能量消耗少、工艺流程短。一般说来，超滤膜的孔径范围大 体在51000nm，可截留粒径半径范围为120nm，相当于分子量为300300000的 各种蛋白质和高分子化合物，也可以截留相应粒径的胶体微粒。用分子量截留值在 1000030000的超滤膜基本上可以保证有效成分的通过，而将分子量数万至数百万 的杂质和热原阻截，可达到除去杂质、保留有效成分的目的。中药注射剂不良反应中药注射剂不良反应/事件的安全防范事件的安全防范( (二二).).制剂因素制剂因素3.提高质量控制手段提高质量控制手段 建立多维指

38、纹图谱多维指纹图谱，多维指纹图谱通常采用色谱色谱-质谱质谱联用 如液相色谱-质谱联用（LC-MS），可获得多信息相互佐证的多维指纹图谱，从而更能有效地判断及控制中药质量。因此，色谱-质谱联用技术是建立中药指纹图谱的一项强有力的工具。以LC-MS和气相色谱-质谱联用（GC-MS）为典型代表的色谱-质谱联用技术以广泛应用于中药化学成分分析和中药质量控制研究( (二二).).制剂因素制剂因素 4.采用严格的质量控制项目采用严格的质量控制项目性状性状、鉴别鉴别、检查检查（pH、蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、K+、热原异常毒性、溶血与凝聚等)、含量测定含量测定（野黄芩苷、总咖啡酸酯）灯盏细辛灯盏细辛注射液

39、注射液性状性状、鉴别鉴别、指纹图谱指纹图谱、检查检查（pH、蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、K+、重金属、砷盐、无菌、热原、溶血与凝聚等)、含量测定含量测定（金银花-绿原酸，黄芩-黄芩苷、连翘-连翘苷）注射用双黄连注射用双黄连冻干冻干性状性状、鉴别鉴别、指纹图谱指纹图谱、检查检查（山银花、溶液颜色、pH、帜灼残渣、总固体、有关物质、蛋白质、树脂、草酸盐、重金属、异常毒性、过敏反应、热原、溶血与凝聚等)、含量测定含量测定（胆酸、猪去氧胆酸、栀子、黄芩苷、总氮量）清开灵清开灵注射液注射液中药注射剂不良反应中药注射剂不良反应/事件的安全防范事件的安全防范( (三三).).使用因素使用因素1.辨证施治辨证

40、施治中医认识和治疗疾病，既辨病又辨证，病与证之间的关系是相互联系而又相互独立 存在的，只有将辨病与辩证结合起来，才能提出正确的治疗方案。传统中医诊治疾病讲究的是辩证论治辩证论治，其精髓所在是注重区分“证”的性质，分辨清 “证”的寒、热、虚、实，再施以相应的温热、寒凉、补益、消泻药性的药物。中药注射剂主要来源于疗效确切的中药经典方，利用现在制剂技术制成的注射剂，中药注射剂主要来源于疗效确切的中药经典方，利用现在制剂技术制成的注射剂， 既具有注射剂的优点，又具有鲜明的中药药性及药效。一方面以现代药理作用表达既具有注射剂的优点，又具有鲜明的中药药性及药效。一方面以现代药理作用表达 其疗效，另一方面体

41、现为传统中药的功效其疗效，另一方面体现为传统中药的功效。因此，中药注射剂的使用必须遵循中医 药理论指导，做到辨病与辨证的结合。若不辨证用药，仅按现代药理学的理论来使用，不仅影响疗效，也可能增加不良事若不辨证用药，仅按现代药理学的理论来使用，不仅影响疗效，也可能增加不良事 件的风险件的风险。严格掌握适应证 如清开灵注射液具阴寒药性，用于表证有遏制阳气之 弊，故表症患者，无论表寒、表热或表里同病，均不能使用清开灵注射液；又如双 黄连药性寒凉，受凉后发热咳嗽或虚寒腹泻用双黄连静滴，也数错用。国家ADR监测中心调研显示：合并使用抗菌药物的高达82.79%；合并解热镇痛药的超过25%2.药物配伍要谨慎药

