东南大学化学信息学期末复习

1、精选优质文档-倾情为你奉上1-introduction药物发现过程：drug target和drug candidateDrug target药物靶点：药物与之相作用的特定大分子或生物系统。绝大多数为蛋白质，类型为多种受体和酶，还有核酸等生物大分子。drug candidate候选药物：一般是在LEAD的基础上，加以结构修饰，可以后的一系列的CANDIDATE，与LEAD相比较，药效学及药动学性质的到了改善。（LEAD：就是先导化合物，一般结构较为简单，简单的说就是最终想得到的DRUG的结构删减版。）所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。Ic50：是指被测量的拮抗剂

2、的半抑制浓度。药物开发流程：发现疾病研发药物靶标研发候选药物动物实验临床试验形成成品影响自由能：熵变、焓变Lipinski规则1. 氢键供体（连接在N和O上的请原子数）数目小于5；2. 氢键受体（N和O的数目）数目小于10；3. 相对分子质量小于500；4. 脂水分配系数（logp）小于5。Pubchem的功能PubChem，即有机小分子生物活性数据，是一种化学模组的。可以查看有机小分子的化学式、2D、3D结构式等。数据库：pubchem、pubmed、ncbi（包括基因组、结构、蛋白序列等数据的数据库）2-Representation of molecular典范SIMILS1原子用在方括号

3、内的表示。2氢原子常被省略。对于省略了方括号的原子，用补足价数。3双键用“=”表示；三键用“#”表示。4如果结构中有环，则要打开。断开处的两个原子用同一个数字标记，表示原子间有键相连。5芳环中的C、O、S、N原子分别用小写字母c,o,s,n表示。6碳链上的分支用圆括号表示。InChIInChI编码是一串由斜杠（/）隔开的有层级关系的数字组成的。每个InChI编码都是由InChI版本号开始，接着一个主层号。主层下包括含化学分子式层、原子关系层和固定氢原子子层。基于分子结构的主层后往往接着一个附加的层，如电荷层、立体化学层（和/或）同位素信息层。1.主层2.电荷层3.立体化学层4.异构体层5.固定

4、氢原子6.再连接层主层（main layer）：以“1”表示。 其中主层是必不可少的，其他的层是可以省略的。（InChI=1/C6H8O6/c7-1-2(8)5-3(9)4(10)6(11)12-5/h2,5,7-10H,1H2）（先对碳原子编号）化学信息学的图论表示原子节点、键边、原子的化合价节点的度、原子的类型节点的标号、键序边的标号、分子图的连结组成、具有独特象征的化学结构具有典型节点标号的图。邻接矩阵、距离矩阵、键矩阵SDfile格式3-Chemical databases and database searchesPubChem可以得到的物质的信息溶解性、毒性、化学式、核磁共振波谱、

5、药物亲和力、PK/PD值、（药物传输值）4-Molecular descriptors分子描述符的介绍所谓分子描述符, 是指分子在某一方面性质的度量, 既可以是分子的物理化学性质, 也可以是根据分子结构通过各种算法推导出来的数值指标。分子描述符可以分为定量描述符和定性描述符。根据描述符物理意义的差异可划分为组成描述符、分子性质描述符、拓扑描述符,几何描述符等20个模块 , 每个模块的描述符分别代表不同的化学信息。分子描述符是表征分子属性的数值。类型：基于结构的（拓扑，几何）基于属性的（实验得出或预测）不同于编码信息的复杂性和计算time上3300分子描述符分子动力学中势能函数公式的意义分子势能

6、函数导出了以原子对参数表示的多原子分子势能函数与力常数的表达式。 5-Regression最小二乘法原理在我们研究两个变量（x,y）之间的相互关系时，通常可以得到一系列成对的数据（x1,y1.x2,y2. xm,ym）；将这些数据描绘在x -y直角坐标系中，若发现这些点在一条直线附近，可以令这条为：其中：a0、a1 是任意实数为建立这直线方程就要确定a0和a1，应用最小二乘法原理，将实测值Yi与利用（式1-1）计算值（Yj=a0+a1X）的离差（Yi-Yj）的平方和最小即偏导数为零为“优化判据”。当其最小时便可得a0和a1的最优解，带入所得式即为一元线性回归方程。Y=bx+aa=y(平均)-b

7、*x（平均）相关系数相关系数是研究变量之间程度的量，介于-1和1之间，越接近0越不相关。残差图类型 “残差图”以的自变量为横坐标，以残差为纵坐标，将每一个自变量的残差描在该上所形成的图形。多元线性回归模型基本假设+与一元多元线性回归联系区别一元线性是说一个对被的影响。多元线性则是多个对被解释变量的影响。计算的是整个回归思想中的核心。在方程中，由于变量的增多，最普遍的会出现，还会有性等影响着的，所以这里还要做去剔除变量，这就要用到。一元线性回归是一个主要影响因素作为来解释因变量的变化，在现实问题研究中，因变量的变化往往受几个重要因素的影响，此时就需要用两个或两个以上的影响因素作为自变量来解释因变

8、量的变化，这就是多元回归亦称多重回归。当多个自变量与之间是时，所进行的回归分析就是多元性回归。6-biostatt分布特征 t分布是以0为中心，左右两侧对称的单峰分布；t分布曲线是一簇曲线，其形态变化与自由度v的大小有关。自由度v越小，则t值越分散，曲线越低平；自由度v逐渐增大时，t分布逐渐逼近标准正态分布。当v=时，t分布就完全成为标准正态分布了。双样本t检验介绍双样本t检验公式：双样本t检验2 Sample T-TEST是对通过2组样本来评判其是否来自2个“总体均值不同”的总体，即评判样本的制造环境是否产生变化，只适合满足独立条件的两个样本的检验。（成对t检验Paired Test是对来自

9、同一总体的样本，在不同条件影响下获取的2组样本进行分析，以评价不同条件是否对其有显著影响。不同条件可以是不同存放环境、不同的测量系统等。）2 Sample T-TEST是从整体上考察两组数据间的关系（两组数据的样本大小可以不同，），说白了就是只考虑数据的平均值和方差，Paired Test是考察两组数据中一一对应的两个数据间的关系（既然是一一对应，那两组数据的样本数必须一样）。举个例子，例如你要考察一台设备改造前后生产的产品有没有差别，那你应该用2 Sample T-TEST。如果你要考察一组产品在长时间存放之后有没有变化，那你应该用PT。非参数检验特点+介绍非参数检验则不考虑总体分布是否已知

10、，常常也不是针对总体参数，而是针对总体的某些一般性假设（如总体分布的位置是否相同，总体分布是否正态）进行检验。非参数检验方法简便，不依赖于总体分布的具体形式因而适用性强，但灵敏度和精确度不如参数检验。一般而言，非参数检验适用于以下三种情况：顺序类型的数据资料，这类数据的分布形态一般是未知的；虽然是连续数据，但总体分布形态未知或者非正态，这和卡方检验一样，称自由分布检验；总体分布虽然正态，数据也是连续类型，但样本容量极小。SPSS单样本非参数检验是对单个总体的分布形态等进行推断的方法，其中包括卡方检验、二项分布检验、K-S检验以及变量值随机性检验等方法。卡方检验的基本公式+专用公式专用公式：基本

11、公式：9-QSAR-modiQSAR的介绍QSAR是指定量的，是使用来描述分子结构和分子的某种之间的关系。其基本假设是化合物的分子结构包含了决定其物理，化学及生物等方面的性质信息，而这些理化性质则进一步决定了该化合物的生物活性。进而，化合物的分子结构性质数据与其生物活性也应该存在某种程度上的相关！QSAR是对已知先导化合物的一系列衍生物进行定量的生物活性测定，分析衍生物的主要理化参数和生物活性的关系，建立结构活性数学模型，并以这种数学模型来指导药物分子设计，这对开发新药具有重要的意义。其主要作用表现在产生先导化合物、优化先导化合物、从分子水平上阐明作用机制。主要包括二维、三维、多维QSAR。H

12、ansch方法与Free-Wilson方法原理和过程Hansch方法原理：假设：所有化合物的限速反应都相同，化合物与酶或受体结合时，化合物与酶或受体所引起的变化不予考虑；与受体亲和力有关的现行自由能均具有加和性；化合物在体内代谢差异均予以忽略。Hansch法的理论基础可以概括为：生物效应=f（分配参数）+f（立体效应），其核心是用药物分子结构信息的立体效应、电子效应、疏水效应这三类物理化学参数来建立模型，多数物理化学参数具有加和性。为分子的疏水参数，为电性参数，Es为立体参数研究过程：1.化合物的设计与合成；2.生物活性的测定；3.理化参数与结构参数测定；4.定量构效关系式的导出；5.定量构效

13、关系是的验证。Free-Wilson方法原理：假设：一组同源化合物中，生物活性为母体结构的活性贡献与取代基的活性贡献之和。特定位置的取代基对生物活性的贡献不受其他位置取代基的影响，因而特定位置的取代基对生物活性的贡献有相互独立性，具有加和性。 为结构参数，为参照分子的活性参数为过程：分子力场分析方法的分子探针63D-QSAR方法过程1. 计算化合物的优势构象；2. 确定被研究化合物的构象式彼此重叠的原则，即在网格中的定位原则；3. 设计一个三维的网络，其空间大小应能容纳所有被研究化合物的构象式；4. 以一个探针原子在网格中以一定的步长移动，计算在每个点与化合物构象式间的立体排斥能，静电势和疏水

14、性作用；5. 用偏最小二乘法确定可区分被研究化合物的活性的最少的网格点，即得出3D-QSAR；6. 用得出的3D-QSAR预测未知生物的活性，以判断3D-QSAR的正确性，如不正确则重复(4),(5)步骤，直到得出具有最佳预测功能的3D-QSAR。Comfa基本思路：假设：10-Moleclue Docking分子对接的打分函数介绍1.古典（Force-field-based）打分函数：通过计算非键能交互作用之和来评估分子之间的结合力，计算速度比较慢。这个打分函数优化之后考虑了氢键,溶剂化作用和熵的贡献。2.经验（empirical）打分函数：把结合力分解成几个能源组件,如氢键、离子相互作用、疏水作用和绑定熵；每个组件都是乘以一个系数,然后总结最后得分。从回归分析拟合系数,得到一组测试的配体-蛋白（ligand-protein）复合物与已知的约束力的亲和力。3.知识（Knowledge-based）打分函数：使用配体-蛋白复合物晶体结构的统计分析得到原子间的接触频率以及配体和蛋白质之间的距离；基于这样的假设：交互作用越有利，接触频率越大；方便计算。（上次考题：分子对接的基本流程）软件下载安装；分子文件准备；分子对接（准备receptor分子，准备配体分子，准备柔性残基，准备大分子，准备AutoGrid参数文