42、物配伍要谨慎*中药注射剂宜单独使用单独使用，说明书上也要求避免与其它药物混合静滴，但两组或 两组以上液体序贯静滴序贯静滴的情况还较普遍。确实需要两组或两组以上液体治疗的情况下，需适当间隔一定时间需适当间隔一定时间，防止两种 药物在血液中混合而引起不良反应。中药注射剂不良反应中药注射剂不良反应/事件的安全防范事件的安全防范( (三三).).使用因素使用因素3.按说明书选择适宜的给药途径按说明书选择适宜的给药途径：不能将只能肌内注射的进行静脉给药。凡能口服的 避免肌内注射，能肌内注射用药的不静脉用药4.注意配伍注意配伍：静脉滴注中药注射剂时，注意选用适宜的溶剂，以减少不溶性微粒；并 且尽量单独给药

43、，减少配伍用药，不宜与其他中药注射剂或西药混合后给药5.剂量准确剂量准确：严格掌握剂量，不可超剂量使用药品不良反应涉及到的剂型分布药品不良反应涉及到的剂型分布中药注射剂成分复杂，应根据理化性质选择不同的溶剂。选用不合理溶剂很容易引 起药物在体内外发生物理化学变化，常呈现混浊、沉淀、变色或产生气泡混浊、沉淀、变色或产生气泡等现象。 最主要的原因为混合后pH发生变化，使有效成分或杂质析出。灯盏细辛注射液灯盏细辛注射液在酸性条件下，其酚酸类成分可能游离析出，形成沉淀，所以必须 用0.9%氯化钠注射液作为溶液稀释，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液，因此使用中 药注射剂时，必须按照药品说明书选择适宜的溶剂稀

44、释，苏秀玲苏秀玲.中药注射剂溶媒的选择与配伍禁忌中药注射剂溶媒的选择与配伍禁忌.海峡药学海峡药学,2015,27(3):213(三三).使用因素使用因素6.选择适宜的溶剂选择适宜的溶剂静脉配制中心： 专职人员、万级洁净密闭、无菌配制(三三).使用因素使用因素7.净化配制环境，加强无菌操作净化配制环境，加强无菌操作中药注射剂不良反应中药注射剂不良反应/事件的安全防范事件的安全防范( (三三).).使用因素使用因素8.安瓿的正确锯割与抽吸操作：安瓿的正确锯割与抽吸操作：锯痕应小于小于1/4周，并用酒精棉签消毒，倾斜倾斜45掰开 安瓿，可减少玻璃碎屑。在抽液时针头选用小号小号，避免使用大号针头，应将

45、针头置 于安瓿中下部中下部，可减少微粒污染。9.胶塞穿刺操作胶塞穿刺操作 应尽量减少减少对输液瓶塞的穿刺次数 针头不宜过粗 垂直穿刺易引入微粒 应将针头斜面向上斜面向上呈6075度度角刺入(三三).使用因素使用因素( (三三).).使用因素使用因素 10.皮试试验皮试试验黄芪多糖粉针皮试液吸取10mL生理盐水加至黄芪多糖粉针250mg中，振摇至药品完全溶解，吸取药液1mL至500毫升生理盐水中摇匀。此时药液浓度为5%，可做皮试液使用 结果 皮试部位的反应患者感觉 阴性无反应或皮丘直径小于3mm 不痒 可疑风团直径3-5mm 不痒 阳性风团不明显，但局部充血伴瘙痒，或风团直径大于5mm 瘙痒 强

46、阳性风团直径大于10mm，周围充血并伴有皮试部位以外的反应 瘙痒中药注射剂不良反应中药注射剂不良反应/事件的安全防范事件的安全防范( (三三).).使用因素使用因素11.输液速度适宜输液速度适宜输液速度过快可使循环血量急剧增加，加重心脏负荷，引起心力衰竭和肺水肿不宜滴注过慢，否则容易发生水解、氧化、变色、pH改变而导致不良反应的发生输液速度常根据患者的年龄、病情、药物性质来调节输液速度常根据患者的年龄、病情、药物性质来调节 成人：6080滴/min 儿童：2040滴/min 老年人、体弱者、婴幼儿及患颅脑心肺严重疾病的患者输液均宜以缓慢缓慢的速度中药注射剂不良反应中药注射剂不良反应/事件的安全

47、防范事件的安全防范( (三三).).使用因素使用因素12.加强监护加强监护：使用中药注射剂的过程中，应密切观察患者的反应 尤其应加强首次首次使用患者和开始给药开始给药30min内内的观察郭海平郭海平,等等.10种中药注射剂不良反应文献分析种中药注射剂不良反应文献分析,中国药物应用与监测中国药物应用与监测,2007中药注射剂不良反应中药注射剂不良反应/事件的安全防范事件的安全防范( (三三).).使用因素使用因素13.有条件时可使用精密输液器有条件时可使用精密输液器中药注射剂不良反应中药注射剂不良反应/事件的安全防范事件的安全防范( (三三).).使用因素使用因素13.有条件时可使用精密输液器有

48、条件时可使用精密输液器中药注射剂不良反应中药注射剂不良反应/事件的安全防范事件的安全防范( (四四).).患者因素患者因素1.个体差异个体差异过敏反应占中药注射剂不良反应的2/3之多，因此过敏反应的预防就显得尤其重要医护人员详细了解过敏史医护人员详细了解过敏史，包括食物食物、花粉类花粉类及药物过敏史药物过敏史或家庭过敏史家庭过敏史对于过敏性体质者，过敏反应的发生率高，应避免使用中药注射剂曾有对某种中药注射剂中的成分过敏者，不宜使用含有此种成分的中药注射剂 尤其是花粉类物质过敏者，应避免使用由花类提取的注射液，如红花注射液等中药注射剂不良反应中药注射剂不良反应/事件的安全防范事件的安全防范( (

49、四四).).患者因素患者因素2.特殊人群特殊人群 尽量避免将中药注射剂用于老年人老年人、体弱者体弱者、儿童儿童或肝肾功能不全肝肾功能不全的患者 如果用药，必须谨慎用药并密切观察，一旦发生过敏反应，立即停药及时处理3.患者状态患者状态 输液过程中要严格按照药品说明书规定控制滴速，密切观察病人的反应 尤其是对小儿及老年体弱患者更应注意中药注射剂不良反应中药注射剂不良反应/事件的安全防范事件的安全防范( (五五).).不良反应的呈报不良反应的呈报根据药品不良反应报告和监测管理办法，药品生产、经营企业和医疗机构获知 或者发现可能与用药有关的ADR，应当通过国家药品不良反应监测信息网络国家药品不良反应监

50、测信息网络报告不具备在线报告条件的，应当通过纸质纸质报表报所在地ADR监测机构，由所在地ADR 检测机构代为在线报告，在30日内报告完毕；有随访信息的，应当及时报告同时，还应当积极配合药品监督管理部门、卫生行政部门和ADR监测机构对 ADR/ADE的调查并提供调查所需资料。市级、县级ADR检测机构应当在15个工作 日内，对收到的ADR报告的真实性真实性、完整性完整性和准确性准确性进行审核各级ADR监测机构对收到的ADR报告和监测资料进行统计和分析，并以适当形式反 馈。国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心根据对ADR报告和监测资料的综合分析和评价结果 及时发布ADR警示信息警示信息十一、中药注射剂的临床技术规范十一、中药注射剂的临床技术规范中药注射剂的临床技术规范中药注射剂的临床技术规范中药注射剂中药注射剂说明